FONAMENT: El FcgRIIA és l'únic receptor IgG dels leucòcits capaç d'unir la IgG2, la principal subclasse d'immunoglobulines (Igs) que es genera enfront la infecció per gèrmens encapsulats. Existeixen 2 formes al.lotípiques per a aquest receptor: el FcgRIIA-R131 i el FcgRIIA-H131. Els neutròfils dels individus homozigots FcgRIIA-R/R131 tenen una menor capacitat que els homozigots FcgRIIA-H/H131 per a fagocitar els bacteris encapsulats, incloent el meningococ. Els individus heterozigots tenen una capacitat intermèdia. PACIENTS, MATERIALS I MÈTODES: Estudi cas-control per a determinar si la diferent capacitat fagocítica del FcgRIIA-H/H131 i del FcgRIIA-R/R131 té una repercussió clínica important en pacients amb malaltia meningocòccica (MM) i determinar també si els polimorfismes 308 A/G del TNF (TNF1/TNF2) i 4G/5G del PAI tenen importància en l'evolució i pronòstic de l'MM, tal i com suggereixen alguns autors. Es van analitzar els paràmetres clínics, microbiològics, immunològics i distribució fenotípica dels polimorfismes del FcgRIIA(R/H131), del TNF (TNF1/TNF2) i del PAI-1 (4G/5G), en 145 pacients amb MM microbiològicament comprovada, en comparació amb 290 individus sans randomitzats sense MM. La determinació dels polimorfismes es va realitzar mitjançant tècniques de reacció en cadena de la polimerasa i també es van determinar els nivells de complement i Igs. Es va aplicar una escala pronòstica basada en l'edat, la presa d'antimicrobians prèvia a l'ingrés i la presència de signes neurològics focals o de diàtesi hemorràgica. RESULTATS: Les dades generals dels episodis d'MM no van mostrar diferències imporants respecte d'altres treballs publicats a la literatura mèdica sobre MM. La distribució dels al.lotips FcgRIIA entre pacients i controls fou similar. L'al.lotip R/R131 va tenir una prevalença major a les formes més greus d'MM: fulminants quant a temps d'evolució (OR = 3.77, IC: 1.10 - 13.70, p = 0.03), i septicèmiques quant a Microbiologia (OR = 2.7, IC: 1.22 - 6.02, p = 0.012). Les complicacions també van ser significativament més freqüents en els pacients amb genotip R/R131 (OR: 2.6, IC: 1.20 - 5.71, p = 0.013). Dels 46 pacients amb al.lotip R/R131, 30 (65%) van obtenir una puntuació de mal pronòstic a l'escala pronòstica utilitzada, en comparació al 19% (13 de 67) dels que tenien l'al.lotip H/R131 i només el 15% (5 de 32) dels pacients amb genotip H/H131 (p<0.0001). No es van trobar diferències significatives en la distribució dels al.lotips del FcgRIIA respecte de l'aparició de seqüeles. El nostre estudi no va poder demostrar la influència dels polimorfismes del TNF (308 A/G) i del PAI-1 (4G/5G) respecte de l'adquisició, evolució i pronòstic de l'MM. CONCLUSIONS: L'al.lotip FcgRIIA-R/R131 s'associa a formes més greus d'MM, a un major nombre de complicacions i a un pitjor pronòstic. Els polimorfismes del TNF i del PAI-1 no influencien ni l'adquisició ni l'evolució de l'MM. / BACKGROUND: The FcgRIIA is the only leukocyte immunoglobulin(Ig)G receptor that can bind IgG2, the most Ig subclasse that has originated in front of encapsulated bacteria infections. There are two allotypic forms of this receptor, designated as FcgRIIA-R131 and FcgRIIA-H131. Neutrophils from homozygous FcgRIIA-R/R131 donors are less effective than FcgRIIA-H/H131 neutrophils at the phagocytosis of encapsulated bacteria, including meningococci. Heterozygous neutrophils are intermediate levels of efficacy. SUBJECTS AND METHODS: Case-control study to determine if the differing phagocytic capacities of FcgRIIA-H/H131 and FcgRIIA-R/R131 have clinical relevance in patients with meningococcal disease (MD) and also to determine if the 308 A/G-TNF polymorphism (TNF1/TNF2) and 4G/5G-PAI polymorphism have importance in the clinical outcome and prognosis of MD as some authors have suggested. Clinical manifestations, microbiologic and immunologic data and phenotype distribution of FcgRIIA (R/H131), TNF (TNF1/TNF2) and PAI-1(4G/5G) polymorphisms were analyzed in 145 patients with microbiologically proved MD (cases) and the results were compared with 290 randomized asymptomatic sex-matched blood donors (controls) without MD. Polymorphisms are determined by a polymerase chain reaction (PCR) procedures and serum levels of complement and Igs are also measured. Prognostic score based on age, hemorrhagic diathesis, neurologic signs and the absence of preadmission antibiotic was calculated. RESULTS: general data of MD episodes were not different in relation to another medical reports about MD. The distribution of FcgRIIA allotypes were similar in cases and controls. The FcgRIIA-R/R131 allotype were more common among more severe forms of MD: fulminant MD (OR = 3.77, IC: 1.10 - 13.70, p = 0.03) and meningococcemia without meningitis (OR = 2.7, IC: 1.22 - 6.02, p = 0.012). Complications were also significantly more frequent in patients with the R/R131 allotype (OR: 2.6, IC: 1.20 - 5.71, p = 0.013). Of the 46 patients with the R/R131 allotype, 30 (65%) had an adverse prognostic score, compared with 19% (13 of 67) of those with the R/H131 allotype and only 15% (5 of 32) of those with the H/H131 allotype (p < 0.0001). No significant differences have seen in FcgRIIA allotypes distribution with regard to risk of developing sequelae. Our study could not demostrate the influence of the TNF (308 A/G) and PAI-1 (4G/5G) polymorphisms on the risk, outcome and prognosis of MD. CONCLUSION: The FcgRIIA-R/R131 allotype is associated with more severe forms of MD, more complications and a worse prognosis. The TNF and the PAI-1 polymorphisms have not influence on the risk and outcome of MD.

Introducción: El pronóstico vital al alta hospitalaria de los enfermos con traumatismo craneoencefálico (TCE) ingresados en Cuidados Intensivos (UCI) ha sido realizado mediante el uso del Glasgow Coma Scale (GCS). El de los pacientes ingresados en UCI mediante el uso de los sistemas generales de medición de gravedad, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) y Mortality Prediction Model II (MPM II).Hipótesis: 1º.- Demostrar que el sistema MPM II ajusta mejor la predicción de mortalidad hospitalaria que el GCS y los sistemas APACHE II y SAPS II, en aquellos pacientes que ingresan en UCI a causa de un TCE.2º.- Que el sistema MPM II es reproducible, y por lo tanto, sus conclusiones fiables.Material y Método: 1º.- 401 pacientes ingresados consecutivamente a causa de un TCE, en 137 UCIs de 12 países de Europa y Norteamérica. Se calculó la puntuación del GCS, APACHE II, SAPS II, MPM II0 al ingreso y del MPM II24 a las 24 horas. Se utilizó una regresión logística para convertir el GCS en una probabilidad de morir y se hallaron las probabilidades de fallecer generadas por los otros sistemas. Se halló la calibración y la discriminación para cada uno de estos sistemas. 2º.- 5% (119 casos) de una muestra randomizada de una población de 2332 pacientes ingresados consecutivamente en 15 UCIs de Catalunya y Baleares. Se halló la reproducibilidad de las variables del sistema MPM II, entre los datos recogidos por un observador de forma prospectiva y los recogidos por otro observador de forma retrospectiva.Resultados: 1º.- El sistema MPM II, tanto al ingreso como a las 24 horas, calibra mejor que el GCS, APACHE II y SAPS II. El estadístico C era de 18.4 para GCS, 68.2 para APACHE II y de 30.3 para SAPS II. Todos ellos presentan diferencias estadísticamente significativas entre los resultados predichos y los hallados (p<0.05). MPM II0 y MPM II24 presentan un estadístico C menor, de 11.8 y de 10.8 respectivamente, y no muestran diferencias estadísticamente significativas entre los resultados predichos y los hallados (p>0.30). La discriminación de todos los sistemas fue superior al 89%. 2º.- La reproducibilidad de las variables del sistema MPM II, medido mediante el índice de concordancia kappa, muestra una concordancia alta-moderada. La reproducibilidad global del sistema MPM II medida mediante el uso del coeficiente de correlación intraclases, es superior al 85%. Conclusiones: 1º.- El sistema MPM II ajusta mejor la predicción de mortalidad hospitalaria en pacientes ingresados en UCI a causa de un TCE, que la calculada mediante los sistemas APACHE II, SAPS II y GCS. Los resultados obtenidos mediante el uso del sistema MPM II son fiables y reproducibles para grupos de pacientes. / Introduction: The vital prognosis at hospital discharge of patients admitted to Critical Care Units (CCU) because a head injury, has been estimated using the Glasgow Coma Scale (GCS). The prognosis of those patients admitted to a CCU, has been estimated using the general severity of illness systems, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) and Mortality Prediction Model II ( MPM II ).Hypothesis: 1º.- To demonstrate that system MPM II performs better the hospital mortality than GCS, APACHE II y SAPS II, in those patients admitted to CCU because a head injury. 2º.- To demonstrate that system MPM II is reproducibile, and then, its conclusions trustworthy.Material and Method: 1º.- 401 patients consecutively admitted to CCU because a head injury, from 137 CCUs in 12 European and North American countries. The GCS score was obtained, and the APACHE II, SAPS II and MPM II0 at admission and MPM II24 at 24 hours, scores too. Logistic regression was used to convert the GCS into a probability of death. Performance of the general severity systems (APACHE II, SAPS II, MPM II) and GCS, in order to predict the hospital mortality was assessed by evaluating calibration and discriminationusing The probabilities of death.2º.- From 2.332 patients consecutively admitted to 15 CCU in Catalonia and Balearic Islands, a 5% random sample (119 cases) was studied, in order to assess the agreement between two differents observers. One collected the data prospectively, and the other one retrospectively.Results: 1º.- The MPM II system, both at admission and at 24 hours, calibrate better than GCS, APACHE II and SAPS II. C statistis was 18.4 using GCS, 68.2 using APACHE II and 30.3 using SAPS II. All of them showed statistic differences between predicted mortality and observed results (p<0.05). MPM II0 and MPM II24 showed a lower C statistic ( 11.8 and 10.8 respectively), and did not showed ststistic differences between predicted and observed mortality (p>0.30). The discrimination of all systems was very good, more than 89%. 2º.- The MPM II variables reproducibility, measured using the concordance kappa index, was moderate to high. The global reproducibility, measured using the intraclass correlation coefficient, was higher than 85%. Thus, the mortality predictions using MPM II are trustworthy.Conclusions: The MPM II performs better the hospital mortality prediction in patients admitted to CCU because a head injury, than those calculated using GCS, APACHE II or SAPS II. The results obtained using MPM II are, in group of patients, trustworthy and reproducibles.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una proliferación neoplásica de células inmaduras de estirpe mieloide que se produce por una alteración en la regulación del crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas. Durante las décadas de los 80 y 90 se produjo un avance muy importante en el diagnóstico de la leucemia aguda que ha permitido un mayor refinamiento diagnóstico y por tanto un tratamiento más individualizado de los enfermos. Aproximadamente el 60-80% de los adultos con LMA consiguen remisión completa, pero sólo el 30-40% de estos pacientes está vivo y libre de enfermedad a los 5 años. Estos datos indican que a pesar del avance conseguido en los últimos años es necesario continuar estudiando esta enfermedad tan heterogénea. Los principales factores pronósticos en la LMA pueden dividirse entre los relacionados con características del paciente y los relacionados con características de la leucemia. En la actualidad la citogenética en el momento del diagnóstico constituye el factor pronóstico más importante para predecir la evolución clínica de los pacientes. La identificación de diferentes alteraciones moleculares está permitiendo refinar el pronóstico de determinados grupos de LMA, como el de citogenética normal. Los datos inmunofenotípicos obtenidos por citometría de flujo también son de utilidad pronóstica, especialmente durante el seguimiento de los pacientes mediante la detección de la enfermedad residual mínima (ERM). En los trabajos incluidos en esta tesis se analiza el significado pronóstico de determinados aspectos inmunofenotípicos y moleculares. En el primer trabajo se analiza la inestabilidad de microsatélites (MSI) en pacientes jóvenes (<60 años) con LMA de novo. La MSI es un fenómeno que provoca inestabilidad genética y que juega un papel muy importante en la patogénesis de las neoplasias sólidas. Su implicación en la leucemogénesis es controvertida. En nuestro estudio se observa que la MSI no es infrecuente en pacientes jóvenes con LMA de novo. No se ha observado una asociación entre la presencia de la MSI y el pronóstico de los pacientes. La MSI no se asocia de forma significativa con ninguna lesión molecular concreta lo que sugiere que esta alteración no es dependiente de ninguna vía molecular específica. En el segundo trabajo se analiza el seguimiento de la ERM mediante citometría de flujo y PCR cuantitativa en pacientes con LMA y citogenética de buen pronóstico [t(8;21)/inv(16)/t(16;16)]. Hemos observado que ambos métodos son útiles y eficaces para el seguimiento de la ERM en este grupo de pacientes. Se han podido definir unos valores críticos de ERM, tanto por citometría de flujo como por PCR cuantitativa, que permiten identificar pacientes con mayor riesgo de recaída al final del tratamiento quimioterápico y que serían, por tanto, candidatos a recibir un tratamiento más intensivo. Por último, se han analizado las características inmunofenotípicas al diagnóstico de pacientes jóvenes con LMA de novo y se ha estudiado la correlación de la expresión de determinados antígenos con las características clínicas, biológicas y con el pronóstico. CD2 es un marcador linfoide que se expresa con mayor frecuencia en LMA asociadas a la inv(16)/t(16;16), tal y como está descrito en la literatura. La expresión de CD2 no modifica el buen pronóstico de este tipo de leucemias, pero por el contrario, se asocia a una mayor tasa de refractariedad al tratamiento de inducción y por tanto, a una menor supervivencia cuando se expresa en otros tipos de LMA. CD36 se expresa en LMA con participación monocítica y, en nuestro estudio, se asocia con una menor supervivencia y un mayor riesgo de recaída. Este peor pronóstico es independiente de otros factores como la citogenética o la presencia de la FLT3-ITD. Por tanto, el perfil inmunofenotípico al diagnóstico puede aportar información pronóstica complementaria. / Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by a neoplastic proliferation of immature myeloid lineage cells produced by an alteration in the regulation of growth and differentiation of hematopoietic cells. This alteration will cause the accumulation of immature myeloid precursors capable of replication, but has lost its ability to differentiate into mature hematopoietic cells. During the decades of 80 and 90 there was a major advance in the diagnosis of AML that has allowed a more refined diagnosis and therefore a more individualized treatment of patients. About 60-80% of adults with AML achieve complete remission, but only 30-40% of these patients are alive and free of disease at 5 years. These data indicate that despite the progress achieved in recent years in diagnosis and treatment of AML, it is necessary to continue studying this disease. Prognostic factors in AML can be divided into those related to patient characteristics and those related to leukemia features. Today cytogenetics at the time of diagnosis is the most important prognostic factor for predicting clinical outcome of patients. In recent years the identification of different molecular alterations are allowing to refine the prognosis of certain groups of AML, like normal cytogenetics. Immunophenotypic data obtained by flow cytometry are also of prognostic value, especially for the study of minimal residual disease (MRD) in patients in complete remission. The papers included in this thesis examine the prognostic significance of certain immunophenotypic and molecular aspects. In the first paper we analyzed the microsatellite instability (MSI) in young patients (<60 years) with de novo AML. The MSI is a phenomenon that causes genetic instability and plays an important role in the pathogenesis of solid tumors. Their involvement in leukemogenesis is controversial. Our study shows that MSI is not an uncommon finding in young patients with de novo AML. It was observed that the presence of the MSI does not affect the prognosis of patients. The MSI was not significantly associated with any particular molecular lesion suggesting that this alteration is not dependent on any specific molecular pathway. The second paper discusses the monitoring of MRD by flow cytometry and quantitative PCR in AML patients with good prognosis cytogenetic [t(8;21) and inv(16)]. We observed that both methods are useful and effective for monitoring MRD in these patients. It was possible to define a threshold of ERM, both by flow cytometry and by quantitative PCR, which can identify patients at increased risk of relapse at the end of chemotherapy. These patients would candidates for more intensive treatment. Finally, we have analyzed the immunophenotypic characteristics at diagnosis of young patients (<60 years) with de novo AML. We studied the correlation of the expression of specific antigens with the clinical and biological characteristics and prognosis. CD2 is a lymphoid marker that is expressed more frequently in AML associated with inv(16), as described in the literature. The expression of CD2 does not alter the good prognosis of this type of leukemia, but instead is associated with decreased survival when expressed in other types of AML due to a higher rate of refractory to induction therapy. CD36 is frequently expressed in AML with monocytic involvement and, in our study is associated with decreased survival and increased risk of relapse. A multivariate study shows that the prognostic value of CD36 is independent of other factors such as cytogenetics and FLT3-ITD. Therefore, the immunophenotypic profile of diagnosis may provide additional prognostic information in AML.

1) Introducción.La hemorragia digestiva alta no varicosa es una urgencia médica frecuente, con una incidencia anual que oscila entre 50 y 150 casos por 100.000 habitantes, conllevando un elevado número de ingresos hospitalarios y un consumo elevado de recursos sanitarios.La mortalidad asociada a la HDA ha permanecido constante en las últimas tres décadas, alrededor del 8-10 % a pesar de los avances en el tratamiento; hallando como causa principal el envejecimiento progresivo de la población. En la actualidad se presentan series con mortalidad < 3 % cuando se excluyen los sangrados por varices esófago-gástricas.2) Objetivos.Si los conocimientos actuales de la HDA están permitiendo el alta precoz con seguridad en los enfermos adecuados, nuestro objetivo es identificar el grupo de alto riesgo de resangrado para crear protocolos adecuados y reducir así la tasa global de morbimortalidad en este subgrupo.3) Material y métodos.Han sido objeto de estudio todos los enfermos que ingresaron desde el area de urgencias con el diagnóstico de HDA no varicosa. Se trata de una serie prospectiva que comprende un periodo superior a 9 años (1994-2003), con un número total de 2832 ingresos. El primer año de la serie se estableció como grupo control. El inicio del estudio se estableció con el criterio de evaluar factores pronósticos que nos permitieran definir el riesgo potencial de resangrado en los diferentes enfermos y elaborar un protocolo de alta precoz eficaz y seguro, sin restar criterios de calidad asistencial.4) Resultados.Se constata una disminución progresiva en la incidencia de HDA a lo largo de la serie. La úlcera péptica es causa del 58.8 % del total de episodios de HDA (37.9 % ulcus duodenal y 20.9 % ulcus gástrico). Las lesiones erosivas forman el segundo grupo en frecuencia, abarcando entre ambos el 74 % de las causas de HDA.El 71.9 % son varones frente al 28.1 % mujeres (p < 0.05).El 60 % de los ingresos tienen una edad &#8805; 60 años. El 16.4 % una edad &#8805; 80 años. Existe un aumento progresivo y significativo de la edad a lo largo de la serie.Los enfermos no candidatos a alta precoz son más viejos (p < 0.05). El 45.5 % de los enfermos de nuestra serie no son candidatos a alta precoz atendiendo a criterios bien clínicos y/o endoscópicos.El 89.6 % se consideran estables hemodinámicamente al ingreso. Los pacientes definidos de alto riesgo presentan cifras menores de T.A. sistólica y diastólica, mayor taquicardia que en el grupo de bajo riesgo (p < 0.05). Presentan hematocrito inferior y cifras más elevadas de urea, ambos datos con p < 0.05.En el 87.1 % de los sangrados el episodio se autolimita. El 6.6 % de los tratamientos conservadores fracasaron y fue necesaria la cirugía para controlar el sangrado. Los enfermos considerados de alto riesgo necesitaron cirugía en el 21.7 % de los casos (p < 0.05).La mortalidad en nuestra serie es del 3.7 %, disminuyendo desde 6.2 % al inicio de la serie al 2.5 % (p = 0.08). La mortalidad se limita prácticamente por completo al grupo de enfermos de alto riesgo (p < 0.05). La necesidad de cirugía es un factor de riesgo de mortalidad, de manera que el 15.7 % de los enfermos quirúrgicos son exitus (p< 0.05). El 44.3 % de los pacientes que han sido exitus se corresponden con enfermos operados.Un total de 705 enfermos de nuestra serie, con úlcera péptica, no son candidatos a alta precoz (42.3 %). De ellos 455 no son candidatos a alta precoz por criterios endoscópicos. La edad media y su distribución por sexo es similar a la de la serie global.El 10.14% de los pacientes con sangrado activo se presentan en el hospital con signos de shock hemodinámico.En este grupo el 80 % de los enfermos recibieron transfusión sanguínea y en el 50 % de los casos fueron necesarios más de 3 concentrados de hematíes. Sólo un 2.8 % de los pacientes no reciben transfusión sanguínea. El ulcus con sangrado activo requiere transfusión > 3 concentrados en el 63.7 %.Sólo se esclerosaron el 51.43 % de las lesiones teóricamente susceptibles. Sobretodo cuando las lesiones eran < 2 cm (p < 0.05).El 64 % de los sangrados activos de origen arterial presentaron úlceras con un tamaño superior a los 2cm. En más del 60 % de estos casos se necesitó tratamiento quirúrgico para controlar la hemorragia.El 93.7 % de las lesiones que presentan sangrado arterial activo se esclerosan, en el vaso visible el porcentaje es del 64.6 %, el 58.1% de las lesiones babeantes y sólo el 33.3 % en el coágulo rojo. La recidiva hemorrágica es mayor cuando no se realizó esclerosis (p > 0.05). El porcentaje de cirugía es mayor igualmente cuando no se realizó esclerosis, pero en ningún caso estadísticamente significativo. La tasa de mortalidad no se ve influenciada por la esclerosis inicial o no de las lesiones.La introducción de los IBP se introdujo de forma sistemática en nuestra serie a partir de 1999 en la HDA de alto riesgo. Los IBP reducen la recidiva y por tanto modifican el pronóstico (p < 0.05). La técnica quirúrgica cambia con la introducción de los IBP abandonándose prácticamente la cirugía resectiva. La sutura simple de la lesión aumenta desde el 9 % al 65 % de las cirugías. Cuando es necesaria la resección se va instaurando progresivamente la reconstrucción en Y de Roux (aumentando del 6 a un 14 %). La estancia media alcanza los 21 días en la cirugía resectiva y grupo de alto riesgo.En el grupo de enfermos de alto riesgo que finalmente son exitus no se hallan diferencias significativas con la introducción de los IBP: no se modifican las tasas de transfusión ni la indicación de cirugía. Destacar que el episodio de sangrado es causa última de muerte sólo en el 11-15 % de los casos, siendo la causa final la descompensación de las enfermedades de base.5) Conclusiones.Los factores de mal pronóstico de resangrado son: la edad del enfermo, su comorbilidad, la inestabilidad hemodinámica inicial, un mayor grado de anemia al ingreso, los signos endoscópicos de sangrado reciente y el tamaño > 2 cm de las lesiones. Los factores asociados a mortalidad: el resangrado, la edad y la comorbilidad del enfermo, un mayor grado de anemia y la cirugía. La endoscopia terapéutica ha reducido la necesidad de cirugía y por tanto la mortalidad. La introducción de los IBP de forma sistemática ha reducido la recidiva del sangrado, reduciendo igualmente la mortalidad. / "HIGH DIGESTIVE TRACT BLEDDING IN PATIENTS WITH PEPTIC ULCER AND HIGH RISK OF REBLEDDING. EVOLUTION, TREATMENT AND PROGNOSTIC FACTORS" 1) Introduction.Non-varicose high digestive tract bleeding is a common problem in emergency services. At present there are series with mortality <3% when we exclude gastro-esophageal bleeding.2) Objective.To identify the high risk group of rebledding to create suitable protocols to reduce this way the global rate of morbi-mortality in this subgroup.3) Material and methods.Prospective study including 2832 incomes among 1994 and 2003. The first year of the serie was established as a control group.4) Results.We observed a progressive decrease in high digestive tract bleeding's incidence along the series. Peptic ulcer was the responsible of 58.8 % of the whole high digestive tract bleeding's episodes. 71.9 % were males opposite to 28.1 % of women (p <0.05). 60 % of incomes were &#61619;60 years. The patients who were not candidates for precocious discharge were older (p <0.05). 45.5 % of the patients in our study were not candidates for precocious discharge.The patients defined as high risk presented lower levels of systolic and dyastolic blood pressure, more tachycardia than the low risk group, a lower hematocrit and a higher urea level (p <0.05).6.6 % of the conservative treatments failed, and surgery was necessary to control the bledding. The patients considered as high risk needed surgery in 21.7 % of cases (p <0.05).The mortality in our series was 3.7 %, and it was almost limited to the group of high risk patients (p <0.05). The need of surgery was a factor of risk of mortality, so that 15.7 % of the surgical patients were exitus (p <0.05). 44.3 % of the patients who died were operated patients.In this high risk group, 80 % of the patients received reed blood transfusion and in 50 % of the cases they needed more than 3 erytrocit concentrates.Proton pump inhibitors reduced the number of recurrences and therefore they modified the prognostic (p <0.05). The introduction of proton pump inhibitors produced a change in surgical techniques, almost abandoning resections. In the group of high risk patients who finally died, we didn't find significant differences with the introduction of proton pump inhibitors.5) Conclusions.Poor prognostic factors of rebledding were: patient's age, comorbidity, initial hemodynamic instability, an initial severe anemia , endocopyc signs of recent bledding and > 2 cm injuries. The factors associated with mortality were: rebledding, age and comorbidity, severe anemia and surgery. Therapeutic endoscopy has reduced the need of surgery and therefore the mortality. The introduction of the proton pump inhibitors systematicaly reduced the recurrence of bledding, reducing the same way mortality.

La presente Tesis Doctoral analiza los criterios de selección del retrasplante hepático (ReTH), los resultados del ReTH y los factores pronósticos de supervivencia del injerto basándose en 2 estudios llevados a cabo por el Doctorando: Estudio 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. En este estudio se observó que a lo largo del tiempo algunas indicaciones como el rechazo crónico del injerto habían disminuido y que la calidad de los donantes (reflejada en el Donor Risk Index (DRI)) había empeorado especialmente por el aumento de su edad y la incidencia de accidente cerebrovascular como causa de muerte del donante. Sin embargo, en los últimos años se observó una mejoría de resultados del ReTH con una mayor supervivencia del injerto, un menor consumo de hemoderivados intraoperatorios y una tendencia a una menor tasa de infección, mortalidad y estancia postoperatoria. Además, los pacientes con una puntuación alta del modelo UNOS de Rosen presentaron una supervivencia de injerto a los 5 años superior al 50%, por lo que actualmente no debería ser considerada como una contraindicación para el ReTH y que la nueva situación en el ReTH debe emplazar a investigar sobre nuevos sistemas de selección en ReTH. Estudio 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?” World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. En este estudio se focalizó la atención en el efecto de la calidad del donante en la supervivencia del injerto tras el ReTH no urgente (con intervalo superior entre trasplante primario y ReTH superior a 90 días) dividiendo los injertos en injertos de alto (DRI superior a 1.8) y de bajo riesgo (DRI inferior a 1.8), realizando estudio de la evolución de los resultados a lo largo del tiempo y estudio multivariado de la supervivencia del injerto que incluyó factores relacionados con el receptor y el donante. Se observó de nuevo el cambio de indicaciones de ReTH con el tiempo y el empeoramiento de la calidad de los donantes pero sólo se observó una tendencia a la mejoría de resultados del ReTH no urgente con el transcurso del tiempo. Al analizar el efecto de la calidad de los injertos se observó que el efecto deletéreo de los injertos de alto riesgo sobre la supervivencia desaparecía en el segundo período, por lo que actualmente se justificaría su uso en ReTH no urgente. Sin embargo, una edad del donante superior a 60 años se asociaba a una peor supervivencia del injerto. Dados los resultados de los estudios se concluye que: - Las mejoras en el proceso de TH han producido una mejoría de los resultados y un cambio en las indicaciones del ReTH a lo largo del tiempo, lo que tendrá efecto en los procesos de selección de ReTH en el futuro ya que los criterios actuales de selección de indicaciones de ReTH son de utilidad limitada. - En el momento actual el uso de injertos de alto riesgo es una opción válida porque las mejoras peroperatorias antagonizan el efecto negativo del uso de injertos procedentes de ECD. - Para mejorar los resultados debe tenerse en cuenta no sólo las condiciones del receptor sino también la calidad del donante, y en este sentido el uso de la edad como parámetro representativo de la calidad del donante puede ser una opción válida. / The present PhD thesis analyzes the selection criteria, results and prognostic factors in liver retransplantation (ReLT) based in 2 studies performed by the PhD candidate: Study 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. Study 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?”. World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. From the results of both studies, the present PhD thesis conclusions are: 1) Improvements in liver transplantation processes have led to an improvement in ReLT results and a change in indications for ReLT along the time, a fact that suggests that the utility of current selection criteria for ReLT is limited and that in the future new selection criteria taking into account these changes are needed. 2) Currently, the use of grafts from high risk donors is a valid option because the perioperative improvements in liver transplantation and ReLT oppose to the deleterious effects of extended criteria donors on graft survival. 3) In order to improve the non-urgent ReLT results, donor quality should be taken into account moreover of recipient conditions. Regarding this issue, the use of age as a single representative parameter of donor quality is a valid option that can simplify the donor selection process in non-urgent ReLT. 4) Changes in indications, donor quality and perioperative care in ReLT along the time show that ReLT process is dynamic and for this reason recipient and donor selection criteria for ReLT should be continuously evaluated through its results to enable the introduction of changes and improve the ReLT results.

Con el objetivo de contrastar algunas herramientas pronósticas que puedan utilizarse en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda que consultan a un servicio de urgencias, la presente tesis doctoral plantea los siguientes objetivos: 1) Contrastar si la existencia de una ecocardiografía previa a la consulta por episodio de insuficiencia cardiaca aguda puede ser una herramienta pronóstico útil a la hora de establecer el pronóstico en la ICA. . 2) Investigar si el valor de los péptidos natriuréticos (BNP) obtenidos en el servicio de urgencias en un paciente que consulta por ICA puede constituir una herramienta pronóstico útil. 3) Analizar si la disponibilidad de determinación urgente de péptido natriurético (BNP) en urgencias se asocia a un mejor pronóstico a corto plazo de los pacientes atendidos en urgencias por ICA. 4) Investigar un valor elevado de troponina determinada en urgencias puede ser una herramienta pronóstico útil en la ICA. Para realizar esta tesis doctoral se analiza la base de datos generada por los estudios EAHFE-1 y EAHFE-2. Los protocolos de trabajo de ambos registros EAHFE fueron los mismos y solamente difirió la fecha de recogida de datos (2007 y en 2009, respectivamente). En el EAHFE-1 participaron 10 SUH españoles, se incluyeron 1.017 pacientes, en tanto que en el EAHFE-2 participaron 19 SUH y se incluyeron 1.483 pacientes. En ambos registros la introducción de pacientes con ICA fue sucesiva en todos los centros y realizada por investigadores del grupo de trabajo ICA-SEMES, con revisión de la historia clínica y cumplimiento de los criterios de calidad que cada centro tiene asignados. El protocolo fue aprobado por los Comités de Ética e Investigación Clínica de los centros participantes. Se reunió la información de todos los pacientes atendidos en los servicios de urgencias con diagnóstico final de ICA, de acuerdo a los criterios diagnósticos de Framinghan basados en la presencia de síntomas (disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna), signos (tercer ruido, crepitantes pulmonares, presión venosa yugular > 4 cm, taquicardia sinusal en reposo, edemas, hepatomegalia, reflujo hepatoyugular) y datos radiológicos de congestión pulmonar. Los pacientes fueron clasificados de acuerdo con las guías de Insuficiencia Cardiaca Aguda de la Sociedad Europea de Cardiología1, en la que se distinguen entre pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada, que eran aquellos que presentaban un diagnóstico previo de insuficiencia cardiaca o tenían síntomas crónicos atribuibles a insuficiencia cardiaca, y pacientes con insuficiencia cardiaca de novo o pacientes sin historia previa de insuficiencia cardiaca y síntomas de reciente aparición.

In my thesis, I focused on integrative analysis of high-throughput oncogenomic data. This was done in two parts: In the first part, I describe IntOGen, an integrative data mining tool for the study of cancer. This system collates, annotates, pre-processes and analyzes large-scale data for transcriptomic, copy number aberration and mutational profiling of a large number of tumors in multiple cancer types. All oncogenomic data is annotated with ICD-O terms. We perform analysis at different levels of complexity: at the level of genes, at the level of modules, at the level of studies and finally combination of studies. The results are publicly available in a web service. I also present the Biomart interface of IntOGen for bulk download of data. In the final part, I propose a methodology based on sample-level enrichment analysis to identify patient subgroups from high-throughput profiling of tumors. I also apply this approach to a specific biological problem and characterize properties of worse prognosis tumor in multiple cancer types. This methodology can be used in the translational version of IntOGen.

La present tesi avalua les diferències entre homes i dones quant a les característiques sociodemogràfiques i clínicopatològiques, procés diagnòstic, tractament i pronòstic en una sèrie de casos diagnosticats de novo de càncer de bufeta en 18 hospitals de 5 regions espanyoles (estudi EPICURO). També s'estudia l'associació entre tabac i risc de càncer de bufeta segons el sexe en un estudi agregat d'estudis cas-control europeus i nord-americans de càncer de bufeta.Es trobaren diferències entre sexes quant a la incidència de la malaltia, en algunes característiques anatomopatològiques dels tumors i quant a tractament. No es varen observar diferències entre sexes davant d'un mateix nivell d'exposició al tabac. També s'observaren diferències entre homes i dones quant al risc de recidivar i de progressar dels tumors vesicals superficials, però no en el risc de morir dels pacients amb tumors invasius. / The thesis evaluates differences related to sociodemographic and clinic-pathological characteristics, diagnostic tests, treatment and prognosis of bladder cancer patients newly diagnosed in 18 hospitals from 5 Spanish areas according to sex. The work also assess the association between tobacco and bladder cancer risk according to sex in a pooled analysis of case-control studies of bladder cancer from Europe and North America.Differences between sex concerning disease incidence, pathological characteristics and treatment were observed. The relative risk of bladder cancer associated with tobacco was similar in both sex. Differences between men and women were observed regarding risk of recurrence and progression of their superficial tumors but not regarding risk of death because of an invasive tumor.

This thesis proposes a formalism to analyse and automatically exploit sequences of events, which are related with faults occurred in power distribution networks and are recorded by power quality monitors at substations. This formalism allows to find dependencies or relationships among events, looking for meaningful patterns. Once those patterns are found, they can be used to better describe fault situations and their temporal evolution or can be also useful to predict future failures by recognising the events that match the early stages of a pattern. / En aquesta tesi es proposa un formalisme per analitzar conjunts de dades d'esdeveniments relacionats amb les fallades que es produeixen en les xarxes de distribució elèctrica, i explotar automàticament seqüències d'esdeveniments registrats pels monitors de qualitat d'ona instal•lats en substacions. Aquest formalisme permet cercar dependencies o relacions entre esdeveniments per trobar patrons significatius. Quan els patrons es troben, es poden utilitzar per descriure millor les situacions de fallada i la seva evolució. Els patrons també poden ser útils per a predir fallades futures mitjançant el reconeixement dels successos que coincideixin amb les primeres etapes d'un patró.