Les cardiopathies congénitales (CC) représentent la première cause d’anomalie malformative à la naissance. Les progrès considérables des années 80 (CEC néonatale, diagnostic prénatal) en ont modifié l’épidémiologie, avec un transfert de la mortalité de la pédiatrie à l’âge adulte. Dans ce contexte, l’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdV) des enfants et adultes porteurs de CC devient un critère de jugement important, en recherche clinique comme dans les soins. Nous avons mené 4 études prospectives de QdV chez des patients avec CC: une étude chez 282 enfants de 8 à 18 ans avec CC comparés à 180 enfants contrôles; une étude sur 202 enfants avec CC corrélant QdV et VO2; une étude de QdV sur 208 adolescents et adultes porteurs d'HTAP sur CC; et une étude sur l’évolution de la QdV de 111 enfants sous AVK participant à un programme d’éducation thérapeutique. Les patients avec CC simple ont manifesté une QdV similaire à celle de la population générale. Ceux avec une cardiopathie complexe ont été préférentiellement impactés sur leur bien-être physique mais ont développé aussi des mécanismes de coping. En pédiatrie, l’évaluation de la QdV par les parents était plus péjorative mais parfois plus pertinente que celle des enfants. Nous avons mis en évidence le lien entre QdV et VO2 chez l’enfant cardiaque. Les résultats de nos travaux devraient permettre d’aider les cardiologues, cardiopédiatres et chirurgiens cardiaques dans leurs annonces diagnostiques, en particulier lors des moments cruciaux de notre sur-spécialité médico-chirurgicale: diagnostic prénatal, réanimation, transition vers l’âge adulte, prise en charge palliative d’une cardiopathie sévère. / Congenital heart diseases (CHD) are the leading cause of birth malformations. The tremendous progress since the 80’s (neonatal bypass, prenatal diagnosis) have changed the epidemiology, transferring mortality from pediatrics to adulthood. Therefore assessing the health-related quality of life (QoL) of children and adults suffering from CHD has become an important issue, in both clinical research and patients’ follow-up. We carried out 4 prospective QoL studies in patients with CHD: a study in 282 CHD children aged 8 to 18 compared with 180 controls; a study among 202 CHD children correlating their QoL scores to VO2; a QoL study among 208 adolescents and adults with PAH-CHD; and a study among 111 children in a therapeutic anticoagulation education program aiming to measure the evolution of their QoL. Patients with simple CHD showed a similar QoL to that of the control population. Those with complex heart diseases were preferentially affected in their physical well-being but also developed mechanisms of coping in other dimensions. In pediatrics, the evaluation of the QoL by parents is essential, sometimes more accurate than that of children themselves. As in previous studies in adults with heart failure, we found a significant relationship between QoL and physical performance during exercise in CHD children. The results of our work should help cardiologists, cardiac surgeons and pediatric cardiologists in their diagnostic announcement, especially during crucial moments of this medical and surgical subspecialty: prenatal diagnosis, intensive care, transition of care from adolescence to adulthood, palliative treatment of a complex CHD.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal disease, characterized by functional or structural abnormalities involving distal pulmonary arterioles that result in increased pulmonary vascular resistance (PVR) and ultimately right heart failure. Our objective is to establish a conditional transgenic system in mice, to test the hypothesis that lung EC apoptosis at the level of distal pulmonary arterioles is necessary and sufficient to cause a PAH phenotype. In a pilot study, the Fas-Induced Apoptosis (FIA) construct was expressed under the control of endothelial-specific Tie2 promoter in transgenic mice (i.e. EFIA mice). Administration of a small molecule dimerizing agent, AP20187, resulted in lung modest dose-dependent PAH, which was associated with proliferative vascular lesions localized to distal lung arterioles in a small proportion of mice. Due to the low level of transgene expression in preliminary EFIA lines, we re-designed the transgenic vector by incorporating a more robust endothelial promoter (superTie2). The new construct was transfected into HUVEC and BAEC and analyzed by monitoring immunofluorescence (DsRed). Data from the EFIA model suggests that EC apoptosis may be sufficient to induce a PAH phenotype with the characteristic lung vascular lesions. The EFIA model will allow us to better explore the mechanism that links distal lung EC apoptosis with reactive vascular cell proliferation in the pathogenesis of this devastating disease.

Les jonctions communicantes jouent un rôle important dans la prolifération et la réactivité vasculaire systémique. Dans cette étude, nous avons recherché le rôle de ces structures dans la paroi artérielle pulmonaire saine et dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L’HTAP est une pathologie de la circulation pulmonaire caractérisée par une prolifération cellulaire pathologique et une hyperréactivité à divers agonistes vasoconstricteurs tels que la sérotonine (5-HT). Dans la paroi artérielle pulmonaire de rats sains les protéines constituant les jonctions communicantes vasculaires (les connexines 37, 40 et 43) sont présentes. De plus, la connexine 43 située au niveau de la jonction myoendothéliale (JME) intervient dans la réactivité à la 5-HT. La 5-HT produit par ailleurs, (1) de l’anion superoxyde (O2?) au niveau du muscle lisse et (2) un vasodilatateur (le monoxyde d’azote (NO)) au niveau de l’endothélium. La JME va permettre le passage de l’O2? du muscle lisse vers l’endothélium de façon à piéger le NO et maintenir une contraction physiologique de l’artère pulmonaire. L’étude des jonctions communicantes dans la circulation pulmonaire pathologique a été réalisée sur deux modèles de rats atteints d’HTAP : (1) le modèle de rat atteint d’HTAP suite à une injection de monocrotaline (rat MCT) et (2) le modèle de rat atteint d’HTAP suite à une hypoxie chronique (rat HC). Les connexines 37, 40 et 43 sont également exprimées au niveau de la circulation pulmonaire de ces rats, mais leur distribution au niveau du muscle lisse et l’endothélium est modifiée. La réactivité des artères pulmonaires à divers agents vasoconstricteurs (5-HT, endothéline-1, phényléphrine, solutions dépolarisantes) est modifiée chez les rats MCT et HC. De plus, l’implication des jonctions communicantes dans la réactivité à ces agents est changée chez les rats MCT et HC. Ces données apportent de nouvelles connaissances sur le rôle des jonctions communicantes dans la réponse contractile des artères pulmonaires saines, et de nouveaux éléments permettant de mieux comprendre les altérations de la vasomotricité pulmonaire observée dans l’HTAP. / Gap junction communication plays an important role in proliferation and in the regulation of vascular reactivity. In this study, we investigated the role of gap junctions in physiological pulmonary circulation and in pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is the main pathology of pulmonary circulation and is characterized by cell proliferation and hyperreactivity to several contractile factors such as serotonin (5-HT). In pulmonary circulation from healthy rats, gap junction proteins were observed (connexins 37, 40 and 43). Moreover, connexin 43 located at the myoendothelial junction (MEJ) is involved in the reactivity to 5-HT in pulmonary arteries from healthy rats. Indeed, 5-HT produces (1) superoxyde anion (O2?) from smooth muscle and (2) a vasodilator (nitric oxide (NO)) from endothelium. O2? will pass through MEJ from the smooth muscle to the endothelium in order to scavenge NO and thus maintain contraction in physiological conditions. Gap junctions study in pathological pulmonary arteries has been performed on two animal models of PAH: (1) monocrotaline-induced PAH (MCT rat) and (2) chronic hypoxia-induced PAH (CH rat). Connexins 37, 40 and 43 were observed in pulmonary circulation from these rats, but the localization in smooth muscle and endothelium is modified. Moreover, pulmonary arterial vasoreactivity in response to several contractile agents (5-HT, endothelin-1, phenylephrine, depolarizing solutions) is modified in MCT and CH rats. Finally, the role of gap junctions in the reactivity to these agonists is changed in MCT and CH rats. These data have important implications for understanding physiological vasoreactivity to 5-HT in pulmonary circulation, and to better understand alterations of pulmonary arterial reactivity observed in PAH.

L’Hypertensions Artérielle Pulmonaire (HTAP) résulte de l’obstruction progressive des artères pulmonaires de petits calibres due à un remodelage de la paroi vasculaire ainsi qu’à une vasoconstriction. Cette thèse repose sur 3 piliers de la physiopathologie de l’HTAP : l’inflammation, l’épigénétique et la susceptibilité génétique de la maladie.Le premier projet démontre que les cellules dendritiques des patients atteints d’HTAP sont moins sensibles à l’action immunomodulatrice des glucocorticoïdes et orientent la réponse des lymphocytes T vers une réponse Th17, souvent impliquée dans les maladies autoimmunes.Le second projet a pour but de comparer le profil de méthylation des cellules endothéliales d’artères pulmonaires (CE-AP) de patients atteints d’HTAP comparé aux CE-AP de patients contrôles. Nous avons mis en évidence des clusters de gènes ayant un profil de méthylation différents entre les CE-HTAP comparé aux CE-CTR. Un gène différentiellement méthylé s’est dégagé durant l’étude bioinformatique : ABCA1 (ATP binding cassette 1). L’altération de son expression prédite par l’étude bioinformatique a été validée chez l’homme et le modèle de rat monocrotaline.Enfin, le dernier projet décrit la caractérisation d’un nouveau modèle animal de susceptibilité génétique à l’HTAP liée à des mutations dans le gène Bmpr2 chez le rat, au niveau hémodynamique, histologique, vasculaire, moléculaire et électrophysiologique. Nous avons démontré que ce modèle reproduit des schémas physiopathologiques pertinents vis-à-vis de la maladie humaine, ces résultats font de ce modèle un nouveau outil d’étude de la physiopathologie de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by a progressive pulmonary arterial obstruction due to pulmonary vascular remodeling of distal arterioles as well as abnormal vasoconstriction. This project allowed to study three biological process clearly establish to be implicated in physiopathology of PAH.The first project demonstrated a dendritic cells dysfunction and a Th17 immune polarization of idiopathic PAH patients.The objective of the second project was to study the epigenetic variations in pulmonary endothelial cells (PEC) through a specific pattern of DNA methylation. We identified clusters of probes that discriminates controls and PAH patients. During bioinformatics study, ABCA1 (ATP binding cassette 1) gene was emphasized. Alteration of ABCA1 expression predicted during bioinformatics study has been validated in human and in monocrotaline rat model.The last project described the validation of a new PAH model by a hemodynamic, histological, vascular, molecular and electrophysiological characterization of heterozygous rat mutated to Bmpr2 gene. Whole functional and molecular dysregulation define this animal model like a useful tool in the study of BMPRII signaling alteration in PAH physiopathology.

Background: Fingolimod is the first oral immunomodulatory therapy approved for highly active relapsing remitting multiple sclerosis. Based on the distribution pattern of fingolimod interacting sphingosine-1-phosphat receptors in organism including immune system and cardiovascular system clinical monitoring of patients and evaluation of adverse events are recommended. Despite extensive data on cardiovascular safety, experience with fingolimod in patients with concomitant cardiological disease, especially within the pulmonary circulation, is rare. Case presentation: We report the case of a 46-year-old woman presented with relapsing remitting multiple sclerosis and severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Fingolimod was initiated because of disease activity of multiple sclerosis with two relapses and gadolinium-enhancing lesions in MRI. The patient demonstrated stable disease course of idiopathic pulmonary arterial hypertension when fingolimod was started. Fingolimod therapy did not alter or even worsen the pulmonary or cardiovascular conditions during first dose application as well as follow up of nine months. Conclusion: In this report, we present the first case of fingolimod treatment in a patient with highly active multiple sclerosis and severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. We suggest an interdisciplinary approach with detailed cardiopulmonary monitoring for safety in such patients.

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1 Univerzita Karlova v Praze 1. lékařská fakulta Některé aspekty patofyziologie plicní arteriální hypertenze a její výskyt v České republice Some aspects of pathophysiology of pulmonary arterial hypertension and its epidemiology in the Czech Republic MUDr. Pavel Jansa Praha 2011 2 Abstract Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a group of diseases characterized by a progressive increase of resistance and pressure in pulmonary vascular bed. In all types of PAH the same four pathological processes are reported: vasoconstriction, inflammation, thrombosis and remodelling. The genetic background is essential for the development of PAH. We aimed to investigate the role of polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) genes in PAH. We studied 142 PAH patients and 189 healthy subjects. We examined 3 polymorphisms of the eNOS gene, including the Glu298Asp polymorphism, 27-base pair (bp) variable numbers of tandem repeats (VNTR) and -786 T/C promoter gene polymorphism. Prevalence of 27-bp VNTR allele A was higher in patients with PAH compared with healthy controls. Patients with PAH associated with connective tissue diseases had higher prevalence of AA genotype compared with other PAH subgroups. The Glu298Asp polymorphism and -786 T/C polymorphism are not associated with PAH. Thrombotic arteriopathy is...

Pulmonell hypertension (PH) är en sjukdom med flera olika etiologier som bidrar till ett förhöjt tryck i lungkretsloppet. PH definieras som ett medelartärtryck i lungpulsådern   25mm Hg i vila uppmätt vid högersidig hjärtkateterisering (RHC). De olika orsakerna till PH delas in i fem grupper. Denna studie fokuserar på grupp I, som utgörs av pulmonell arteriell hypertension (PAH). PAH bidrar till en tryckbelastning av högerkammaren där högerkammaren måste arbeta mot ett högre tryck. Detta leder till en nedsatt högerkammarfunktion. I nuläget används right ventricular stroke work index (RVSWI) inom RHC, för att mäta högerkammarens arbete. Syftet med studien var att jämföra RVSWI beräknat med ekokardiografi och RHC. Detta för att finna ytterligare ett mått vid bedömning av högerkammarfunktion med ekokardiografi hos patienter med PAH. RVSWI beräknades med två ekokardiografiska metoder (RVSWIEKO1= 90 - (0,62 x pulmonalisflödets accelerationstid (PAT) x slagvolymindex (SVIEKO)), RVSWIEKO2= ((0,61 x maximala gradienten över tricuspidalisinsufficiensen (TRmaxPG)) + medeltrycket i höger förmak (mRAP) + 2) x SVIEKO). Båda metoderna påvisade statistisk signifikant skillnad (p <0,001) i absoluta värden mot RVSWI erhållet med RHC.  En av metoderna (RVSWI EKO2) påvisade en måttlig korrelation mot RHC, medan RVSWI EKO1 hade en försumbar korrelation mot RHC. Studien visade att ekokardiografiskt beräknat RVSWI kan användas, som ett ytterligare mått vid bedömning av högerkammarens funktion. Det krävs dock fler studier för att parametern ska kunna användas kliniskt. / Pulmonary hypertension (PH) is a disease with many different etiologies contributing to an increased pressure in the pulmonary circulation. PH is defined as a mean arterial pressure in the pulmonary artery ≥ 25mm Hg at rest measured by right heart catheterization (RHC). The different causes of PH are divided into five groups. This study focuses on group I, which consists of pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH contributes to a pressure overload of the right ventricle. The right ventricle must work at a higher pressure, which leads to a reduced right ventricular function. Currently, right ventricular stroke work index (RVSWI) by right heart catheterization (RHC) is a measure of right ventricular workload. The purpose of the study was to compare RVSWI calculated with echocardiography to RVSWI by RHC. And to find an additional measure for assessing right ventricular function by echocardiography in patients with PAH.  RVSWI was evaluated with two echocardiographic methods (RVSWIEKO1= 90 - (0,62 x pulmonary acceleration time (PAT) x stroke volume index (SVIEKO)), RVSWIEKO2= ((0,61 x tricuspid regurgitant maximum pressure gradient (TRmaxPG)) + mean right atrial pressure (mRAP) + 2) x SVIEKO). Both the echocardiographic methods showed a statistically significant difference (p <0.001) in absolute values ​​compared to RVSWI by RHC. One of the echocardiographic methods (RVSWI EKO2) showed a moderate correlation with RHC, while RVSWIEKO1 showed a negligible with RHC. The study has shown that RVSWI evaluated with echocardiography can be used as an additional measure, when assessing right ventricular function. However, more studies are needed until the parameter can be used clinically.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon but serious disease that causes increased pressure in the pulmonary vessels and increased pulmonary vascular resistance (PVR), which in turn leads to right heart failure. At diagnosis, mean pulmonary artery pressure (mPAP) must be >20 mmHg, pulmonary artery wedge pressure (PAWP) ≤15 mmHg and PVR >2 Wood units (WU). Calculation of cardiac output (CO) is an important hemodynamic parameter to be measured and assessed in these patients during a right heart catheterization (RHC). Prevailing ESC guidelines recommend using direct Fick's principle (dFp), which is considered the gold standard, or thermodilution when calculating CO. The aim of this study was to compare these two methods to see if there is a significant difference in the calculation of CO in patients with PAH. The aim was also to see if calculated cardiac index (CI) and PVR differ significantly depending on which of the methods for calculating CO is used. A retrospective study was conducted in which 34 patients who underwent RHC at the University Hospital in Örebro were included. The result showed a significant difference between dFp and thermodilution (p<0,05), where dFp on average measures higher volumes compared to thermodilution. It also showed a low agreement between the two methods. A significant difference was seen between CI and PVR (p<0,05) depending on which of the methods is used. Therefore, dFp and thermodilution cannot be said to have a good agreement in this patient group. It is important to use the same method for follow-up examinations as the assessment of PVR and CI is used as a predictor of whether the disease progresses or remains stable.

Le système endothéline (ET) est activé en condition d’hypertension pulmonaire (HTP). L’efficacité des antagonistes des récepteurs à l’ET a clairement été démontrée et a menée à l’approbation clinique de tels antagonistes dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Toutefois, il existe présentement un important débat opposant l’utilisation d’un antagoniste sélectif des récepteur ETA à l’utilisation d’un antagoniste double ETA/ETB dans le traitement de cette pathologie. Bien que nous sachions que le système ET est activé et contribue à l’HTAP, les modifications locales de ce système induites par la pathologie, particulièrement au niveau des artères de résistance pulmonaires, demeurent inconnues. De plus, l’impact de ces modifications sur la réponse pharmacologique aux divers antagonistes des récepteurs à l’ET (sélectifs versus double) est d’une importance capitale. Ainsi, le but de la première étude de cette thèse était d’évaluer les modifications potentielles de la pharmacologie du système ET au niveau des artères de résistance pulmonaires induites par l’HTAP. Dans cette étude, nous avons démontré qu’en condition contrôle l’antagoniste sélectif ETA et l’antagoniste double n’ont eu aucun effet sur la réponse vasoconstrictrice à l’ET-1. Toutefois, en condition d’HTAP, les antagonistes sélectif et double ont tous deux été en mesure de réduire la vasoconstriction pulmonaire induite par l’ET-1. Une diminution importante de l’expression génique du récepteur ETB pourrait être à l’origine de cette modification du profil pharmacologique des antagonistes. Une meilleure compréhension des rôles joués par les récepteurs ETA et ETB au niveau des artères de résistance pulmonaires pourrait permettre l’optimisation des traitements de l’HTAP. Ainsi, le but de la deuxième étude était d’évaluer les effets d’un traitement antisens ex vivo dirigé contre l’ARNm des récepteurs ETA et ETB dans la vasoconstriction des artères de résistance pulmonaires induite par l’ET-1. Dans cette étude, nous avons démontré dans un premier temps que les récepteurs ETA et ETB pouvaient former des dimères au niveau des artères de résistance pulmonaires. De plus, nous avons observé qu’une réduction de l’expression protéique du R-ETA entraînait une potentialisation de la vasoconstriction ETB dépendante suggérant ainsi qu’en condition contrôle, le récepteur ETA aurait un effet inhibiteur sur la vasoconstriction pulmonaire induite par la stimulation du récepteur ETB. Les effets délétères de l’ET-1 sur la circulation pulmonaire sont bien connus, toutefois seules quelques études ont porté leur attention sur l’implication de l’ET-3 dans l’HTAP. Ainsi, le but de la troisième étude était d’évaluer l’implication potentielle de l’ET-3 dans l’HTAP. Dans cette étude, nous avons démontré qu’il était nécessaire en condition contrôle de bloquer simultanément les récepteurs ETA et ETB afin de réduire la réponse vasoconstrictrice pulmonaire à l’ET-3. En condition d’HTAP, nous avons observé une augmentation non-significative des concentrations plasmatiques d’ET-3 ainsi qu’une modification du profil pharmacologique des antagonistes des récepteurs à l’ET. En effet, l’utilisation de l’antagoniste sélectif ETA ou de l’antagoniste double était dans les deux cas en mesure de réduire la vasoconstriction pulmonaire à l’ET-3. Les résultats de ces trois études suggèrent qu’il est préférable d’utiliser un antagoniste double dans le traitement de l’HTAP. En effet, (1) en condition d’HTAP, l’utilisation d’un antagoniste double est aussi efficace que l’utilisation d’un antagoniste sélectif ETA; (2) les récepteurs ETA et ETB peuvent former des dimères au niveau des artères de résistance pulmonaires et (3) le récepteur ETB joue un rôle prédominant dans la vasoconstriction pulmonaire, il semble donc essentiel de bloquer simultanément les récepteurs ETA et ETB afin d’inhiber la réponse vasoconstrictrice induite par l’ET. Mots-clés: endothéline-1, endothéline-3, artère de résistance pulmonaire, récepteur vasculaire, antagoniste des récepteurs à l’ET, dimérisation, phosphorothioate, hypertension artérielle pulmonaire / The endothelin (ET) system is activated in pulmonary arterial hypertension (PAH); indeed, increased plasma levels of ET-1 were detected in patients with various forms of PAH and in various experimental models. The therapeutic value of pharmacological blockade of ET receptors has been demonstrated in various animal models and led to the current approval and continued development of these drugs for the therapy of human PAH. Whether the net effect of either selective ETA receptor blockade or combined ETA/ETB receptor blockade provides greater therapeutic benefit remains a subject of debate. Although the ET system contributes to PAH, we currently incompletely comprehend which local modifications of this system occur as a consequence of PAH, particularly in small resistance arteries, and how this could affect the pharmacological response to ET receptor antagonists. The purpose of the first study was therefore to evaluate potential modifications of the pharmacology of the ET system in rat pulmonary resistance arteries from monocrotaline-induced PAH. Our results reveal striking changes in pulmonary vasculature sensitivity to ET receptor antagonism in PAH that may be related to a reduction in ETB receptor expression. A better understanding of the exact role played by both ETA and ETB receptors on pulmonary resistance arteries might contribute to optimization of PAH treatments. Therefore the aim of the second study was to clarify the role played by both ETA and ETB receptors in ET-1 induced pulmonary vasoconstriction using an antisense (AS) oligonucleotide ex vivo treatment. In this study we have demonstrated that ETA and ETB receptors can form heterodimers in pulmonary resistance arteries. Furthermore, suppression of ETA receptors potentiated the response to ET-1 suggesting that in control condition the ETA receptor has an inhibitory action on the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction induced by the stimulation of the ETB receptor. Although the deleterious effects of ET-1 on the pulmonary circulation are well established, only a few studies have focused on ET-3 in PAH. Therefore, the purpose of the last study was to evaluate the potential implication of ET-3 in MCT-induced PAH and evaluate the roles of ETA and ETB receptors on ET-3-induced pulmonary vascular reactivity. In control condition, the use of a combination of both ETA and ETB receptor antagonists is necessary to reduce the ET-3 induced pulmonary vasoconstriction. In PAH, we found an increased ET-3 plasma levels and a modification of the pharmacological profile of ET receptor antagonists. Indeed, the use of either the ETA receptor antagonist or the dual antagonist was able to reduce the ET-3 response. The results from these three studies suggest that it is preferable to use a dual antagonist in the treatment of PAH. Indeed, (1) in PAH the use of a dual antagonist is as effective as the use of a selective ETA receptor antagonist (2) ETA and ETB receptors can form heterodimers in pulmonary resistance arteries and (3) ETB receptor plays an important role in the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction, suggesting that it is necessary to block both receptors to reduce the ET-1 induced pulmonary vasoconstriction. Keywords: endothelin-1, endothelin-3, pulmonary resistance artery, receptor, endothelin receptor antagonist, dimerisation, phosphorothioate pulmonary arterial hypertension