Propofol is a widely in use anesthetic drug. Propofol’s abuse liability has been supported by many case reports and a few animal studies. However, propofol’s reinforcing properties have not yet been investigated in-depth. In this study, multiple aspects of propofol’s abuse-related behaviour were investigated using the drug self-administration model in rats. METHODS: Rats were subjected to propofol self-administration under a fixed ratio 1 (FR1) schedule and different aspects of propofol self-administration behaviour including acquisition, maintenance of the behaviour under a higher ratio schedule, extinction and reinstatement were investigated. RESULTS: Rats acquired propofol self-administration under a FR1 schedule. The acquired behaviour was maintained under a FR2 schedule, showed a modest variation over a range of doses, and was extinguished upon substitution of vehicle for propofol, showing no reinstatement using a range of priming doses of propofol. CONCLUSION: Propofol has abuse potential showing modest reinforcing properties under our experimental conditions.

Propofol is a widely in use anesthetic drug. Propofol’s abuse liability has been supported by many case reports and a few animal studies. However, propofol’s reinforcing properties have not yet been investigated in-depth. In this study, multiple aspects of propofol’s abuse-related behaviour were investigated using the drug self-administration model in rats. METHODS: Rats were subjected to propofol self-administration under a fixed ratio 1 (FR1) schedule and different aspects of propofol self-administration behaviour including acquisition, maintenance of the behaviour under a higher ratio schedule, extinction and reinstatement were investigated. RESULTS: Rats acquired propofol self-administration under a FR1 schedule. The acquired behaviour was maintained under a FR2 schedule, showed a modest variation over a range of doses, and was extinguished upon substitution of vehicle for propofol, showing no reinstatement using a range of priming doses of propofol. CONCLUSION: Propofol has abuse potential showing modest reinforcing properties under our experimental conditions.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Univ., 2003. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2006. / Härtill 5 uppsatser.

A utilização de ventilação mecânica em terapia intensiva é uma prática comum. Além da sua ação terapêutica, é aplicada para corrigir os efeitos depressores consequentes da ação dos fármacos em pacientes sob sedoanalgesia. Por isso, vem sendo estudada para uma melhor compreensão da sua função, principalmente no que diz respeito às diferentes concentrações de oxigênio e as modalidades ventilação controlada a volume (VCV) e ventilação controlada a pressão (VCP) que podem desencadear diferentes respostas dos indivíduos. O objetivo deste trabalho é realizar um estudo comparativo da dinâmica cardiorrespiratória de suínos (Sus scrofa domestica) sedados com propofol-remifentanil sob dois aspectos: avaliar os animais submetidos a três diferentes frações inspiradas de oxigênio (FIO2) (0.8, 0.6, e 0.4) sob ventilação mecânica; avaliar e comparar os animais submetidos à VCV versus os submetidos à VCP. Utilizou-se 20 animais para realizar o comparativo entre as frações inspiradas e destes, seis para o comparativo entre as modalidades ventilatórias. Para sedação receberam em média 0,29 mg.kg-1.min-1 de propofol e 0,3 mcg.kg-1.min-1 de remifentanil, sendo que a velocidade de infusão de propofol variou buscando manter o animal em uma escala de consciência baseada no índice biespectral entre 60 e 70. Na comparação entre as FIs os animais ficaram sedados por duas horas e na comparação entre VCP e VCV, duas horas em cada modalidade. Foram avaliadas as frequências cardíaca e respiratória, eletrocardiografia, saturação de oxigênio em hemoglobina, pressão arterial, fração de dióxido de carbono no final da expiração, ventilometria e a hemogasometria. Com a obtenção de resultados percebeu-se uma vantagem na utilização da FIO2 0.4, pois apresenta menor porcentagem de shunt pulmonar, mas não ao ponto de descartar a utilização das outras FIs. No estudo comparativo VCV versus VCP não se encontrou diferenças. Durante a experimentação o protocolo empregado demonstrou ser adequado, pois causa mínimas alterações hemodinâmicas nos pacientes, proporcionando rápido e tranquilo despertar dos animais. Vale ressaltar que durante toda a experimentação os parâmetros se mantiveram constantemente dentro do aceitável para a espécie, o que permite indicar a técnica para futuros estudos. Com relação às diferentes FIs para a ventilação mecânica, utilizando-se oxigênio 40% teremos menos efeitos adversos. / The use of mechanical ventilation in intensive care is a common practice. In addition to therapeutic action it is applied to correct the depressant effects resulting from the action of drugs in patients under sedoanalgesia. Thus it is being studied for better understanding, especially with regard to different concentrations of oxygen and ventilatory volume (VCV) and pressure controlled (PCV) which can trigger different responses from each individual. The aim of this paper is a comparative study of cardiorespiratory dynamics of swine (Sus scrofa domestica) sedated with propofol-remifentanil in two ways: to evaluate the animals subjected to three different fractions of inspired oxygen (FIO2) (0.8, 0.6 and 0.4) mechanical ventilation; evaluate and compare the animals receiving VCV versus those submitted to the VCP. 20 animals were used to make the comparison between fractions of inspired oxygen and six for the comparison between both ventilatory modes. For sedation the animals received an average of 0,29 mg.kg-1.min-1 propofol and 0.3 mcg.kg-1.min-1 remifentanil, and the rate of propofol infusion varied in order to maintain the animal in a scale of consciousness based on the bispectral index between 60 and 70. Comparing the FIs the animals were sedated for two hours and the comparison between VCP and VCV, two hours in each mode. There were evaluated heart and respiratory rates, ECG, oxygen saturation of hemoglobin, blood pressure, fraction of carbon dioxide in end-tidal gas analysis and respirometry. With the achievement of results it was observed apparent advantage in using the FIO2 0.4, because it had a lower percentage of pulmonary shunt, but not to the point of discarding the use of other FIs. In the comparative study VCP versus VCV there were no differences. During the trial the protocol employed proved to be appropriate, because it causes minimal hemodynamic changes in patients, providing a quick and quiet awakening of the animals. It is noteworthy that throughout the experiment parameters were kept constant within the acceptable levels for the species, which can be indicated the technique for future studies. For the mechanical ventilation the best FI used was oxygen 40%, because it has fewer adverse effects.

Orientador: Newton Nunes / Banca: Celina Tie Nishimori Duque / Banca: Paulo Sérgio Patto dos Santos / Resumo: Avaliaram-se os efeitos da anestesia total intravenosa com propofol associado ou não ao tramadol sobre os parâmetros ventilométricos, cardiovasculares, hematológicos e índice biespectral em cães. Utilizaram-se oito animais submetidos a duas anestesias com 15 dias de intervalo, formando-se dois grupos (n=8): grupo controle (GC) e grupo tramadol (GT). Os animais foram induzidos à anestesia geral com propofol (10mg/kg) por via intravenosa. Seguindose, iniciou-se a infusão do fármaco na taxa de 0,7 mg/kg/min. Os cães foram mantidos em ventilação controlada a pressão de maneira a obter-se normocapnia, com FiO2=0,6. No GT os animais receberam, por via intravenosa, tramadol (2 mg/kg), seguido de infusão contínua do fármaco na taxa de 0,5 mg/kg/h, enquanto no GC, foi administrada solução de NaCl a 0,9%, seguido de infusão contínua da mesma solução, em volume idêntico ao empregado no GT. As mensurações das variáveis, exceto as hematológicas, iniciaram-se 30 minutos após o bolus de propofol (M0), e então em intervalos de 15 minutos, durante um período de 60 minutos (M15, M30, M45 e M60). Para os parâmetros hematológicos, uma amostra de sangue foi coletada antes da indução anestésica (Mbasal), 30 minutos após a indução (M0) e em intervalos de 30 minutos durante 60 minutos (M30 e M60). O método estatístico utilizado foi a Análise de Perfil (P<0,05). A associação de propofol e tramadol não promoveu alterações nos parâmetros ventilométricos, cardiovasculares e eletrocardiográficos avaliados e no índice biespectral, mas promoveu diminuição da temperatura corpórea (TC), redução da contagem de hemácias (He), hemoglobina (Hb) e hematócrito (Ht). O sinergismo do tramadol com propofol também reduziu as contagens de leucócitos totais (Le) e linfócitos (Linf). / Abstract: The effects of total intravenous anesthesia with propofol associated or not to tramadol on ventilometric, cardiovascular, hematologic and bispectral index parameters in dogs were evaluated. Eight adult mongrel dogs were anesthetized on 2 occasions, 15 d apart, in a randomized crossover fashion. Two groups were formed: control group (GC) and tramadol group (GT). Propofol was used for induction (10 mg/kg IV) followed by a continuous rate infusion at 0.7 mg/kg/min. The animals were kept in pressure controlled ventilation with FiO2=0.6 with the aim to produce normocapnia. In GT, the tramadol bolus (2 mg/kg) followed by a continuous rate infusion at 0.5 mg/kg/min was administered in dogs via intravenous route. While, in GC, the NaCl to 0.9% was administrated followed by its continuous rate infusion, in the same volume that was used in GT. The measurement of all variables, except the hematologic parameters, was performed 30 minutes after propofol bolus (M0), and then, in intervals of 15 minutes, during 60 minutes (M15, M30, M45 and M60). For hematologic parameters, a blood sample was collected before anesthesia induction (Mbasal), 30 minutes after induction (M0) and, then, in intervals of 30 minutes during 60 minutes (M30 and M60). Numeric data were submitted to Profile analysis (P<0,05). The association of propofol and tramadol did not promote changes in bispectral index, ventilometric, cardiovascular and electrocardiographic parameters, but it promoted corporal temperature (TC) decrease and reduction in counting of hemaceas (He), hemoglobin (Hb) and hematocrit (Ht). The synergism of tramadol with propofol reduced the counting of total leukocytes (Le) and lymphocytes (Lymph). / Mestre

Propofol é amplamente utilizado para sedação consciente durante a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) e a dexmedetomidina tem potenciais propriedades sedativas de eficácia equivalente. O objetivo deste estudo foi examinar a hipótese de que dexmedetomidina é tão eficaz quanto propofol combinado com fentanil para promover sedação consciente durante a CPER. Trata-se de um ensaio clínico, randomizado, cego, double-dummy, que abrangeu 26 pacientes adultos, estado físico I-III de acordo com a Sociedade Americana de Anestesiologia. Os pacientes foram randomizados para receber propofol (n = 14) (concentração plasmática alvo de 2 a 4 μg. ml-1) associado a fentanil (1 μg. kg-1) ou dexmedetomidina (n = 12) (1 μg.kg-1 por 10 minutos), seguida de infusão de 0,2 a 0,5 μg.kg-1.min. Sedativos adicionais foram utilizados se não fosse alcançada sedação adequada com a dose máxima permitida. Os desfechos primários foram o nível de sedação mensurado através da Escala Richmond de Agitação-Sedação e a necessidade de sedativos adicionais. Os desfechos secundários foram as variações hemodinâmicas e respiratórias aferidas pela freqüência cardíaca, pressão arterial, saturação de oxigênio, pressão parcial exalada de dióxido de carbono e freqüência respiratória. Quanto à sedação, o risco relativo (RR) foi de 2,71 (IC 95%, 1,31 a 5,61) e o número de pacientes que foi necessário tratar (NNT) foi de 1,85 (IC95%, 1,19 a 4,21) para observar um paciente adicional apenas sonolento, 15 minutos após o início da sedação no grupo dexmedetomidina. Também o RR foi de 9,42 (IC95%, 1,41 a 62,80), e o NNT, de 1,42 (IC 95%, 1,0 a 2,29) para requerer analgesia adicional. Entretanto, no pós-operatório, o grupo dexmedetomidina apresentou maior redução na pressão arterial e na freqüência cardíaca e sobretudo, maior nível de sedação. Dexmedetomidina isolada não foi tão eficaz quanto propofol combinado a fentanil para promover sedação consciente durante a CPER. Além disso, foi associada com maior instabilidade hemodinâmica e tempo de recuperação prolongado. / Propofol is a wildly used therapeutic for conscious sedation during endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), and dexmedetomidine has sedative properties of equivalent efficacy. The aim of this study was to examine the hypothesis that dexmedetomidine is as effective as propofol combined with fentanyl for providing conscious sedation during ERCP. A randomized clinical trial, blind and double-dummy, was conducted where twenty-six adults with physical status I-III according to the American Society of Anesthesiology were studied. Patients were randomized to receive propofol (n= 14) (target plasma concentration ranged from 2 to 4 μg/ mL) combined with fentanyl (1 μg/kg) or dexmedetomidine (n=12) (1 μg/kg over 10 min), followed by 0.2 to 0.5 μg/kg/min. Additional sedatives were used if adequate sedation was not achieved at the maximum dose allowed. The main outcomes were sedation level that was assessed by the Richmond Agitation-Sedation Scale and the demand for additional sedatives. The secondary outcomes were the effects on hemodynamic and respiratory parameters, which included heart rate, blood pressure, oxygen saturation, partial pressure of exhaled carbon dioxide and respiratory rate. In sedation, the relative risk (RR) was 2.71 (95% CI, 1.31 to 5.61) and number of patients needed to treat (NNT) was 1.85 (95% CI, 1.19 to 4.21) to observe one additional patient only drowsiness 15 minutes after beginning of sedation in the dexmedetomidine group. Also, the RR was 9.42 (95% CI, 1.41 to 62.80) and NNT 1.42 (95% CI, 1.0 to 2.29) to require additional analgesic. However, in the postoperative period, the dexmedetomidine group had a greater reduction in blood pressure and heart rate, and especially greater sedation level. Dexmedetomidine alone was not as effective as propofol combined with fentanyl for providing conscious sedation during ERCP. Furthermore, it was associated with more hemodynamic instability and prolonged recovery.

A utilização de ventilação mecânica em terapia intensiva é uma prática comum. Além da sua ação terapêutica, é aplicada para corrigir os efeitos depressores consequentes da ação dos fármacos em pacientes sob sedoanalgesia. Por isso, vem sendo estudada para uma melhor compreensão da sua função, principalmente no que diz respeito às diferentes concentrações de oxigênio e as modalidades ventilação controlada a volume (VCV) e ventilação controlada a pressão (VCP) que podem desencadear diferentes respostas dos indivíduos. O objetivo deste trabalho é realizar um estudo comparativo da dinâmica cardiorrespiratória de suínos (Sus scrofa domestica) sedados com propofol-remifentanil sob dois aspectos: avaliar os animais submetidos a três diferentes frações inspiradas de oxigênio (FIO2) (0.8, 0.6, e 0.4) sob ventilação mecânica; avaliar e comparar os animais submetidos à VCV versus os submetidos à VCP. Utilizou-se 20 animais para realizar o comparativo entre as frações inspiradas e destes, seis para o comparativo entre as modalidades ventilatórias. Para sedação receberam em média 0,29 mg.kg-1.min-1 de propofol e 0,3 mcg.kg-1.min-1 de remifentanil, sendo que a velocidade de infusão de propofol variou buscando manter o animal em uma escala de consciência baseada no índice biespectral entre 60 e 70. Na comparação entre as FIs os animais ficaram sedados por duas horas e na comparação entre VCP e VCV, duas horas em cada modalidade. Foram avaliadas as frequências cardíaca e respiratória, eletrocardiografia, saturação de oxigênio em hemoglobina, pressão arterial, fração de dióxido de carbono no final da expiração, ventilometria e a hemogasometria. Com a obtenção de resultados percebeu-se uma vantagem na utilização da FIO2 0.4, pois apresenta menor porcentagem de shunt pulmonar, mas não ao ponto de descartar a utilização das outras FIs. No estudo comparativo VCV versus VCP não se encontrou diferenças. Durante a experimentação o protocolo empregado demonstrou ser adequado, pois causa mínimas alterações hemodinâmicas nos pacientes, proporcionando rápido e tranquilo despertar dos animais. Vale ressaltar que durante toda a experimentação os parâmetros se mantiveram constantemente dentro do aceitável para a espécie, o que permite indicar a técnica para futuros estudos. Com relação às diferentes FIs para a ventilação mecânica, utilizando-se oxigênio 40% teremos menos efeitos adversos. / The use of mechanical ventilation in intensive care is a common practice. In addition to therapeutic action it is applied to correct the depressant effects resulting from the action of drugs in patients under sedoanalgesia. Thus it is being studied for better understanding, especially with regard to different concentrations of oxygen and ventilatory volume (VCV) and pressure controlled (PCV) which can trigger different responses from each individual. The aim of this paper is a comparative study of cardiorespiratory dynamics of swine (Sus scrofa domestica) sedated with propofol-remifentanil in two ways: to evaluate the animals subjected to three different fractions of inspired oxygen (FIO2) (0.8, 0.6 and 0.4) mechanical ventilation; evaluate and compare the animals receiving VCV versus those submitted to the VCP. 20 animals were used to make the comparison between fractions of inspired oxygen and six for the comparison between both ventilatory modes. For sedation the animals received an average of 0,29 mg.kg-1.min-1 propofol and 0.3 mcg.kg-1.min-1 remifentanil, and the rate of propofol infusion varied in order to maintain the animal in a scale of consciousness based on the bispectral index between 60 and 70. Comparing the FIs the animals were sedated for two hours and the comparison between VCP and VCV, two hours in each mode. There were evaluated heart and respiratory rates, ECG, oxygen saturation of hemoglobin, blood pressure, fraction of carbon dioxide in end-tidal gas analysis and respirometry. With the achievement of results it was observed apparent advantage in using the FIO2 0.4, because it had a lower percentage of pulmonary shunt, but not to the point of discarding the use of other FIs. In the comparative study VCP versus VCV there were no differences. During the trial the protocol employed proved to be appropriate, because it causes minimal hemodynamic changes in patients, providing a quick and quiet awakening of the animals. It is noteworthy that throughout the experiment parameters were kept constant within the acceptable levels for the species, which can be indicated the technique for future studies. For the mechanical ventilation the best FI used was oxygen 40%, because it has fewer adverse effects.

Submitted by Michelle Catarina Pires (catarinamcatarinap@gmail.com) on 2016-04-01T20:02:30Z No. of bitstreams: 1 dissertação mestrado 29022016.pdf: 3459720 bytes, checksum: d104cdf26cd66a64c36361ef64f249d8 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-04-05T19:37:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 pires_mc_me_bot.pdf: 3459720 bytes, checksum: d104cdf26cd66a64c36361ef64f249d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-05T19:37:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pires_mc_me_bot.pdf: 3459720 bytes, checksum: d104cdf26cd66a64c36361ef64f249d8 (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Há vinte e cinco anos, o primeiro caso de síndrome da infusão do propofol foi descrito e, até hoje, são ainda desconhecida às verdadeiras razões para seu desenvolvimento. O objetivo desta revisão sistemática e meta-análise proporcional é avaliar os fatores contribuintes, sinais clínicos e taxa de mortalidade relacionada à ocorrência da síndrome da infusão do propofol. Métodos: Revisão sistemática da literatura e meta-análise proporcional de relatos e série de casos de pacientes com síndrome da infusão do propofol. A meta-análise foi realizada avaliando o desfecho morte associada com dose (< 240mg/Kg versus ≥ 240mg/Kg) ou tempo de infusão (< 48h contra ≥ 48h) usando um modelo de efeito randômico. Os intervalos de confiança de 95% também foram calculados. Resultados: Foram incluídos 59 relatos e série de casos com um total de 75 pacientes. Acidose metabólica e doenças cardíacas foram associadas com aumento das taxas de mortalidade. Houve uma diferença estatisticamente significante favorecendo a dose total propofol inferior a 240mg/Kg 31% (IC 95% 16% a 49%) em comparação com ≥ 240mg/Kg 66% (lC 95% 52% a 79%) na redução das taxas de mortalidade. Houve também uma proporção estatisticamente maior de morte no período de administração de propofol ≥ 48h 64% (IC de 95% 51% a 76%) em comparação com < 48h 20% (IC 95% 14% a 48%). Conclusão: Estes dados sugerem que tanto a acidose metabólica, quanto os distúrbios cardíacos podem ser preditores da mortalidade em pacientes com síndrome da infusão do propofol. Além disso, os dados mostraram que período de administração e dose maiores de propofol resultam nas taxas de mortalidade mais elevadas entre os pacientes com síndrome da infusão do propofol. / Twenty-five years ago the first case of propofol infusion syndrome was described and, until today, it is yet unknown the true reasons for it’s develop. The aim of this systematic review and proportional meta-analysis is to evaluate the contributing factors, clinical signs and mortality rate related to the occurrence of the propofol infusion syndrome. Methods: Literature review and proporcional meta-analysis of both, reports and case series of all patients with propofol infusion syndrome undergoing either general surgey or ICU. The meta-analysis was performed on death associated with either dose (< 240mg/Kg versus ≥ 240 mg/Kg) or infusion time (< 48h versus ≥ 48h) using a radom-effect model. The 95% confidential intervals were also calculed. Results: 59 studies were included with a total of 75 patients. Metabolic acidosis and cardiac disorders were associated with increase rates of mortality. There was a statistically significance difference favoring propofol total dose less than 240mg/Kg 31% (CI 95% 16% to 49%) compared to ≥ 240mg/Kg 66% (CI 95% 52% to 79%) in the reduction of mortality rates. There was also a statistically higher proportion of death in the infusion propofol period ≥ 48h 64% (CI 95% 51% to 76%) compared to < 48h 29% (CI 95% 14% to 48%). Conclusion: These data suggests that both metabolic acidosis and cardiac disorders might be predictors of the development of mortality in patients with propofol infusion syndrome. Furthermore, our data showed that higher infusion period and dose of propofol results in higher mortality rates among those patients with propofol infusion syndrome.