Pour croître et proliférer, les cellules cancéreuses de la prostate activent des voies de signalisation dépendantes des androgènes. L'intervention thérapeutique en première ligne du cancer de la prostate (CaP) s'appuie donc d’abord sur le blocage de l'axe androgènes-récepteur aux androgènes (RA) mais rapidement, les patients développent des tumeurs résistantes (CRPC, Castration Resistant Prostate Cancer).Les récepteurs à activité tyrosine kinase de la famille ErbB semblent jouer un rôle dans cette résistance, en particulier le récepteur ErbB3. En effet, l'inactivation des voies en aval d'ErbB1 et ErbB2, en association avec les anti-androgéniques n'empêche pas la progression vers l'hormono-indépendance, et une accumulation nucléaire d'ErbB3 est observée dans les CRPC en même temps que la voie PI3K-Akt est réactivée.Dans ce contexte, nous avons validé l'expression d'une isoforme nucléaire ErbB380kDa chez les patients et dans des lignées hormono-sensible (LNCaP) et hormono-résistante (PC3). Par ChIP-on-chip, nous avons isolé 353 promoteurs cibles communs aux deux lignées, 245 spécifiques à la lignée LNCaP et 925 à la lignée PC3, et montré qu'ErbB380kDa est un co-régulateur transcriptionnel des gènes étudiés, parmi lesquels GATA2. L'analyse in silico de ces promoteurs révèle des sites de liaison pour les facteurs de transcription GATA2 et MZF1 au niveau des régions liant ErbB380kDa. Un complexe nucléaire GATA2-MZF1-ErbB380kDa est retrouvé dans les cellules LNCaP et PC3.Des travaux récents montrent que GATA2 s'associe au RA pour réguler l'expression de gènes et qu'il pourrait être participer à la dissémination métastatique dans le CaP.Nos résultats suggèrent qu'ErbB380kDa pourrait jouer un rôle régulateur, en amont de GATA2, dans les processus de résistance et l'apparition de métastases. Cette isoforme nucléaire insensible aux traitements actuels apparaît donc comme une cible privilégiée pour le ciblage thérapeutique. / Prostate cancer (PCa) is dependent on androgens and functional androgen-receptor (AR) for growth and proliferation. Androgen-directed therapy is used at the first stages of the disease but cancer cells frequently become resistant (CRPC) by inappropriate reactivation of AR activity. As ErbB receptors are expressed in PCa cells, therapies aiming at inactivate the pathways downstream have been tested in advanced prostate cancers alongside hormone-based therapy. Still, a significant proportion of CRPC treated by ErbB1/2 inhibitors resist to treatment. ErbB3 could be responsible for this failure through both its unexpected nuclear localization and the reactivation of the PI3K-Akt pathway in those advanced tumors.We have described a nuclear ErbB380kDa isoform, expressed in hormone-sensitive (LNCaP) and hormone-resistant (PC3) PCa cell lines that accumulates in the nucleus of tumor cells during cancer progression. ChIP-on-chip experiments led us to characterize 353 target promoters binding ErbB380kDa in both cell lines; 245 promoters specific to LNCaP and 925 specific to PC3 cells, among which the promoter of GATA2. We show that ErbB380kDa functions as a transcriptional co-regulator for the studied genes, potentially through its interaction with transcription factors. In silico analysis revealed binding sites for GATA2 and MZF1 transcription factors on the target promoters, and a complex GATA2-MZF1-ErbB380kDa has been found in LNCaP and PC3 cells. Recent publications have reported a role for GATA2 in the regulation of RA responsive-genes and in metastatic spreading. We propose that ErbB380kDa could act, upstream of GATA2, to induce resistance mechanisms and facilitate cancer progression. Thus, ErbB380kDa emerges as a putative target for the development of new therapies in prostate cancer.

Problématique : Les paramètres fonctionnels extraits en Tomographie par Émission de Positons (TEP) à la 18F-Choline (FCH) et en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) apportent-ils une information supplémentaire par rapports aux informations déjà connues pour caractériser l’agressivité du tissu tumoral ? Objectifs : Notre travail avait pour objectifs tout d’abord (i) de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et et les paramètres clinicopathologiques dans le cancer de la prostate. Après cette étude préliminaire, pour quantifier au mieux l’influx de FCH par analyse dynamique de l’acquisition précoce, la deuxième étape avait pour but (ii) d’optimiser cette acquisition. Enfin (iii), le dernier objectif était de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres quantitatifs extraits par IRM multiparamétrique. Résultats : Pour la première étape (i), nous avons comparé les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres clinico-pathologiques de 61 patients venant en TEP à la FCH pour le bilan d’extension initial. L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique était plus élevé pour les patients avec un score de Gleason ≥ 4+3 que pour les patients avec un score de Gleason < 4 + 3. Pour la deuxième étape (ii), nous avons tout d’abord voulu optimiser la durée de l’acquisition précoce de TEP à la FCH en comparant le contraste sur bruit de 77 lésions tumorales à 5 minutes et 10 minutes après l’injection de FCH. Le contraste sur bruit à 5 minutes n’était statistiquement pas différent de celui à 10 minutes. La deuxième phase de l’optimisation de l’acquisition précoce de la TEP à la FCH consistait à déterminer quel était le meilleur échantillonnage temporel de ces 5 minutes par la comparaison de 7 échantillonnages temporels différents avec un objectif d’influx de FCH extrait de 37 lésions. L’échantillonnage temporel 12x5”-8x30” a été retenu. Pour la dernière étape (iii), nous avons comparé les paramètres TEP et IRM extraits de 14 lésions tumorales prostatiques. L’influx de FCH et la constante de transfert du gadolinium étaient corrélés, toutefois de manière modérée (r = 0,55). Conclusion : L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique de l’acquisition précoce en TEP semble lié à la différenciation des cancers prostatiques. Cet influx semble également lié à la constante de transfert du gadolinium. Ces 2 paramètres d’imagerie semblent toutefois quantifier des processus physiopathologiques différents. Les différents résultats obtenus justifient la poursuite des travaux pour évaluer le rôle de marqueur d’agressivité des cellules cancéreuses prostatiques des différents paramètres quantitatifs obtenus par imagerie fonctionnelle par TEP à la FCH et par IRM multiparamétrique. / Research question: Do the functional parameters derived by 18F-Choline (FCH) Positon Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) add informations to characterize the aggressiveness of prostate cancer? Objectives: The first objective of this work was (i) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and clinicopathological parameters in prostate cancer. Then, after this preliminary study, in order to optimize the quantification of the FCH influx with a kinetic analysis, the second objective was (ii) to optimize the exam protocol of the FCH PET early acquisition. Finally, the last objective was (iii) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and quantitative parameters extracted by multiparametric MRI in prostate cancer. Results: For the first step (i), we compared FCH PET quantitative parameters and clinicopathological parameters extracted from 61 patients referred to the nuclear medicine department to perform an FCH PET/ CT with newly histologically proven prostate cancer and before any treatment The FCH influx measured using kinetic analysis was higher for patients with a Gleason score ≥ 4+3 than for patients with a Gleason score < 4 + 3. Concerning the second step (ii), firstly, we compared the contrast to noise ratio of 77 prostatic cancer lesions at 5 minutes and 10 minutes post-injection in order to optimize the length of the early FCH PET acquisition. No significant difference was observed. Secondly, we sought to define an optimal time sampling of the early FCH PET acquisition comparing 7 different time samplings with a FCH influx as objective extracted from 37 prostatic cancer lesions. The 12x5”-8x30” time sampling was selected. For the last step of this work (iii), we compared FCH PET and multiparametric MRI quantitative parameters extracted from 14 prostatic cancer lesions. The FCH influx was moderately correlated to the vessel permeability measured by the volume transfert constant of gadolinium (r = 0.55). Conclusion: The FCH influx extracted from the early FCH PET acquisition using kinetic analysis seems to be linked to the tumoral differentiation of prostatic cancers. This FCH influx seems also linked to the vessel permeability. However, due to the moderate degree of correlation, these two imaging parameters reflect two different processes. To confirm the results obtained in this work, other studies are needed to enhance the role of the functional parameters derived by FCH PET and multiparametric MRI as biomarkers for prostate cancer.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes. Son développement entraine une néo-angiogénèse qui modifie le réseau capillaire. Il est reconnu que l'IRM dynamique (DCE-MRI) est capable de distinguer ces modifications de la microcirculation physiologique. Cependant, ces images restent difficiles à analyser et à interpréter en routine clinique. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la mise en place de méthodes robustes pour l'analyse de ces images. Dans un premier temps, nous traitons les méthodes de quantifications des paramètres pharmacocinétiques. Ainsi, une plateforme logicielle a été construite autour du modèle multi-étapes de Tofts. La validation technique a été conduite en utilisant des images simulées avec connaissance de la vérité de terrain de la distribution des lésions. La validation clinique est en cours dans le service de Radiologie de l'Hôpital Claude Huriez du CHRU de Lille. Parallèlement, nous avons exploré l'application des techniques de traitement des données pour l'analyse non paramétrique et non supervisée des courbes temps-intensités. Nous avons développé une approche originale basée sur la classification spectrale. Cette méthode, basée sur la théorie des graphes, permet le regroupement des signaux après transformation de l'espace de représentation. Par la suite, ces groupes de données peuvent être étiquetés par comparaison avec un signal artériel qui sert de référence. Les expérimentations préliminaires conduites sur les données simulées ainsi que sur des données cliniques montre la faisabilité de l'approche. Les deux approches développées sont complémentaires, l'une donnant des paramètres quantitatifs et l'autre permettant de segmenter les zones cancéreuses. / Prostate cancer is the most common cancer among men. Its developments leads to a neo-angiogenesis that changes the capillary network. It is recognized that the DCE-MRI is able to distinguish these physiological changes in microcirculation. However, the images are difficult to analyze and interpret. In this thesis, we were interested by the development of robust methods for the analysis of these images. Initially, we were focused on pharmacokinetic parameters quantification methods. A software platform was constructed to implement the multi-step Tofts model. Technical validation was performed using simulated images with knowledge of the ground truth. Clinical validation is in progress in the Radiology department of Lille University Hospital. In parallel, we have explored the application of nonparametric and unsupervised techniques of data processing for time-intensity curve analysis. We have developed an original approach based on spectral classification. This method, based on graph theory, allows the grouping of signals after transformation of the space of representation. Subsequently, these groups of data can be labeled by comparison to the arterial signal serving as reference. Preliminary experiments conducted on simulated data as well as clinical data show the feasibility of the approach. The two approaches are complementary, one giving quantitative parameters and the other segmenting the cancerous areas.

L'un des objectifs de l'optimisation de la planification du traitement du cancer de la prostate en radiothérapie est de maintenir les marges ajoutées au volume cible clinique (CTV) aussi réduites que possible pour diminuer les volumes de tissus normaux irradiés. Plusieurs méthodes ont été proposées pour définir ces marges : 1) Les méthodes basées sur l’observation des mouvements obtenue par différents systèmes d’imagerie, 2) Des méthodes prédictives des mouvements des organes: à partir d’un modèle représentant les mouvements des organes pelviens, un calcul d’une marge personnalisée peut être réalisé. Nous avons ainsi développé et optimisé un modèle biomécanique par éléments finis de la prostate, de la vessie et du rectum. Ce modèle décrit le mouvement et la déformation des organes pelviens lors du remplissage de certains organes comme la vessie et le rectum. Une évaluation de ce modèle permettant de prédire les mouvements de la prostate au cours des différentes séances de radiothérapie, est montrée en utilisant une série d’images CBCT (Cone Beam Computerized Tomography) / One of the goals of optimizing treatment planning of prostate cancer radiation therapy is to maintain the margins added to the clinical target volume (CTV) as small as possible to reduce the volumes of normal tissue irradiated. Several methods have been proposed to define these margins: 1) Methods based on the observation of movements obtained by different imaging systems, 2) The predictive methods of the movement of organs, from a model representing the motions of pelvis organs, a calculation of a margin can be made. We have developed and optimized a finite element biomechanical model of the prostate, bladder and rectum. This model describes the movement and deformation of the pelvic organs during the filling of certain organs such as the bladder and rectum. An evaluation of this model to predict the movement of the prostate during the various sessions of radiotherapy is shown using a series of CBCT images (Cone Beam Computerized Tomography)

Prostate cancer is the most common form of non-skin cancer and the second leading cause of cancer deaths within the United States. The five year survival rate has increased from 69% to 99% over the last 25 years for the local and regional disease, but has remained fairly low (approximately 34%) for the advanced disease. Therefore, current research is aimed at finding complementary or alternative treatments that will specifically target components of the signal transduction, cell-cycle and apoptosis pathways to induce cell death, with little or no toxic side effects to the patient. In this study we investigated the effect of genistein on expression levels of genes involved in these pathways. Genistein is a (4 , 5 , 7-trihydroxyisoflavone) is a major isoflavone constituent of soy that has been shown to inhibit growth proliferation and induce apoptosis in cancer cells. The mechanism of genistein-induced cell death and potential molecular targets for genistein in LNCaP prostate cancer c ells was investigated using several techniques. The chemosensitivity of genistein towards the prostate cancer cells was investigated using the ATP and MTS assays and apoptosis induction was determined using apoptosis and caspase assays. Several molecular targets were also identified using cDNA microarray and RT-PCR analysis. Our results revealed that genistein induces cell death in a time and dose-dependent manner and regulates expression levels of several genes involved in carcinogenesis and immunogenicity. Several cell cycle genes were down-regulated, including the mitotic kinesins, cyclins and cyclin dependent kinases, indicating that genistein is able to halt cell cycle progression through the regulation of genes involved in this process. / Several members of the Bcl-2 family which are involved in apoptosis were also affected and a number of genes involved in immunogenicity were up-regulated including the DefB1 and HLA membrane receptors. The results of this study provide evidence of genistein's ability to inhibit growth proliferation and induce apoptosis and indicates its potential as an adjuvant in chemotherapy and immunotherapy. / by Kendra Merchant. / Thesis (Ph.D.)--Florida Atlantic University, 2009. / Includes bibliography. / Electronic reproduction. Boca Raton, Fla., 2009. Mode of access: World Wide Web.

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:26:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Neivo.pdf: 343535 bytes, checksum: e65c41380c8ceabe9bc780ffcc1c99f1 (MD5) Previous issue date: 2005-02-14 / Objective: The objective of this study is to describe the reproducibility of the sentinel lymph node technique in patients with prostate cancer and verify if there is improved accuracy over modified lymphadenectomy. Material and methods: Twenty-three patients with biopsy proven prostate cancer were enrolled in this study. Lymphoscintigraphy was performed after the transrectal administration of 99mTc-Sulphur Colloid guided by ultrasound, with one injection in each prostate lobe. Images were obtained 15 and 180 minutes after injection. Sentinel lymph node was harvested during surgery using a gamma probe, followed by extended lymphadenectomy. Results: The mean age of the patients in this study was 66 years old. An average of 3.36 sentinel lymph nodes was found for each patient. Radioactive lymph nodes were identified by the gamma probe in 21 out of 23 patients. In one of the patients there was no radiopharmaceutical migration from the injection site and in another the sentinel lymph node was visualized by lymphoscintigraphy but was not found during surgery. Three patients had lymph node metastasis; in one of these patients the sentinel lymph node was the only positive node and was found outside the modified lymphadenectomy region (dissection of the lymph nodes from the obturator fossa and the external iliac). Conclusion: Sentinel lymph node biopsy in prostate cancer adds important information to the staging of patients, not always attained through the lymphadenectomy restricted to the obturator fossa and external iliac. Such information is essencial for the choice of the best treatment to be applied. / n

Prostate cancer is the most commonly occurring cancer and the second leading cause of cancer death for men in the United States. Because early prostate cancer is frequently without symptoms and data on how to prevent prostate cancer is lacking, early detection has the greatest potential for decreasing mortality. Studies have shown Hispanics/Latinos to be less likely than whites or African-Americans to utilize prostate cancer screening exams. The purpose of this descriptive study was to design a social marketing plan which could be used as a model to promote Hispanic/Latino participation at prostate cancer screenings. Information obtained through medical and marketing literature review, the author's experiences serving on the promotion committee of a community-sponsored prostate cancer screening project, and interviews with 51 Hispanic/Latino prostate cancer screening participants is described and incorporated into a guide with recommendations for future program planners.

La mise au point de modèles de laboratoire est d’une importance cruciale pour comprendre la biologie du cancer de la prostate, ainsi que pour évaluer les nouveaux traitements. Le développement de tels modèles est particulièrement difficile et reste à ce jour insuffisant car la majorité de ces modèles est d’origine métastatique ou obtenu in vitro d’une façon artificielle. C’est pourquoi, nous avons entrepris au laboratoire, l’établissement de nouveaux modèles à partir d’un cancer primaire de prostate tumorale et obtenu la lignée IGR-CaP1. La lignée IGR-CaP1 constitue un modèle adapté pour étudier les étapes précoces de la cancérogenèse prostatique. De plus, sa tumoroginicité et sa capacité à induire des métastases osseuses de nature mixtes ostéoblastiques et ostéolytiques font de ce modèles un outil potentiellement intéressant pour étudier les mécanismes métastatiques et rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques. Depuis 2004, le traitement de référence des cancers de la prostate métastatiques hormono-résistants est une chimiothérapie par le Docetaxel. Cependant, malgré le bénéfice de survie obtenu, presque la moitié des patients traités par le Docetaxel développent une résistance à la chimiothérapie. Il est donc urgent d’identifier un biomarqueur prédictif pour sélectionner les patients qui vont bénéficier de cette chimiothérapie afin de contourner cette résistance. Dans le but d’étudier les mécanismes de résistance au Docetaxel dans le cancer de la prostate, nous avons établi plusieurs clones résistants au Docetaxel à partir de la lignée IGR-CaP1. Ces clones résistants nous ont permis de réaliser une analyse génomique à haut-débit par microarray comparant l’expression génique entre la lignée sensible et les clones résistants et d’identifier une signature de gènes potentiellement impliqués dans la résistance au Docetaxel. Parmi les gènes identifiés, nous nous sommes focalisés sur le gène LZTS1 sous-exprimé dans tous les clones résistants. LZTS1 est un suppresseur de tumeur qui contrôle le cycle cellulaire en interagissant avec la cycline Cdc25C. Nos résultats suggèrent que la déplétion de LZTS1 est potentiellement impliquée dans le mécanisme de résistance au Docetaxel. La finalité de notre projet est de valider nos résultats par immunohistochimie à partir des prélèvements tumoraux obtenus dans l’essai de phase III GETUG12. Nous espérons que notre étude permettra aux cliniciens de sélectionner les sous-groupes de patients susceptibles de profiter d’un traitement par Docetaxel. / One of the major hindrances in the study of the biology of prostate cancer is the limited number of laboratory models. Most of these models have been obtained from prostate tumor metastases or have been artificially established in vitro.We recently developed one new cell line (IGR-CaP1) derived from patients with clinically localized prostate cancer. In contrast to previously established models from metastases tissues, IGR-CaP1 may be a suitable model to study molecular pathways implicated in the early steps of the oncogenic development of prostate cancer. Furthermore, its high tumorigenic properties and its ability to induce mixed bone lesions, make it as a potential model for both tumor progression and drug assessment in animals.Docetaxel is the standard treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) since 2004. In spite of a benefit in survival, drug resistance is often observed. Therefore, it is crucial to identify predictive markers to select patients who will respond to docetaxel. In order to investigate mechanisms of docetaxel resistance, we derived docetaxel-resistant variants from the IGR-CaP1 human prostate cancer cell line. A microarray genomic analysis comparing chemo-resistant versus sensitive prostate cell lines was used to identify a signature of genes potentially implicated in docetaxel resistance. Among these genes, we focused on LZTS1 wich is underexpressed in IGR-CaP1 resistant variants. LZTS1 is a tumor suppressor that controls the cell cycle by interacting with Cdc25C. Our data suggest that depletion of LZTS1 is potentially involved in the mecanism of docetaxel resistance. Finally, an immunohistochemical analysis will be done on human biopsies from the phase III GETUG12 trial patients. Ultimately, our study could help to improve selection of patients that could benefit from docetaxel chemotherapy.

Parallèlement au rôle central du récepteur aux androgènes, l’environnement tumoral immédiat exerce aussi une action majeure sur la progression du cancer de la prostate. L’hypoxie locale, par le biais de régulations multiples, serait impliquée dans la migration cellulaire et la dissémination tumorale. L’objectif de ma thèse a été d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs pronostiques pour ces cancers. J’ai tout d’abord participé à l’identification d’un partenaire du récepteur aux androgènes, la protéine CAD, enzyme clé de la synthèse des pyrimidines. Parallèlement, nous nous sommes intéressés au rôle d’un anti-angiogénique endogène dans la progression du cancer de la prostate, la thrombospondine-1 (TSP-1). Bien que l’activité anti angiogénique soit souvent considérée comme anti-tumorale, nous avons mis en évidence le caractère protumoral de la TSP-1, par son action promigratoire sur les cellules tumorales. Ces travaux m’ont conduits à étudier l’axe CXCR4/SDF-1, régulé en partie par l’hypoxie et stimulant la migration cellulaire. Nous avons montré sur tissu humain que CXCR4 était exprimé principalement au niveau du front tumoral des cancers localisés et localement avancés, et que son expression était associée à une transition épithélio-mésenchymateuse. SDF-1 était surexprimée selon un gradient croissant allant du centre des tumeurs vers le tissu péritumoral distant, exerçant possiblement un chimiotactisme sur les cellules du front tumoral. La surexpression de CXCR4 au front tumoral ainsi que le gradient de SDF1 étaient associés au pronostic. / In addition to the pivotal role of the androgen receptor, the immediate tumor microenvironment plays an essential role in prostate cancer progression. Local hypoxia, through multiple regulation mechanisms, may be implicated in the migration of tumor cells and dissemination. The aim of my thesis was to identify new therapeutic targets and prognostic markers for these cancers. I first participated in the identification of a new partner of the androgen receptor, the protein CAD that is a key enzyme of pyrimidine synthesis. We also studied the role of the endogenous anti-angiogenic thrombospondin-1 (TSP-1) in prostate cancer progression. Although anti-angiogenic activity is usually matched with tumor inhibition, we showed that TSP-1 exerted protumoral effects by stimulating cell migration. These observations led me to study the hypoxia-induced CXCR4/SDF-1 axis that is known to promote cell migration through the extra-cellular matrix. We showed on human tissue that CXCR4 was overexpressed in the tumor front of localized and locally advanced prostate cancers, and that its expression was associated with an epithelial mesenchymal transition. An increasing gradient of SDF-1 was observed from the tumor center to the distant peritumoral tissue, potentially attracting CXCR4-expressing tumor cells of the tumor front. CXCR4 overexpression in the tumor front, as well as SDF1 gradient, were associated with prognosis.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme et représente la troisième cause de mortalité par cancer en France. Depuis 2004, le docetaxel est le traitement de référence du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC). Cependant, malgré le bénéfice de survie obtenu, près de la moitié des patients traités développent une résistance à la chimiothérapie. L’objectif de mon projet de thèse consiste à identifier un prédicteur moléculaire permettant de sélectionner les patients qui vont répondre à la chimiothérapie par docetaxel. Par l’étude du mécanisme moléculaire associé avec le développement de la résistance, mon second objectif est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de contourner cette résistance.Dans ce but, les profils d’expression de gènes et de microARNs différentiellement exprimés dans plusieurs modèles cellulaires de cancer de prostate résistants au docetaxel ont été établis. L’intégration des données issues de ces analyses haut-débit a suggéré que la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) intervenait dans le mécanisme de résistance au docetaxel. La dissection du mécanisme d’EMT observé dans les modèles cellulaires a permis d’identifier SHISA3 comme une nouvelle protéine régulatrice de ce processus. Le gène SHISA3, alors jamais décrit chez l’Homme, est fortement sous-exprimé dans les modèles résistants au docetaxel présentant un phénotype mésenchymateux, mais également dans de multiples tumeurs humaines. L’inhibition de SHISA3 dans les modèles cellulaires sensibles induit une EMT complète, caractérisée par la perte des jonctions cellulaires, l’expression des facteurs de transcription mésenchymateux et l’augmentation des capacités migratoires. L’étude du mécanisme d’action de SHISA3 nous a permis de mettre en évidence l’interaction de SHISA3 avec le TGFβRII. Nous avons montré dans les cellules résistantes au docetaxel que l’inhibition pharmacologique de la voie du TGFβ provoque une sensibilisation au docetaxel, démontrant l’importance de la régulation de cette voie dans la résistance à la chimiothérapie. En parallèle de ce travail, nous avons établi un modèle de cancer de la prostate résistant au docetaxel chez la souris. L’obtention de ce modèle est cruciale pour réaliser la validation préclinique des thérapies visant à contourner les mécanismes de résistance au docetaxel. Les tumeurs obtenues dans ce nouveau modèle sont caractérisées par une sous-expression de SHISA3 et par l’expression des marqueurs d’EMT. Ce modèle nous permettra de valider in vivo le potentiel thérapeutique de l’association d’un inhibiteur de la voie du TGFβ avec le docetaxel. De manière intéressante, nous avons observé in vivo que l’expression de SHISA3 est corrélée à la réponse au traitement par docetaxel. Ces résultats suggèrent que SHISA3 pourrait être un biomarqueur de réponse à la chimiothérapie. / Prostate cancer is the most common cancer in men and the third leading cause of cancer mortality in France. Since 2004, docetaxel is the standard treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). However, nearly half of treated patients develop resistance to chemotherapy. The aim of my thesis is to identify molecular predictors to select patients who will respond to docetaxel chemotherapy. My second goal is to identify new therapeutic targets to overcome this resistance, by studying the molecular mechanisms involved in the development of resistance.To this purpose, genes and microRNAs expression profiles were established in several cellular models of docetaxel-resistant prostate cancer. The integration of these high-throughput data suggested that the epithelial-mesenchymal transition (EMT) was involved in the mechanism of docetaxel resistance. Deciphering the EMT mechanism observed in our cellular models allowed the identification of SHISA3 as a new regulator of this process. SHISA3 is highly under-expressed in docetaxel resistant cells which present a mesenchymal phenotype. Interestingly, SHISA3 is also down-regulated in a large variety of human tumors. The inhibition of SHISA3 in sensitive cells induced a complete EMT, characterized by loss of cellular junctions, expression of mesenchymal transcription factors, and increased migratory capacity. The study of its mechanism of action allowed us to highlight the interaction of SHISA3 with TGFβRII. We showed in docetaxel-resistant cells that pharmacological inhibition of the TGFβ signalling pathway induces sensitization to docetaxel, demonstrating the importance of the regulation of this pathway in the resistance to chemotherapy.In parallel, we developed a docetaxel-resistant prostate cancer model in mice. The establishment of this model is critical for the preclinical validation of new targeted therapies. Tumors obtained from this new model are characterized by the under-expression of SHISA3 and the expression of EMT markers. This model will allow the validation of the therapeutic potential of co-treatment with docetaxel and TGFβ signalling pathway inhibitors in vivo. Interestingly, we observed that SHISA3 expression is correlated with response to docetaxel treatment in vivo. These results suggest that SHISA3 could be a biomarker of response to docetaxel chemotherapy.