El Grup d'investigació en Salut Mental en Atenció Primària de Tarragona va emprendre en 2007 un projecte que ha consistit en el disseny d'una intervenció collaborative care per a la millora de l'atenció a la depressió en atenció primària (el model INDI - Research on Interventions for Depression Improvement-). S'ha avaluat la seva eficàcia mitjançant un assaig clínic controlat aleatoritzat per conglomerats (centres d'atenció primària). Van participar en l'estudi 338 pacients, 149 en el grup de control i 189 en el grup d'intervenció. En l'avaluació basal constatem que els pacients de tots dos grups d'estudi eren comparables en les seves característiques sociodemogràfiques i clíniques. Vuit de cada deu eren dones i l'edat mitjana se situava al voltant dels 47 anys. El 60% eren treballadors en actiu. Des del punt de vista clínic la gravetat de la depressió a nivell basal se situava en l'estrat de depressió moderada i la meitat d'aquests pacients tenia història prèvia de depressió. L'avaluació econòmica s'ha basat en els 292 (86,4%) pacients dels quals disposàvem de dades completes de resultats clínics i de costos (166 pacients en el grup intervenció i 126 controls). El cost incremental mitjana del programa en comparació de l'atenció habitual va ser de 182,53 € (p <0,001) i l'efectivitat incremental va ser de 0,045 AVAC (p = 0,017) i 40,09 DFD (p = 0,011). Des de la perspectiva del sistema sanitari, les ràtios de cost efectivitat incrementals –ICER- van resultar en 4056 €/AVAC i 4,55 €/DFD. Des de la perspectiva de la societat el cost incremental va ser de 157,44 € (p=0,311) les ICER resultants van ser de 3499 €/AVAC (perspectiva del sistema sanitari), i de 3,93 €/DLD incloent els costos per pèrdua de productivitat laboral (perspectiva de la societat). / El Grupo de investigación en Salud Mental en Atención Primaria de Tarragona emprendió en 2007 un proyecto que consistió en el diseño de una intervención collaborative care para la mejora de la atención a la depresión en atención primaria el modelo INDI - Interventions for Depression Improvement-. Se ha evaluado su eficacia mediante un ensayo clínico controlado aleatorizado. En la evaluación basal constatamos que los pacientes de ambos grupos de estudio eran comparables en sus características sociodemográficas y clínicas. Ocho de cada diez eran mujeres y la edad media se situaba alrededor de los 47 años. El 60% de los pacientes eran trabajadores en activo. Desde el punto de vista clínico la gravedad de la depresión a nivel basal se situaba en el estrato de depresión moderada y la mitad de estos pacientes tenía historia previa de depresión. La evaluación económica se ha basado en los 292 (86,4%) pacientes de los que disponíamos de datos completos de resultados clínicos y de costes (166 pacientes en el grupo intervención y 126 controles). A lo largo de los 12 meses de seguimiento, los resultados de salud del modelo INDI fueron significativamente superiores que los del tratamiento habitual. El coste incremental promedio del programa en comparación con la atención habitual fue de 182,53 € (p <0,001) y la efectividad incremental fue de 0,045 AVAC (p = 0,017) y 40,09 DFD (p = 0,011). Desde la perspectiva del sistema sanitario, las ratios de coste efectividad incrementales –ICER- resultaron en 4056 €/AVAC y 4,55 €/DFD. Desde la perspectiva de la sociedad el coste incremental fue de 157,44 € (p=0,311) las ICER resultantes fueron de 3499 €/AVAC (perspectiva del sistema sanitario), y de 3,93 €/DLD incluyendo los costes per pérdida de productividad laboral (perspectiva de la sociedad). / The Research Group Mental Health in Primary Tarragona undertook in 2007 a project was to design a collaborative care intervention to improve care for depression in primary care (the INDI model - Research on Interventions for Depression Improvement -. Their effectiveness has been evaluated by a randomized controlled clinical trial clusters (primary care). Results are available regarding the clinical efficacy INDI model are favourable , presenting significant and clinically relevant improvements in depressive symptoms at 3, 6 and 12 months. Given the high prevalence of depressive illness and chronic disability rate for an increase in health and social costs, has been designed, based on clinical data obtained in the previous study, a study of economic evaluation INDI model in terms of cost-effectiveness analysis and cost-utility . 338 adult patients with major depression were assessed at baseline. Only patients with complete data were included in the analysis (166 in the intervention group and 126 in the control group). Throughout the 12 months of follow-health outcomes INDI model were significantly higher than those in the usual treatment. The average incremental cost of the program compared with usual care was €182, 53 (p <0.001) and the incremental effectiveness was 0,045 QALY (p = 0,017) and 40,09 DFD (p = 0,011). From the perspective of the health system, the incremental cost effectiveness ratios -ICER- resulted in € 4056 / QALY and 4, 55 € / DFD. From the societal perspective the incremental cost was € 157, 44 (p = 0.311) resulting ICER was 3499 € / QALY (healthcare system perspective) and 3, 93 € / DLD including loss costs per labour productivity (societal perspective).

INTRODUCCIÓN: Ser portador del alelo 4 de la apolipoproteína E (ApoE) es el factor genético de riesgo para sufrir Enfermedad de Alzheimer (EA) más reconocido sin que se conozcan los mecanismos que provocan dicha predisposición. OBJETIVOS: conocer cómo influye el alelo 4 de la ApoE en sujetos jóvenes a nivel cognitivo, patológico, analítico, estrés oxidativo y supervivencia celular, biomarcadores inflamatorios y expresión de enzimas antioxidantes y relacionadas con tau. MATERIALES Y MÉTODOS: reclutamos 54 sujetos (edad 25-55 años), 33 hijos de pacientes con EA y genotipo ApoE 4/4 y 21 controles sin antecedentes familiares de EA. Se realiza una visita médica, pasamos el test de Stroop y de memoria de Rey para valorar cognición. Se realiza una analítica completa, glutatión basal y tras incubación con beta-amiloide (Aß) por HPLC, apoptosis y caspasas en linfocitos tras incubación con Aß por microscopía confocal, genotipo ApoE, expresión de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, catalasa y enzimas de síntesis de glutatión) y relacionadas con tau (RCAN1, calcineurina, PKR, GSK3ß) mediante PCR en linfocitos, cuantificación de enzimas relacionadas con tau (calcineurina, RCAN1.4, GSK3ß) por electroforesis y western blotting, citocromo C, TNFα y colesterol oxidado mediante Elisa. Reclutamos también 11 sujetos con EA y ApoE4 y 9 controles para PCR de enzimas antioxidantes y relacionados con tau. Estudio estadístico mediante el paquete SPSS. RESULTADOS: nuestros grupos fueron homogéneos en edad, sexo y nivel educacional. A nivel cognitivo encontramos peores puntuaciones en los sujetos ApoE4 en test de Stroop. En el subgrupo de universitarios también hallamos peores puntuaciones en nuestros casos en aprendizaje y memoria. Existe un mayor porcentaje de quejas de memoria y síndrome depresivo entre los casos junto con mayor tendencia a dislipemia y menor HDL-colesterol en mujeres ApoE4, menor producción de TNFα tras estimulación antigénica en sujetos ApoE 4/4. Hallamos menor glutatión oxidado en sangre basal en casos, menor oxidación de glutatión y menor apoptosis en linfocitos tras incubación 24h. Encontramos mayor expresión de enzimas de síntesis de glutatión y glutatión peroxidasa, calcineurina, RCAN1.4, GSK3ß y PKR en nuestros casos. En los sujetos con ApoE4 y EA encontramos menor expresión de enzimas de síntesis de glutatión que en controles y sobreexpresión de RCAN1.4 y calcineurina. No encontramos toxicidad debida al péptido Aß en nuestras muestras. CONCLUSIONES: Nuestros datos corroboran la existencia de un fenotipo cognitivo asociado a ApoE4, así como predisposición a la depresión y dislipemia. Los sujetos ApoE 4 presentan mayores niveles de glutatión reducido en situación basal, menor oxidación de glutatión en sangre y menor apoptosis en linfocitos aislados tras agresiones apoptogénicas. Existe una sobrecompensación de sistemas antioxidantes en sujetos jóvenes ApoE4, con sobreexpresión de enzimas de síntesis de glutatión, calcineurina, PKR, GSK3ß y RCAN1.4. Existe un agotamiento de los mecanismos antioxidantes compensatorios en los sujetos con EA y ApoE 4, reflejado en menor expresión de enzimas de síntesis de glutatión. A nivel de enzimas relacionadas con tau, encontramos un patrón similar de sobreexpresión en los sujetos con EA y los sujetos jóvenes ApoE 4, con sobreexpresión de RCAN1.4 y calcineurina. Ser portador del alelo 4 de la ApoE es un factor de riesgo para desarrollar EA, probablemente debido a una disminución de la función antioxidante de la ApoE, lo cual conlleva a la sobreexpresión de otros sistemas antioxidantes que finalmente terminan por agotarse (como los enzimas de síntesis de glutatión) o produciendo alteraciones celulares secundarias a su activación crónica (como calcineurina, PKR, RCAN 1.4 y GSK3ß) como son la apoptosis y hiperfosforilación de tau. / BACKGROUND: Apolipoprotein E (ApoE) 4 allele is a risk factor for Alzheimer’s disease (AD) and the mechanism is unknown. It was demonstrated that apoE4 presents less antioxidant capacity than types 2 and 3. Our experiments aim to study oxidative stress factors in young adults with different ApoE genotype. METHODS: we selected 54 young adults, 33 of them with familial history of AD and presented ApoE 3/4 or 4/4, 21 of them, our controls, presented ApoE 3/3. We made a clinical interview, used Stroop and Rey test for cognitive evaluation, complete blood test, we determined apoE genotype, antioxidant enzymes expression using PCR technique. We determined expression of GSK3β, RCAN 1.4, calcineurin and PKR enzymes by PCR and Western blotting techniques. Also we determined glutathione levels by HPLC, and cell death and apoptosis by confocal microscopy in lymphocytes of peripheral blood. We selected 11 AD patients and 9 controls to study enzyme expression by PCR. RESULTS: Our cases presented worse punctuation in cognitive test, more depression and dislipemia. Basal level of oxidized glutathione and glutathione ratio (GSSG/GSHx100) was increased in our controls and after aggression they showed more cell death by apoptosis. Controls had lower expression of enzymes of glutathione synthesis and glutathione peroxidase than cases. Our cases presented higher expression of GSK3β, RCAN 1.4, calcineurin and PKR enzymes. AD patients showed over expression of enzymes of glutathione synthesis and upper expression of calcineurin and RCAN 1.4. CONCLUSIONS: We found a greater antioxidant capacity and resistance to aggression in cells from the subjects with apoE4. That is in contrast with the general idea of ApoE 4 genotype as a cause for less antioxidant capacity. The up regulated expression of antioxidant enzymes found in young subjects with apoE4 could represent a compensatory effect for their antioxidant deficit. The increased glutathione synthesis is one of the suggested mechanisms for this adaptation. Chronic up regulated expression of calcineurina, GSK3β and RCAN 1.4 could produce deleterious effects like tau hiperphosphorylation and mitochondrial damage.

Traumatic Brain Injury (TBI) can be defined as an alteration in brain function or evidence of brain pathology caused by an external force. In this thesis the focus of attention is on brain diffuse axonal injury (DAI). DAI is widespread damage to axons throughout the white matter in the brain, caused by sustained acceleration and deceleration forces at the moment of injury (Adams, 1982). Is characterised by the presence of microhaemorrhages mainly in the cerebral hemispheres, corpus callosum, and brainstem. However, other regions such as the thalamus, basal ganglia and fornices are also susceptible (Adams, 1989). Diffuse damage makes the main contribution to neurological dysfunction in TBI patients and typically associated with poor prognosis (Smith and Meaney, 2000). In the absence of significant focal contusions, diffuse brain damage may be not detected on neuroimaging MRI initial scans and macroscopical brain examination. However, microscopic primary damage can be appreciated. In a first stage, primary damage, which is the direct consequence of the direct impact either by mechanical or external forces, produces tissue segmentation. Secondary damage then occurs. This includes a cascade of biological reactions which provokes cytoskeletal disorganization, protein accumulation, metabolic, hypoxic and microvascular damage, and excitotoxicity. As DAI is an evolving process, thus traumatic axonal injury (TAI) has more recently been suggested as a more appropriate term for describing diffuse axonal damage. These secondary processes can result in injury or complete disruption of critical white matter pathways between the cortex and deep grey matter structures (Buki & Povlishock, 2006). Taking into account that this disruption of white matter pathways may be causing cognitive deficits, the main hypothesis of this thesis is that white matter damage is responsible for the alterations in connectivity making the main contribution to cognitive deficits after diffuse, chronic and severe TBI. Moreover, the main objective to identify possible structural and functional connectivity alterations in the brains of patients suffering from diffuse axonal injury and to relate them with cognitive impairment by applying neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging techniques. To investigate the connectivity alteration and their relationship with cognitive impairment after chronic TBI, we performed four studies. The first study aimed to investigate the role of white matter damage in declarative and working memory deficits after diffuse TBI focusing on the main associative fasciculi. Given that memory impairment is one of the most common deficits of patients with severe TBI, and taking into account the white matter alterations resulting from the first study, we performed this second study with the aim of assessing structural brain damage in subjects with diffuse and chronic severe TBI and to study its relationship with declarative memory impairment. The third study was the first multimodal approach study in TBI to explore the functional and structural patterns of connectivity underlying working memory impairment after severe traumatic axonal injury. And finally, in the fourth study, we wanted to take advantage of the analysis of resting state fMRI and aimed to explore abnormalities in brain activity and connectivity during the resting state in patients with chronic traumatic axonal injury and examine the relationship of these abnormalities with deficits in structural connectivity and global cognitive outcome. The general conclusion extracted from the results of the studies performed here is that, although after TAI there are clear widespread patterns of white matter damage and cortical atrophy, the results of these studies seem to suggest that long-term cognitive sequelae after diffuse TBI follows a predominant frontal pattern of alteration. Disrupted frontal white matter structural connectivity and the basal activity of the frontal lobe at rest are the main alterations explaining cognitive outcome after diffuse and chronic TBI. / INTRODUCCIÓN: El daño axonal difuso que se sufre después de un traumatismo craneoencefálico, produce alteraciones cerebrales estructurales y funcionales que se pueden visualizar y analizar mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). Estas alteraciones pueden explicar los déficits cognitivos. OBJETIVO: Identificar las posibles alteraciones funcionales y estructurales cerebrales en pacientes con daño axonal difuso y su relación con sus déficits cognitivos mediante la aplicación de pruebas neuropsicológicas y IRM MÉTODOS/ESTUDIOS: La tesis incluye cuatro artículos de investigación en los que se combinan técnicas por tensor de difusión, resonancia magnética funcional, estudio de grosor cortical y volumetría junto con tests neuropsicológicos. La batería de test escogida incluye diferentes pruebas para la evaluación de los dominios cognitivos más frecuentemente alterados en estos pacientes: funciones ejecutivas, aprendizaje y memoria, atención y velocidad de procesamiento mental. Los pacientes incluidos en los estudios se caracterizan principalmente por ser pacientes adultos jóvenes (20-45 años) con TCE grave (GCS≤8) en estado crónico (≤2años desde el traumatismo craneo-encefálico), con evidencia de patología cerebral difusa en la IRM clínica, Los pacientes se han emparejado con un grupo control de acuerdo con las variables edad, escolaridad y dominancia manual. RESULTADOS: 1) El decremento de anisotropía fraccional (AF) en fascículos largos asociativos explica los déficits de memoria de trabajo mientras que una disrupción más local se relaciona más con déficits de memoria declarativa; 2) a pesar de una afectación general de sustancia blanca en todos los tractos cerebrales evidenciado por una reducción de AF y una reducción generalizada cortical, los déficits de memoria declarativa se explican por una alteración cortico-subcortical de sustancia blanca y por la reducción cortical en el área del precuneus; 3) La alteración de la conectividad estructural explica las alteraciones cerebrales de activación funcional y explica los déficits de memoria de trabajo; 4) El incremento de actividad funcional del lóbulo frontal en estado de reposo está asociado a un mejor rendimiento cognitivo. CONCLUSIÓN: La alteración de la conectividad estructural, especialmente la alteración de conexiones con el lóbulo frontal, junto con la alteración de la actividad funcional basal medida en estado de reposo, son las alteraciones principales causantes de las alteraciones cognitivas después de un traumatismo craneo-encefálico de carácter difuso.

La autolesión –descrita como el acto a través del que determinadas personas cortan, queman o arañan su cuerpo sin que exista voluntad de muerte- ha tenido en los últimos cinco años un impacto social importante. A pesar de que el hecho de lesionarse a uno mismo sin que exista deseo de muerte no es un fenómeno nuevo, la incomprensión del acto y el hecho de ser considerada una epidemia silenciosa que afecta sobre todo a mujeres jóvenes (Truth Hurts, 2006 y informe CASE -Comparative Findings From the Child & Adolescent Self-harm in Europe-, 2008) ha contribuido a la creación de una mayor alarma social y ha dado lugar al surgimiento de trabajos -principalmente de corte cuantitativo- centrados en concretar en cifras la magnitud del fenómeno e identificar comorbilidades y elementos facilitadores de la autolesión. En este marco, este trabajo trata sobre los sentidos de las acciones corporales autolesivas en jóvenes a partir de un posicionamiento hermenéutico y etnográficamente multisituado, que incorpora las variables de construcción de la identidad, vivencia emocional y representación corporal de aflicciones y malestares en jóvenes. La interpretación del cuerpo como un campo de fuerzas con capacidad expresiva -o de reproducción normativa- y reactiva -ligado a las representaciones de las autolesiones corporales y su lectura como procesos subversivos- son el eje analítico a partir del cual se desarrolla este trabajo. Tangencialmente a las representaciones y formas de sentir que se manifiestan en la individualidad de los cuerpos, el análisis de las comunidades virtuales pro self-harm permite abordar la cuestión de la creación de redes sociales que operan única y exclusivamente online y en donde contrariamente a lo esperado, el cuerpo y sus representaciones continúan jugando un papel determinante que excede la categoría cyborg y que nos obliga a resignificar los sentidos de los cuerpos lesionados exhibidos. / The act of bodily self-harm–defined as the way in which some people deliberately cut, burn or scratch their bodies with non fatal desires –have had a profound impact on public opinion in last five years. Even the act of self-harm without the intention of dying is not a new phenomenon in Spain, the incomprehension of a self-made action and its consideration as an underground epidemic affecting mainly young women (Truth Hurts, 2006 and CASE report –comparative Findings From the Child and Adolescent Self-Harm in Europe-, 2008), have promoted an upsurge of studies –mainly quantitative- which are essentially interested in concretising in numbers the magnitude of the phenomenon as well as trying to identify co morbidities and enabling conditions of self-harm. In this framework this work approaches bodily self-harm from a hermeneutic perspective and trough a multi-sited ethnography in order to analyse the relation between identity construction, emotional experience and bodily representations of affliction and malaise in young people. The point of departure is the concept of the individual body as a field with expressive possibilities that may either reproduce or subvert the normative body through strategies that may be interpreted on various levels as subaltern body images, forms of agency that defy hegemonic models of the body and canons of beauty, or responses to embodied feelings of alienation. The analysis of virtual communities that promote self-harm allows me to address the question of social support networks that exist only in an online space where the body and its representations, contrary to expectations, are still playing a crucial role that exceeds the cyborg category and forces us to redefine and reevaluate the meanings of injured virtual bodies.

Els estudis genètics en el marc de la psicosi es complementen amb els més ambientals. La complexitat dels primers a l’hora de tractar als nostres pacients i millorar el seu pronòstic fan que treballs com el present es portin a terme. Trobar les relacions que s’estableixen entre l’ambient familiar, la cognició i els trets de personalitat en els pacients psicòtics és un primer pas per a que estudis posteriors puguin localitzar quins aspectes modificar a nivell de personalitat i d’ambient familiar per a optimitzar el rendiment cognitiu. L’objectiu del present treball es averiguar les relacions establertes entre els trets de personalitat, l’ambient familiar i la funció cognitiva en els pacients amb un trastorn psicòtic. S’ha recollit una mostra toral de 72 pacients amb els seus familiars i s’ha administrat una bateria de proves per evaluar els tres aspectes referits: el WCST , els subtests de dígits i lletres i números del WAIS-III, el TMT A i B, el test STROOP, l’índex SUA, el NEO-PIr, el TCIr i l’escala d’ambient familiar FES. El factor apertura del NEO-PIr apareix com un factor positiu per al manteniment de la funció cognitiva i es relaciona de forma inversa amb la simptomatología negativa. Els resultats obtinguts pareixen indicar-nos que estem davant un espectre de la psicosis i no davant categories diagnòstiques. L’emfasi moral- religiós en el nucli familiar s’asocia a un pitjor rendiment cognitiu en atenció sostinguda i cognició global. Un ambient familiar amb una elevada organització i control implica una pitjor flexibilitat cognitiva en els pacients psicòtics. Un ambient familiar amb una elevada cohesió, expressivitat i conflicte també impliquen un pitjor rendiment cognitiu global. També existeixen trets de personalitat que es relacionen amb caracteristiques del clima familiar. / Los estudios genéticos en el marco de la psicosis se complementan con los de índole más ambiental. La complejidad de los primeros a la hora de poder tratar a nuestros pacientes y mejorar su pronóstico hacen que trabajos como el presente se lleven a cabo. Hallar las relaciones que se establecen entre el ambiente familiar, la cognición y los rasgos de personalidad en los pacientes psicóticos es un primer paso para que estudios posteriores puedan hallar qué aspectos modificar a nivel de personalidad y de ambiente familiar para optimizar el rendimiento cognitivo. El objetivo principal de esta tesis es esclarecer las relaciones establecidas entre los rasgos de personalidad, el ambiente familiar y la función cognitiva que se dan en los pacientes con un trastorno psicótico. Para ello se ha recogido una muestra total de 72 pacientes con sus familiares y se les ha administrado una batería de pruebas para evaluar los tres aspectos mencionados: el WCST, los subtest de dígitos y letras y números del WAIS-III, TMT A y B, el test STROOP, el Índice SUA, el NEO-PIr, TCIr, y la escala de ambiente familiar FES. El factor apertura del NEO-PI-R aparece como un factor positivo para el mantenimiento del funcionamiento de dicha función cognitiva, y además, se relaciona de forma inversa con la sintomatología negativa. Los resultados obtenidos parecen indicarnos que estamos ante un espectro de la psicosis y no ante categorías diagnósticas. El énfasis moral-religioso en el núcleo familiar se asocia con un peor rendimiento cognitivo en atención sostenida y cognición global. Un ambiente familiar con elevada organización y control implica una peor flexibilidad cognitiva en los pacientes psicóticos. Un ambiente familiar con una elevada cohesión, expresividad y conflicto también implican un peor rendimiento cognitivo global. También existen rasgos de personalidad que se relacionan con características del clima familiar. / Genetic studies in the context of psychosis are complemented by the more environmental nature. The complexity of the first when it comes to treating our patients and improve its forecast made that works such as are carried out. Find relationships between family environment, cognition and the traits of personality in psychotic patients is the first step so that further studies can find which aspects modify level of personality and family environment to optimize cognitive performance. The main objective of this thesis is to clarify the relationship between the traits of personality, the family environment and cognitive function that occur in patients with a psychotic disorder. This is picked up a total sample of 72 patients with their families and has been administered a battery of tests to assess the three aspects mentioned: the WCST, the subtest of digits and letters and numbers of the WAIS-III, TMT A and B, the STROOP test, index SUA, the NEO-PIr, TCIr and FES family environment scale. Opening factor appears as a positive factor for the maintenance of the functioning of the cognitive function, and in addition, relates in reverse order with the negative symptoms. The results seem to indicate that there is a spectrum of psychosis and not diagnostic categories. The moral-religious emphasis on the nuclear family is associated with worse cognitive performance in sustained attention and global cognition. A family atmosphere with high organization and control involves a worse cognitive flexibility in psychotic patients. A family atmosphere with high cohesion, expressiveness and conflict also imply a worse overall cognitive performance. There are personality traits that are related to characteristics of the family environment.

Tesi per compendi de publicacions / la relació entre simptomatologia obsessiva-compulsiva i psicòtica és una controversia psiquiàtrica de llarga tradició que roman encara sense aclarir. En aquest context general, la present tesi doctoral vatenir com a objectiu principal valorar l'estatus nosològic d'aquells pacients diagnosticats de trastorn obsessiu-compulsiu (TOC) i trastorn psicòtic (esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu). En primer lloc, es va dur a terme una revisió sistemàtica sobre la matèria, per tal d'exposar un marc teòric actualitzat sobre aquesta qüestió, així com d'altres línies d'investigació associades a aquesta comorbilitat (p.e. prevalença, etiopatogènia). Posteriorment, es va realitzar un estudi comparatiu el qual no va evidenciar diferències significatives en una majoria de les variables avaluades entre pacients amb aquesta comorbilitat (n=30) i subjectes amb trastorn psicòtic (n=37) (p.e. psicopatologia, qualitat de vida, curs clínic, neuropsicología i tractament psicofarmacològic). Finalment, a partir d'un estudi de cas inclòs com a publicació complementària es va indicar, a més, l'adequació de realitzar algunes adaptacions al tractament psicològic per al TOC en pacients amb aquesta comorbilitat. En conjunt, els resultats obtinguts no van recolzar l'estatus nosològic independent dels subjectes "esquizo-obsessius". Totes aquestes troballes van ser discutits considerant les diferències metodològiques respecte a altres investigacions, així com les implicacions clíniques derivades dels mateixos. / la relación entre sintomatología obsesivo-compulsiva y psicótica es una controversia psiquiátrica de larga tradición que permanece todavía sin esclarecer. En este contexto general, la presente tesis doctoral tuvo como objetivo principal valorar el estatus nosológico de aquellos pacientes diagnosticados de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y trastorno psicótico (esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo). En primer lugar, se llevó a cabo una revisión sistemática sobre la materia, a fin de exponer un marco teórico actualizado acerca de esta cuestión, así como de otras líneas de investigación asociadas a dicha comorbilidad (p.e. prevalencia, etiopatogenia). Posteriormente, se realizó un estudio comparativo cuyos resultados no evidenciaron diferencias significativas entre pacientes con esta comorbilidad (n=30) y sujetos con trastorno psicótico (n=37) en una mayoría de las variables evaluadas (p.e. psicopatología, calidad de vida, curso clínico, neuropsicología y tratamiento psicofarmacológico). Por último, a partir de un estudio de caso incluido como publicación complementaria se indicó, además, la adecuación de realizar algunas adaptaciones al tratamiento psicológico para el TOC en pacientes con dicha comorbilidad. En conjunto, los resultados obtenidos no apoyaron el estatus nosológico independiente de los sujetos “esquizo-obsesivos”. Todos estos hallazgos fueron discutidos considerando las diferencias metodológicas respecto a otras investigaciones, así como las implicaciones clínicas derivadas de los mismos. / the relationship between obsessive-compulsive and psychotic symptoms is a long-standing controversy that remains unresolved. Within this context, the current doctoral thesis had as a main goal to address the nosological status of those patients diagnosed of obsessive-compulsive disorder (OCD) and psychotic disorder (schizophrenia or schizoaffective disorder). Firstly, a systematic review was undertaken in order to display last findings within this theoretical framework, along with other controversies regarding this comorbidity (e.g. prevalence, etiopathogenic mechanisms). Secondly, a comparative study was carried out and underlined no significant differences between patients with this comorbidity (n=30) and non-OCD psychotic patients (n=37) across nearly all the outcome measures (e.g. psychopathology, quality of life, clinical course, neuropsychology and psychopharmacological treatment variables). Finally, a complementary case study also pointed out the psychotherapeutic adjustments for the treatment of OCD among subjects with both disorders. Overall, our results did not support the independent nosological status of "schizo-obsessive" subjects. All these findings were discussed considering methodological differences from other research, and their clinical implications as well.

Mestre -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 1997.

Doutor -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 2001.

Mestre -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 2001.

Tesi realitzada al Parc Sanitari Sant Joan de Déu / Psychotic disorders including bipolar disorder and schizophrenia are a leading cause of disability across the world but the underlying pathophysiological mechanisms remain poorly understood. Available treatments are inadequate for some sets of symptoms as is the case for negative symptoms in schizophrenia. Alterations in brain connectivity, synaptic plasticity, N-methyl D aspartate receptor (NMDAR) signalling and calcium homeostasis have been suggested to contribute to these disorders. However, the particular transcriptional programmes altered in these disorders are not fully characterised. Previous data suggested that the transcription factors specificity protein 4 (SP4) and SP1 may be involved in the pathophysiology of psychotic disorders. We hypothesized that the expression and/or function of SP4 and SP1 may be altered in psychotic disorders through the regulation of transcriptional programmes involved in neuronal patterning, synaptic plasticity and glutamate signalling. In this doctoral Thesis we aimed to characterise the contribution of SP4 and SP1 transcription factors to the pathophysiology of psychotic disorders. By using real time quantitative RT-PCR and/or immunoblot techniques, we analysed the expression of SP factors, of SP4 S770 phosphorylation and/or of selected SP-regulated gene targets in at least one of the following substrates: (i) rat cerebellar granule neurons (CGNs), (ii) the postmortem brains of bipolar disorder, schizophrenia and control subjects, (iii) peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of first-episode psychosis, and (iv) the rodent hippocampus after NMDAR blockade and antipsychotic treatment. We found that membrane depolarisation regulates SP4 protein levels in CGNs by preventing SP4 degradation via the ubiquitin-proteasoma pathway and that lithium prevents SP4 degradation and increases SP1 gene expression in non-depolarising conditions. In postmortem human tissue, we found a reduction in protein but not mRNA expression of SP4 and SP1 in the cerebellum in subjects with bipolar disorder and in subjects with more severe negative symptoms in schizophrenia. We have also found reduced expression of protein and mRNA levels of SP4 in the prefrontal cortex in bipolar disorder and of SP1 in the same region in schizophrenia, suggesting a disorder-specific regulation in this area. In contrast, both SP4 and SP1 protein and mRNA levels were increased in the hippocampus in schizophrenia. Consistent with this, we also observed an increase of SP1 and SP4 protein levels in the hippocampus of a mouse model of psychosis, but not in the hippocampus of a rat model of chronic antipsychotic treatment, suggesting that this upregulation may be present from the early stages of psychosis. We further characterised the phosphorylation of SP4 at serine 770 (S770), which is regulated by membrane depolarisation and NMDAR activity. We found an increase of SP4 S770 phosphorylation in conditions where SP4 protein levels are reduced, namely in the cerebellum of bipolar disorder and of schizophrenia patients with more severe negative symptoms, as well as in PMBC in first-episode psychotic patients. These results suggest that an imbalance in SP4 abundance may be regulated by NMDAR-dependent SP4 phosphorylation in the brain. Moreover, we found that reduced expression of NR2A and DRD2 in the cerebellum of schizophrenia patients correlated with more severe negative symptoms and SP protein levels. Additionally, we show here evidence for an imbalance in the SP4-NWK2-NR1 pathway in the cerebellum of patients with bipolar disorder. This pathway is involved in NR1 subunit availability on the cell surface, suggesting that SP4 could contribute to altered NR1 receptor trafficking in psychotic disorders. Together, the results presented in this Thesis suggest an imbalance in SP4 and SP1 transcription factors in the brains of patients with bipolar disorder and schizophrenia that may contribute to alterations in NMDAR receptor signalling and thereby to the impaired synaptic plasticity and altered brain connectivity observed in psychotic disorders.