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Résumé : L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare dans laquelle les artères pulmonaires subissent un important remodelage et un recrutement de cellules proinflammatoires dans la paroi. Généralement les patients atteints sont diagnostiqués tardivement. Or, à son stade avancé, l’HTAP est irréversible. Aucun traitement actuel ne permet de soigner définitivement les patients. Nous émettons l’hypothèse que l’inflammation pourrait être à l’origine de plusieurs dysfonctions cellulaires et que sa résolution pourrait probablement prévenir l’HTAP. Deux modèles d’HTAP expérimentale ont été utilisés. Le premier met en jeu des artères pulmonaires humaines (APH) cultivées in vitro et rendues hyperréactives et sur lesquelles les effets des Résolvines D1 et E1 ainsi que leurs précurseurs respectifs ont été évalués. Le deuxième est un modèle in vivo bien connu de rats hypertendus à la monocrotaline (MCT) sur lesquels le rôle curatif du MAG-DHA (un monoacylglycéride de l’acide docosahexaénoïque) a été étudié quand l’HTAP est déjà installée. Les résultats démontrent que 24 h de prétraitement in vitro avec le TNFalpha, l’IL-6 ou l’ET-1 augmente la réactivité pharmaco-mécanique et la sensibilité au Ca2+ des APH stimulées avec 80 mM de KCl, 1 µM de 5-hydroxytryptamine (5-HT), 30 nM U-46619 et 1 µM de PDBu. En revanche, 300 nM de RvD1 ou de RvE1 ainsi que 1µM de MAG-DHA ou de MAG-EPA (monoacylglycéride de l’acide éicosapentaénoïque) renversent les effets induits par les traitements proinflammatoires et vasoconstricteurs. De plus, in vivo, il a été démontré que 7 jours de traitement avec le MAG-DHA peuvent permettre de résoudre le statut inflammatoire dans un modèle d’hypertension pulmonaire induite par la MCT chez le rat. Dans les deux modèles, l’expression de biomarqueurs inflammatoires (TNFalpha, COX-2, STAT3) et les niveaux de phosphorylation des activateurs nucléaires du remodelage tels que c-Fos, c-Jun, NFkB et MMP9 étaient augmentées par les traitements proinflammatoires. Cependant, les expériences d’immuno-buvardage montrent que la RvD1, la RvE1 et leurs précurseurs normalisaient les niveaux de détections de ces marqueurs de l’inflammation. En conclusion, l’ensemble des données montrent que les Résolvines D1 et E1 ainsi que leurs précurseurs sont des candidats efficaces pour résoudre l’inflammation induite pour prévenir l’hyperréactivité pharmacologique des artères pulmonaires. / Abstract : Pulmonary hypertension (PH) is rare disease characterized by an important remodelling and proinflammatory cells recruitement into the pulmonary artery wall. Because of the late diagnostic, the patient care is often performed when PH is at its irreversible and most severe stage. Unfortunatly, none of the actual treatments are able to cure the patients for the long term. We hypothesize that inflammation could be a major event at the origin of all the other cellular dysfunctions that characterise PH. Resolvins; metabolites from Oméga-3 could resolve inflammation and potentially prevent or reverse PH. In the present study, two models of PH have been used. The first one is an in vitro model involving cultured human pulmonary arteries (HPA) in which inflammatory or hyperreactive conditions have been induced to evaluate the effects of Resolvin D1 and E1 and their precursors. The second model is a well-known in vivo model of monocrotalineinduced PH in rats, treated with MAG-DHA (monoacylglyceride form of docosahexaenoic acid) to evaluate the curative ability of this compound to resolve the disease at its severe stage. Results show that 24-h pre-treatment with TNFα, IL-6 or ET-1 increased the reactivity and Ca2+ sensitivity of HPA as revealed by agonist challenges with: 80 mM KCl, 1 μM 5- hydroxytryptamine (5-HT), 30 nM U-46619 and 1 μM PDBu. However, 300 nM RvD1 or RvE1, as well as 1 μM MAG-DHA or MAG-EPA (monoacylglyceride form of eicosapentaenoic acid) strongly reversed the over responsiveness induced by proinflammatory and hyperreactive treatments.Moreover, a 7-day treatment with MAG-DHA is able to resolve the inflammatory status in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension. In both models, the inflammatory status enhanced the expression of inflammatory biomarkers (TNF-α, COX-2, STAT-3) as well as the detection of MMP9 and phosphorylated nuclear factors such as P-c-Fos, P-c-Jun and P-NF-κB involved in the activation of wall remodeling. Hence, RvD1, RvE1 and their precursors normalized the expression of these inflammatory biomarkers. In conclusion, Resolvin D1 and E1 and their respective precursors MAG-DHA and MAGEPA could inhibit inflammation status to prevent and potentially cure pulmonary hypertension.

Introduction. Les mécanismes physiopathologiques du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO sont encore mal élucidés. L'inflammation pourrait jouer un rôle déterminant.Objectifs. Déterminer le rôle de l'interleukine 6 (IL6) dans la physiopathologie de l'hypertension pulmonaire (HTP) associée à la BPCO.Méthodes. Nous avons étudié le lien entre l'IL6 et l'HTP sur une population de patients atteints de BPCO, l'effet de l'hypoxie sur le développement d'une HTP chez des souris IL6-/- et l'effet in vitro de l'IL6 sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses d'artère pulmonaire humaine.Résultats. Les patients BPCO avec HTP présentaient un taux plasmatique d'IL6 circulante plus élevé. Le génotype GG de l'IL6 était corrélé à un risque plus élevé de développer une HTP. L'IL6 est produite par tous les acteurs cellulaires impliqués dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire et en particulier la cellule musculaire lisse. Sa synthèse, ainsi que celle de ses récepteurs, est très nettement stimulée par l'hypoxie aigue et chronique. L'IL6 participe probablement à l'entretien de la dysfonction endothéliale, à la migration des cellules musculaires lisses et au recrutement des cellules inflammatoires. Les souris IL6-/- sont partiellement protégées de l'hypertension pulmonaire hypoxique et présentent un moindre recrutement pulmonaire de cellules inflammatoires induit par l'hypoxie. Le taux d'IL6 est corrélé à une longueur télomérique plus courte chez les patients BPCO, témoignant d'un processus de vieillissement biologique accéléré. L'HTP associée à la BPCO ou à l'hypoxie chronique pourrait résulter d'une accentuation du processus de sénescence des cellules vasculaires pulmonaires, favorisé par l'inflammation.Conclusion. L'inflammation et plus particulièrement l'IL6 semblent fortement impliquées dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO. / Introduction. The pathophysiological mechanisms responsible for pulmonary vascular remodeling in COPD remain poorly understood. Inflammation may play a major role.Objectives. To study the role of interleukin-6 (IL6) in the pathophysiology of pulmonary hypertension associated with COPD.Methods. We studied the relationship between IL6 and PH in a population of patients with COPD, the effect of hypoxia on the development of PH in mice IL6-/- and the effect of IL-6 on endothelial cells and smooth muscle cells of human pulmonary artery in vitro.Results. COPD patients with PH were characaterised by a more pronounced hypoxia and higher plasma levels of circulating IL-6. The GG genotype of IL-6 also correlated with a higher risk of developing PH in these patients. Each of the different cellular elements that promote pulmonary vascular remodeling are known to produce IL-6, with smooth muscle cells known to be a particularly important source of this cytokine In addition, synthesis of IL-6 and its associated receptors is increased in response to acute and chronic hypoxia. It is likely that IL-6 contributes to endothelial dysfunction, the migration and, indirectly, proliferation of smooth muscle cells, and recruitment of inflammatory cells. Indeed, IL6-/- mice are partially protected from hypoxia-associated pulmonary hypertension and demonstrate attenuated hypoxia-induced lung recruitment of inflammatory cells. Levels of IL-6 also correlate with shorter telomere length in patients with COPD, indicating a process of accelerated biological aging. This suggests that pulmonary hypertension secondary to COPD or chronic hypoxia may be due to inflammation-associated acceleration of normal pulmonary vascular cell sénescence.Conclusion. Inflammation in general, and IL-6 in particular, appear to be strongly involved in the pathophysiology of pulmonary vascular remodeling in patients with COPD

La diminution de la biodisponibilité de la sérotonine (5-HT) en inhibant sa biosynthèse peut représenter un traitement complémentaire efficace de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Nous avons évalué cette hypothèse en utilisant LP533401, qui inhibe la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1), enzyme limitante de la biosynthèse de la sérotonine, exprimée dans l'intestin et les poumons, sans inhiber Tph2 exprimée dans les neurones. Méthodes et résultats - Les souris traitées à plusieurs reprises avec LP533401 (30-250 mg / kg par jour) ont présenté une diminution marquée du contenu en 5-HT dans le tube digestif, dans les poumons et dans le sang, mais pas dans le cerveau. Après une seule dose LP533401 (250 mg / kg), le contenu en 5-HT du poumon et l'intestin a diminué de 50%, tandis que les niveaux 5-HT sanguins sont restés inchangés, suggérant une synthèse de 5-HT dans l'intestin et des poumons. Le traitement par l'inhibiteur du transporteur de la 5-HT (5-HTT), le citalopram, a diminué le contenu en 5-HT dans le sang et les poumons, mais pas dans l'intestin. En transgénique, les souris SM22-5-HTT+, surexprimant 5-HTT dans les cellules musculaires lisses, développent spontanément de l'HTAP. Le traitement par 250 mg / kg par jour de LP533401 ou 10 mg / kg de citalopram par jour pendant 21 jours diminue nettement les taux de 5-HT dans les poumons et dans le sang, ainsi que la pression systolique du ventricule droit (VD), l'hypertrophie du VD, la muscularisation distale de l'artère pulmonaire et les cellules Ki67-positives (P< 0,001). Le traitement combiné avec les deux médicaments était plus efficace dans l'amélioration des paramètres hémodynamiques que chacun des médicaments seuls. Un traitement par LP533401 ou par citalopram empêche partiellement le développement de l'HTAP chez les souris de type sauvage exposées à l'hypoxie chronique. Le niveau de 5-HT dans les poumons et dans le sang était plus faible dans les souris hypoxiques que dans souris normoxiques et est encore diminué après traitement par LP533401 ou par citalopram. / Decreasing the bioavailability of serotonin (5-HT) by inhibiting its biosynthesis may represent a useful adjunctive treatment of pulmonary hypertension (PH). We assessed this hypothesis using LP533401, which inhibits the rate-limiting enzyme tryptophan hydroxylase 1 (Tph1) expressed in the gut and lung, without inhibiting Tph2 expressed in neurons. Mice treated repeatedly with LP533401 (30–250 mg/kg per day) exhibited marked 5-HT content reductions in the gut, lungs, and blood, but not in the brain. After a single LP533401 dose (250 mg/kg), lung and gut 5-HT contents decreased by 50%, whereas blood 5-HT levels remained unchanged, suggesting gut and lung 5-HT synthesis. Treatment with the 5-HT transporter (5-HTT) inhibitor citalopram decreased 5-HT contents in the blood and lungs but not in the gut. In transgenic SM22-5-HTT+ mice, which overexpress 5-HTT in smooth muscle cells and spontaneously develop PH, 250 mg/kg per day LP533401 or 10 mg/kg per day citalopram for 21 days markedly reduced lung and blood 5-HT levels, right ventricular (RV) systolic pressure, RV hypertrophy, distal pulmonary artery muscularization, and vascular Ki67-positive cells. Combined treatment with both drugs was more effective in improving PH-related hemodynamic parameters than either drug alone. LP533401 or citalopram treatment partially prevented PH development in wild-type mice exposed to chronic hypoxia. Lung and blood 5-HT levels were lower in hypoxic than in normoxic mice and decreased further after LP533401 or citalopram treatment. These results provide proof of concept that inhibiting Tph1 may represent a new therapeutic strategy for human PH.

INTRODUÇÃO: A hipertensão pulmonar (HP) tem impacto prognóstico negativo na sarcoidose. Não foram publicados estudos de rastreamento de HP seguido de confirmação por estudo hemodinâmico da circulação pulmonar entre pacientes ambulatoriais com sarcoidose. OBJETIVOS: 1) verificar a prevalência de HP em pacientes ambulatoriais com sarcoidose; 2) testar a associação do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e de dados tomográficos e funcionais pulmonares com HP na sarcoidose e 3) comparar, em pacientes com refluxo tricúspide (VRT) 2,5 m/s, o achado de pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP 40 mmHg) estimada no ecocardiograma com o diagnóstico de hipertensão pulmonar pelo padrão ouro (pressão média da artéria pulmonar PAPm 25 mmHg na avaliação hemodinâmica invasiva). CASUÍSTICA E MÉTODO: 72 dos 163 pacientes do Serviço de Pneumologia do InCor, com diagnóstico de sarcoidose (critérios da American Thoracic Society) realizaram ecocardiograma para mensuração da velocidade do refluxo tricúspide (VRT) e cálculo da PSAP. Pacientes com VRT 2,5 m/s (possível HP) foram submetidos à avaliação hemodinâmica invasiva. Foram realizados também dosagem do BNP sérico, tomografia de tórax de alta resolução e prova de função pulmonar completa. RESULTADOS: 19 pacientes apresentaram VRT 2,5 m/s: 18 realizaram cateterismo e um faleceu antes do procedimento. HP foi diagnosticada em 4 pacientes, com prevalência de 5,6% (IC95% 0,2-10,8%). O valor do BNP sérico foi semelhante nos pacientes com e sem HP (mediana 15,5 vs 11,0 pg/ml, p>0.05). Pacientes com HP tiveram mais alterações tomográficas sugestivas de fibrose (50% vs 4,7%; p=0,04), menor VEF1 (63,7±4,9 vs 85,6±14,8; p=0,02) e tendência a menor CVF (69,1±16,2 vs. 86,7±16,2; p=0,07). A capacidade pulmonar total e a difusão de monóxido de carbono não distinguiram pacientes com e sem HP. Pela estimativa do ecocardiograma, 5 pacientes tiveram PSAP 40 mmHg (6,9%), mas só dois destes pacientes tinham HP (PAPm25 mmHg) no estudo invasivo. O critério PSAP 40 mmHg pela estimativa do ecocardiograma levou a erro diagnóstico em 5 pacientes: 3 falso-positivos e 2 falso-negativos. CONCLUSÃO: A prevalência de HP entre os pacientes ambulatoriais com sarcoidose foi de 5,6%. O BNP não distinguiu pacientes com HP. Pacientes com HP tiveram função pulmonar mais comprometida e mais achados sugestivos de fibrose. A PSAP foi pouco acurado no diagnóstico de HP / BACKGROUND: Pulmonary hypertension (PH) has negative impact in sarcoid patients prognosis. Prevalence of pulmonary hypertension (PH) among sarcoid outpatients has not been investigated by screening studies confirmed by hemodynamic evaluation. OBJECTIVES: (1) to determine the prevalence of PH among sarcoid outpatients in a tertiary center; (2) test whether brain natriuretic peptide (BNP) levels, tomographic findings or pulmonary function tests distinguish patients with and without PH and (3) compare the presence of systolic pulmonary artery pressure estimated by echocardiogram (SPAP 40 mmHg) to the diagnostic gold standard for PH (mean pulmonary artery pressure mPAP 25 mmHg) measured by pulmonary artery catheterization, in patients with tricuspid reflux velocity (TRV) 2.5 m/s. METHODS: Seventy-two of 163 outpatients from InCor-Hospital das Clinicas Pulmonary Division with sarcoidosis (ATS criteria) underwent echocardiographic evaluation to asses TRV and to estimate SPAP. Patients with TRV 2.5 m/s (possible PH) underwent pulmonary artery catheterization. BNP dosage, lung function testing (spirometry, lung volumes by plethismography and single-breath carbon monoxide diffusing capacity DLCOsb) and high-resolution CT (HRCT) also were performed. RESULTS: Nineteen patients had TRV2.5 m/s; 18 underwent hemodynamic evaluation (one patient died before the procedure). PH (mPAP 25 mmHg) was diagnosed in 4 patients and its prevalence was 5.6% (IC95% 0.2-10.8%). Patients with and without PH had similar BNP values (median 15.5 vs 11 pg/ml, p>0.05). Patients with PH had more tomographic findings suggesting pulmonary fibrosis (50% x 4.7%; p=0.04), lower forced expiratory volume in 1st second (63.7±4.9 vs. 85.6±14.8; p=0.02) and a trend to lower forced vital capacity (69.1±16.2 vs. 86.7±16.2;p=0.07). Total lung capacity and DLCOsb values were similar between both groups. Echocardiogram estimated SPAP 40 mmHg was present in 5 patients (6.9%), but only 2 of those had PH (mPAP 25 mmHg). Echocardiogram PASP 40 mmHg misdiagnosed 5 patients: 3 false positive and 2 false negative. CONCLUSION: PH prevalence in sarcoid outpatients was 5.6%. BNP levels did not mash PH patients. PH patients had worse lung function. SPAP estimated by echocardiogram was not accurate to diagnose PH

Die postoperative pulmonale Hypertension (PHT) bei Kindern nach chirurgischer Korrektur eines angeborenen Herzfehlers ist mit einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität assoziiert. Sie kann in lebensbedrohliche pulmonalhypertensive Krisen exazerbieren. Eine systematische Untersuchung der zugrundeliegenden Pathophysiologie sowie mögliche Behandlungsformen der postoperativen PHT ist Gegenstand dieser Arbeiten. Alle Untersuchungen wurden im Rahmen der klinischen Routine an sedierten und zumeist intubierten und mechanisch beatmeten Kindern mit angeborenen Herzfehlern durchgeführt, sowohl präoperativ im Herzkatheterlabor, als auch postoperativ auf der Intensivstation. Es wird die Anwendung von inhalatorischem NO und aerosolisiertem PGI2 zur Diagnostik und Therapie der prä- und postoperativen PHT bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern konkret entwickelt und dargestellt. Die Bedeutung von pulmonalem endothelialen Versagen, zirkulierenden plasmatischen Endothelinen und vaskulo-bronchialen Interaktionen für Ausprägung der postoperativen PHT und den klinischen Verlauf des Patienten werden hier erstmals dargestellt. Insgesamt werden hierdurch neue Therapieansätze aufgezeigt, welche bereits im Einsatz sind oder in naher Zukunft umgesetzt werden. / Postoperative pulmonary hypertension in children after congenital heart surgery is associated with increased postoperative morbidity and mortality. This state may exacerbate in livethreatening pulmonary hypertensive crises. A systematic assessment of the underlying pathophysiology and possible treatment options was the object of this work. All studies were done within the clinical routine in sedated and mostly intubated and mechanically ventilated children with congenital heart disease, during preoperative evaluation in the cardiac catheter laboratory, and during their postoperative recovery on the intensive care unit. The application of inhaled nitric oxide and aerosolised prostacyclin for the preoperative evaluation and postoperative treatment of pulmonary hypertension is described. The impact of pulmonary endothelial dysfunction, circulating endothelins, and vasculo-bronchial interactions for the development and perpetuation of postoperative pulmonary hypertension and the clinical course of the patient is delineated for the first time. Thus, novel therapeutic options are demonstrated which may be already in use or will be applied in the near future.

Die Ultraschalldiagnostik des Herzens ist eine der wichtigsten nichtinvasiven Diagnostikmethoden in der Kardiologie, auf vielen Gebieten der Herzchirurgie, der Anästhesiologie und der Kinderkardiologie. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Darstellung der Möglichkeiten der Echokardiographie in der Diagnostik der Herzinsuffizienz mit Darstellung von Ischämie und Vitalität sowie der Therapieauswirkungen bei der ischämisch bedingten Herzinsuffizienz und der hämodynamischen Veränderungen. Ruhe und Stress Echokardiographie können in einem Untersuchungsgang ein großes Spektrum an Informationen über die Ruhe-Funktion, myokardiale Vitalität und Ischämie zu sammeln, die für die prognostische Einschätzung von Bedeutung sind. Die vorliegenden Untersuchungen ergaben eine regional unterschiedliche Wanddickenzunahme unter Dobutamin bei kardiovaskulär Gesunden in der 2D-Echokardiographie. Im Vergleich zu anderen Wandabschnitten zeigte die inferiore Wand eine reduzierte Wanddickenzunahme. Für die Interpretation in der Stress Echokardiographie sind diese Erkenntnisse von großer Bedeutung. Der Langzeitverlauf bei Patienten mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion wird durch klinische Faktoren, dem Grad der linksventrikulären Dysfunktion und wesentlich vom Vorhandensein ischämischen und/oder vitalen Myokards bestimmt. Die Kombination von Dipyridamol und Dobutamin zeigte in den ersten Untersuchungen eine erhöhte Sensitivität bei gleichbleibender Spezifität in der Vitalitätsdiagnostik bei chronisch ischämischer Herzkrankheit und reduzierter linksventrikulärer Funktion. Die Daten prospektiver Multicenter-Studien dokumentierten ein 1-Jahres Ereignis-Risiko von 2% bei Patienten mit einer negativen Stress-Echokardiographie und ergaben eine Verdopplung des Risikos bei einem positiven Testergebnis und eine Vervierfachung des Risikos, wenn der Test schon nach der ersten Dipyridamoldosis positiv ausfällt. Sowohl nach akutem Myokardinfarkt als auch bei chronisch hibernierendem Myokard mit reduzierter linksventrikulärer Funktion basiert der Nachweis vitalen Myokards mittels Kontrast-Echokardiographie auf der Demonstration einer intakten Mikroperfusion. In eigenen Untersuchungen konnte die Durchführbarkeit und gute diagnostische Genauigkeit der intravenösen Kontrast-Echokardiographie bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt nach akuter perkutaner Koronar-Revaskularisation im Vergleich zur pharmakologischen Stress-Echokardiographie (Kombination aus niedrig dosiertem Dipyridamol und Dobutamin) und zur Myokardszintigraphie nachgewiesen werden. Die dreidimensionale Echokardiographie ermöglicht die plastische und räumliche Darstellung des Herzens und eine bessere topographische Zuordnung im Vergleich zur zweidimensionalen Echokardiographie. Besonders bei komplizierten pathologischen Veränderungen erleichtert die dreidimensionale Darstellung eine Einschätzung des jeweiligen Krankheitsbildes. Die Volumetrie der Herzhöhlen, die Bestimmung von Ejektionsfraktion und die Berechnung der linksventrikulären Masse, von Klappenöffnungsflächen oder intrakardialen Raumforderungen sind besonders bei pathologisch veränderten Zuständen und damit in geometrisch komplizierter Weise mit hoher diagnostischer Sicherheit möglich. Strukturveränderungen konnten sowohl bei sekundärer als auch bei primärer pulmonaler Hypertonie in Form von Wandverdickungen, Lumenreduktion, pathologischen Wandstrukturen und Einschränkung der systolisch-diastolischen Pulsatilität beschrieben werden. Es konnten derzeit bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu einem Normalkollektiv verschiedene Befunde beschrieben werden: Wanddickenzunahme, Inhomogenität des Wandaufbaus, erhöhte Gefäßsteifigkeit und Plaques. Die Echokardiographie bleibt auch weiterhin ein Verfahren, das sich exzellent zur Verlaufbeobachtung bei den Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz eignet und für die Diagnose und Therapieentscheidungen sowie für die Prognose entscheidende Informationen liefert. / The echocardiography is the most important non-invasive diagnostic tool in cardiology and in many fields of cardiac surgery, anaesthesiology and paediatric cardiology. The aim of this collection of studies was to demonstrate the importance of echocardiography for the diagnosis and guidance for therapeutic decision making in patients with heart failure and to demonstrate the ability of diagnosis of ischemia, viability, and hemodynamic assessment. Resting and stress echocardiography is a one-stop shop , which enables a wide range of information to be collected on resting function, myocardial viability, and induced ischemia, all of which are useful for prognostic stratification. Heterogeneity of left ventricular wall thickening can be induced or magnified by dobutamine infusion even in subjects without coronary artery disease, with the inferior wall showing a lack of hyperkinesis. Caution in aggressive dobutamine stress echocardiography reading, especially in the inferior wall, might be warranted. Large scale, multicentre, prospectively collected data could show that the 1-year risk of cardiac death is as low as 2% in patients with negative dipyridamole stress echocardiography: it doubles if the test is positive at e high dose, and is almost four times higher if it is positive at a low dose. When functional recovery after successful revascularization is considered as the postoperative gold standard in patients with severe heart failure, thallium scintigraphy had a higher sensitivity than dipyridamole or dobutamine alone, this sensitivity gap was filled with combined dipyridamole-dobutamine. The specificity of all forms of pharmacologic stress echo was better than thallium-201. In severe left ventricular ischemic dysfunction, myocardial viability, as assessed by low dose dipyridamole echo, is associated with improved survival in revascularized patients. The wall motion response during combined dipyridamole-dobutamine echocardiography was useful in the prediction of recovery of regional and global ventricular function after revascularization in patients short after acute myocardial infarction. Combined intravenous myocardial contrast echocardiography and pharmacological stress echocardiography was more accurate inn the diagnosis of stunned myocardium than myocardial scintigraphy alone. Dynamic three-dimensional echocardiography can provide objective three-dimensional images of the heart. Three-dimensional image reconstruction and volumetry were proven to have the potential to link morphological and hemodynamic diagnostic assessment of cardiac pathology. Three-dimensional transesophageal echocardiography could yield important additional clinical information in patients with heart tumors and improved the operative planning. Intravascular ultrasound imaging (IVUS) of the pulmonary arteries had been demonstrated as reliable method of quantifying lumen area and pulsatility. IVUS allowed the description and comparison of the morphologic changes of the pulmonary artery vessel with hemodynamic findings and endothelially mediated vasodilation in pulmonary hypertension. Echocardiography allows an integrated assessment of cardiac structure function and hemodynamics with important informations regarding the prognosis and therapeutic consequences.

Ziel dieser Arbeit war es, neue Therapieprinzipien zu entwickeln und zu überprüfen, ob diese geeignet sind, ein Rechtsherzversagen nach Implantation eines LVAD bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zu verhindern. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen erhöht sich der pulmonalvaskuläre Widerstand. Als Ursache wird eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßendothels verstanden, die mit einer gestörten Freisetzung von NO und einer erhöhten Expression von Endothelin einhergeht und die bei längerem Bestehen auch strukturelle Veränderungen der Lungenstrombahn nach sich zieht. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen führt dies zu einer sekundären pulmonalen Hypertonie, die direkt die rechtsventrikuläre Funktion beeinträchtigt und durch eine Vasodilatantientherapie zunächst noch reversibel ist. Nach LVAD-Implantation bei terminaler Herzinsuffizienz steigt häufig der pulmonalvaskuläre Widerstand unter anderem infolge der extrakorporalen Zirkulation weiter an, so daß bei vielen Patienten ein Rechtsherzversagen aufgund der sekundären pulmonalen Hypertonie mit hoher Morbidität und Mortalität auftritt. Weder positiv inotrope Pharmaka noch systemische Vasodilatantien oder gar die sekundäre Implantation eines RVAD konnten das Problem bisher lösen. Einen völlig neuen Therapieansatz stellt die inhalative Verabreichung von NO dar, welches durch die direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur eine selektive Vasodilatation in der pulmonalen Zirkulation bewirkt und somit konsekutiv die rechtsventrikuläre Nachlast senkt, ohne dabei den systemischen Widerstand zu beeinflussen. Zunächst wurden die klinischen Effekte einer inhalativen NO-Therapie bei Patienten untersucht, die nach Implantation eines LVAD aufgrund einer rechtsventrikulären Dysfunktion bei sekundärer pulmonaler Hypertonie ein postoperatives low-cardiac-output-Syndrom entwickelt hatten. Im ersten Teil der Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die ausgeprägtesten hämodynamischen Wirkungen bei einer individuellen NO-Dosis zwischen 25 und 40 ppm NO erreicht werden. Bis zu 40 ppm nahmen der pulmonalvaskuläre Widerstand und der pulmonalarterielle Mitteldruck progredient ab, während der Cardiac Index dosisabhängig signifikant stieg, ohne daß dabei eine Änderung der systemischen Druck- und Widerstandsverhältnisse zu bemerken war. Die pulmonalvaskuläre Selektivität der inhaltiven NO-Therapie sowie die teils dramatische hämodynamische Verbesserung waren somit bestätigt. Auch unter Dauerapplikation der jeweils individuell ausgetesteten optimalen NO-Dosierung zeigte sich über den gesamten Behandlungszeitraum die oben beschriebene signifikante hämodynamische Verbesserung mit Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast bei gleichzeitiger Zunahme des Cardiac Index. Zusätzlich wurde mittels TEE ein stetiger Anstieg der RVEF und ein Abfall des RVEDV dokumentiert. Somit konnte bei den Patienten unter NO-Therapie zunächst die Katecholamingabe deutlich reduziert und die NO-Behandlung ausgeschlichen werden. Im Verlauf der Therapie kam es weder durch eine abrupte Unterbrechung der NO-Zufuhr bei täglich durchgeführten NO-Auslassversuchen noch bei Beendigung der Therapie zu einer hämodynamischen Verschlechterung, was indirekt die Erholung des rechten Ventrikels belegt. Trotz der insgesamt eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserung unter Beatmung mit NO gab es einige Patienten, bei denen trotz hochdosierter Katecholamintherapie und adäquatem Volumenersatz die rechtsventrikuläre Dysfunktion persistierte. Dies wurde darauf zurückgeführt, daß durch Zunahme des Cardiac Index und somit des venösen Rückstromes nach LVAD-Implantation eine Erholung der Rechtsherzfunktion nicht möglich war. Um die Erholung der Rechtsherzfunktion über eine Minimierung der rechtsventrikulären Schlagarbeit zu ermöglichen, wurde ein zu sämtlichen anderen Therapiestrategien kontroverses Konzept entwickelt, das sowohl der rechtsventrikulären Vorlast und Nachlast als auch der inotropen Therapie Rechnung trägt. Statt wie bisher einen hohen Cardiac Index anzustreben wurde jetzt untersucht, ob nicht bei einem postoperativ recht niedrigen Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (( 2.3 L/min/m2 und ( 2.8 L/min/m2) mit daraus folgender Verminderung der Schlagarbeit eine Erholung des rechten Ventrikel möglich ist, ohne dabei jedoch die Organperfusion zu gefährden. Dies beinhaltete neben einer frühzeitig eingeleiteten NO-Beatmung eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz. Deshalb wurde mit der NO-Beatmung bereits intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass begonnen. Ein Cardiac Index von circa2.5 L/min/m2 erwies sich bei den analgosedierten und beatmeten Patienten für eine adäquate Organperfusion als ausreichend und zeigte sich darüber hinaus als geeignet, ein Rechtsherzversagen zu verhindern und eine Restitution der rechtsventrikulären Funktion sicherzustellen. Die inhalative NO-Therapie wurde auch hier bei allen Patienten ohne Auftreten eines Rebound-Phänomen beendet. Bekannt ist, daß Endothelin-1 als potenter endogener Vasokonstriktor (Produktion als auch Elimination hauptsächlich in der Lunge) eine pulmonale Hypertonie auslösen kann und damit als Antagonist zum wichtigsten endothelialen Mediator der pulmonalen Vasodilatation, dem NO, betrachtet wird. Zur Klärung weiterer pathophysiologischer Grundlagen wurden die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 unter NO-Therapie nach LVAD-Implantation gemessen. Die präoperativen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel waren, wie bei terminaler Herzinsuffizienz zu erwarten, deutlich erhöht und korrelierten mit dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dass die höchsten Plasmakonzentrationen von ET-1 intraoperativ gemessen wurden steht in Einklang mit anderen Untersuchungen und wurde mit einer durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten endothelialen Dysfunktion erklärt. Unter inhalativer NO-Therapie fielen die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 signifikant ab und waren nach Beendigung der Therapie am niedrigsten. Es bestand eine signifikante, inverse Korrelation zwischen der mittleren inhalativen NO-Dosis und den Plasmaspiegeln von ET-1 und Big ET-1. Simultan mit dem Abfall der Plasmaspiegel der Endotheline verbesserte sich die Hämodynamik. Der Abfall des pulmonalarteriellen Druckes korrelierte mit dem Abfall der ET-1-Plasmaspiegel. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß eine inhalative NO-Therapie, welche die bei sekundärer pulmonaler Hypertonie pathophysiologisch defiziente endogene NO-Produktion ausgleicht, neben einer pulmonalselektiven Vasodilatation auch zu einer NO-vermittelten Inhibition der Endotheline ET-1 und Big-ET-1 führt. Da auch die Linksherzinsuffizienz durch die mechanische Entlastung mit einem LVAD suffizient behandelt ist, kann sich erneut ein physiologisches Gleichgewicht zwischen den Antagonisten NO und Endothelin in der Lungenstrombahn einstellen, das eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels behebt. Dies erklärt, dass eine NO-Beatmung nur vorübergehend erforderlich ist und nach Beendigung der NO-Inhalation ein Rebound-Phänomen mit Wiederanstieg des pulmonalvaskulären Widerstands und konsekutiver Rechtsherzbelastung ausbleibt. Zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines LVAD wurden folgende Therapieprinzipien etabliert: - Eine inhalative NO-Therapie sollte frühzeitig bereits zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass eingesetzt werden. - Eine intraindividuelle Dosistitration von NO ist sinnvoll um einen optimalen Behandlungseffekt mit der geringst möglichen Dosis zu erzielen. - Die inhalative NO-Therapie senkt selektiv den pulmonalvaskulären Widerstand und verursacht keine systemische Hypotension. Die rechtsventrikuläre Nachlast fällt ab, ohne dass die linksventrikulären Füllungsdrucke pathologisch ansteigen, da der linke Ventrikel durch das LVAD entlastet ist. - Tritt trotz NO-Beatmung eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auf, so ist zur weiteren Entlastung des rechten Ventrikels ein niedriger Cardiac Index von circa 2.5 L/min/m2 angezeigt, um den venösen Rückstrom gering zu halten. - Dies ist durch eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz zu erzielen. Die Reduktion der rechtsventrikulären Schlagarbeit erlaubt eine Erholung der rechtsventrikulären Funktion. - Die ET-1- und Big-ET-1-Plasmaspiegel fallen um so rascher ab, je langsamer die NO-Dosis reduziert wird, da zwischen den Plasmaspiegeln der Endotheline und der mittleren inhalativen NO-Dosis eine inverse Korrelation gefunden wurde. Daher ist eine schrittweise Entwöhnung der inhalativen NO-Therapie erforderlich, um ein Rebound-Phänomen zu verhindern. - NO-Auslaßversuche sind geeignet, um in kritischen Fällen die Abhängigkeit von einer NO-Beatmung in der Entwöhnungsphase zu überprüfen. - Da eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie offensichtlich nicht mehr fortbesteht, ist im weiteren klinischen Verlauf in der Regel nicht mit einer erneuten Rechtsherzbelastung durch einen Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands zu rechnen. / This thesis aimed to develop and evaluate new therapeutic principles to prevent right ventricular failure following LVAD implantation in patients with end-stage heart failure. Pulmonary vascular resistance increases in patients with chronic left ventricular failure. The mechanism is thought to be a dysregulation of the pulmonary vascular endothelium with an impaired release of NO and increased expression of endothelin, which in the long term leads to structural changes in the pulmonary circulation. In patients with chronic left ventricular failure this causes secondary pulmonary hypertension, directly compromising right ventricular function, but initially this is not fixed and is still reversible by vasodilator therapy. Following LVAD implantation in end-stage heart failure, pulmonary vascular resistance may further increase, partially due to cardiopulmonary bypass, and many patients develop frank right ventricular failure due to aggravation of secondary pulmonary hypertension, which is associated with a high morbidity and mortality. Neither positive inotropic drugs nor systemic vasodilators or even the secondary implantation of a RVAD were able to solve the problem. A novel therapeutic approach is the administration of inhaled NO, which directly acts on vascular smooth muscle cells causing selective pulmonary vasodilation and therefore decreases right ventricular afterload without altering systemic vascular resistance. The clinical effects of NO inhalation therapy were first studied in patients presenting with postoperative low cardiac output syndrome after LVAD implantation due to secondary pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction. In this first study the greatest hemodynamic effects were demonstrated at individually titrated doses of 25 to 40 ppm NO. The pulmonary vascular resistance and the mean pulmonary artery pressure progressively decreased with increasing doses up to 40 ppm NO, as the cardiac index significantly increased dependent on dosage and without any noticeable change of the systemic arterial pressure or systemic vascular resistance. Thus a selective pulmonary vasodilating effect of inhaled nitric oxide along with a hemodynamic improvement, which in some patients was dramatic, was demonstrated. During continuous administration with the individually titrated optimal dose significant beneficial effects were shown during the entire treatment period with a decrease of the right ventricular afterload and a consequent increase of the cardiac index. In addition, a steady increase of the RVEF and a decrease of the RVEDV were demonstrated by TEE. This permitted us to first lower the catecholamine dose in these patients and then to wean them of the NO therapy. In the course of NO therapy hemodynamic deterioration was provoked neither by acute interruption of NO administration at daily performed "NO-off-trials", nor after weaning of NO therapy, which indirectly proved regeneration of the right ventricle. Although an overall impressive hemodynamic improvement was demonstrated with NO inhalation there were some patients in whom right ventricular dysfunction persisted despite maximal inotropic support and adequate volume replacement. This was thought to be due to the increase in cardiac index and thereby venous return after LVAD implantation preventing restoration of right ventricular function. To permit improvement of right ventricular function by minimizing right ventricular stroke work, a comprehensive concept contradictory to all other treatment strategies was developed, taking right ventricular preload, afterload and inotropic therapy into account. Instead of the intention being to generate a high cardiac index, it was studied whether a relatively low postoperative cardiac index of 2.5 L/min/m2 (= 2.3 L/min/m2 and = 2.8 L/min/m2) which decreases stroke work, enables the right ventricle to regenerate without compromising perfusion to vital organs. This meant early administration of inhaled NO, minimal catecholamine support and restrictive volume replacement. NO inhalation was initiated intraoperatively as soon as weaning from cardiopulmonary bypass had taken place. A cardiac index of 2.5 L/min/m2 proved to be sufficient in the analgosedated and ventilated patients to ensure sufficient organ perfusion and in addition proved to be successful in preventing right ventricular failure and permitting restitution of right ventricular function. Inhaled NO therapy was weaned successfully without rebound phenomena. The potent endogenous vasoconstrictor endothelin-1 (produced and eliminated primarily in the lungs) has been shown to cause pulmonary hypertension and is an antagonist of the most important endothelial mediator of pulmonary vasodilation, NO. To further elucidate the pathophysiology, plasma levels of ET-1 and big ET-1 were measured during NO therapy following LVAD implantation. As expected in end-stage heart failure, the preoperative ET-1 and big ET-1 plasma levels were considerably increased and correlated with the pulmonary vascular resistance. The highest plasma concentrations of ET-1 were measured intraoperatively, which is in keeping with other studies and has been explained by an endothelial dysfunction triggered by cardiopulmonary bypass. Plasma levels of ET-1 and big ET-1 fell significantly during NO therapy and were lowest after termination of inhaled NO. A significant inverse correlation was found between the mean inhaled NO dose and the ET-1 and big ET-1 plasma levels. Hemodynamics improved simultaneously with the drop in plasma levels of the endothelins. The decrease of the pulmonary artery pressures correlated with the decrease of the ET-1 plasma levels. It can be derived from the results that inhaled NO not only induces pulmonary selective vasodilation by replacing a deficient endogenous NO production in secondary pulmonary hypertension, but inhaled NO also inhibits the endothelins ET-1 and big ET-1. In addition, left ventricular failure is effectively treated by mechanical unloading through the LVAD, thus permitting a new physiologic balance to develop between the antagonists NO and endothelin in the pulmonary circulation and ameliorating dysfunction of the pulmonary vascular endothelium. This explains why NO inhalation is needed only as an intermediate therapy and the fact that a rebound phenomenon with increases in pulmonary vascular resistance and consecutive right ventricular constraint does not occur. To support right ventricular function after LVAD implantation, the following therapeutic principles have been established: - Inhaled NO therapy should be started early on weaning from cardiopulmonary bypass. - Intraindividual dose titration is useful to ensure maximal effects with minimal doses. - Inhaled NO selectively decreases pulmonary vascular resistance without inducing systemic hypotension. Right ventricular afterload decreases without pathologically increased left ventricular filling pressures, as the left ventricle is unloaded by the LVAD. - If right ventricular dysfunction presents despite NO inhalation, venous return should be lowered to relieve the right ventricle, by keeping the cardiac index low at around 2.5 L/min/m2. - This is accomplished by minimal inotropic support and restrictive volume replacement. Regeneration of right ventricular function is made possible by a reduction of right ventricular stroke work. - The slower the inhaled NO dose was lowered, the faster the ET-1 and big ET-1 plasma levels fell, as an inverse correlation was found between the plasma levels of the endothelins and the mean inhaled NO dose. Therefore stepwise weaning of inhaled NO therapy is essential in preventing rebound phenomena. - "NO-off-trials" are useful to monitor inhaled NO dependency during weaning from NO therapy in critical cases. - As dysfunction of the pulmonary vascular endothelium obviously does not persist after cessation of inhaled NO therapy, as a rule right ventricular compromise due to an increase in pulmonary vascular resistance does not occur during the further clinical course.