En esta tesis doctoral se ha estudiado la reacción 1,3-dipolar con iluros de azometino y diferentes dipolarófilos para la síntesis de compuestos ópticamente activos, usando diferentes complejos metálicos compuestos por sales de plata y cobre y diversos ligandos quirales. También se ha estudiado la reacción 1,3-dipolar térmicamente para la funcionalización de grafeno, y posterior uso de dicha funcionalización como soporte de un complejo metálico, el cual fue empleado en catálisis heterogénea.

In this doctoral thesis, we have studied the oxidation of carboxylic acids to obtain the corresponding acyloxy radicals, using visible light and non-toxic and inexpensive organic dyes, as photocatalysts. On the one hand, we study the photooxidation of aromatic carboxylic acids to obtain acyloxy radicals, whose decarboxylation is relatively slow (Chapter I and Chapter II). On the other hand, we describe the photooxidation of aliphatic carboxylic acids, to take advantage of the rapid decarboxylation of the corresponding acyloxy radicals, to generate nucleophilic radicals that were trapped by different reagents (Chapter III to Chapter V). It should be noted that all the protocols are free of expensive and toxic noble metals, the reactions were promoted with visible light at room temperature and the scalability of some reactions was demonstrated in batch conditions or using flow chemistry. In addition, mechanistic studies were carried out to propose plausible photocatalytic routes to all the reactions studied.

Esta tesis doctoral describe la síntesis y aplicación como catalizadores de varios sistemas basados en el zwitterion 1,3-bis(carboximetil)imidazol. En el Capítulo 1 se describe la síntesis del compuesto 1,3-bis( carboximetil)imidazol, así como de tres sales de imidazolio derivadas (cloruro, bromuro y yoduro) y cinco estructuras metal-orgánicas conteniendo este compuesto como ligando (cobre, calcio/cloro, calcio/bromo, bario/cloro y bario/bromo). En todas las metodologías seguidas se utilizan materiales de partida fácilmente disponibles, tienen una preparación sencilla y son eficientes y reproducibles. En el Capítulo 2 se describe la síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos y formamidas mediante acoplamiento oxidativo, usando la estructura metal-orgánica conteniendo cobre. Se ha obtenido una gran variedad de amidas combinando distintos ácidos y formamidas. Además, esta metodología se ha aplicado a la síntesis de dos compuestos interesantes en escala preparativa. En el Capítulo 3 se describe la síntesis de quinolinas mediante la reacción de Friedlander usando todas las estructuras metal-orgánicas preparadas. Estos sistemas son complementarios, esto es, la formación de las quinolinas a partir de cada sustrato depende del sistema utilizado, pero esto permite tener accesos a una gran variedad de quinolinas, partiendo de 2- aminobenzaldehídos o 2-aminoaril cetonas. En el Capítulo 4 se describe la síntesis de quinolinas mediante la reacción de Friedliinder utilizando solo el cloruro de 1,3-bis(carboximetil)imidazolio. A partir de diferentes 2-aminobenzaldehídos y 2-aminoaril cetonas, se ha preparado una gran cantidad de quinolinas diferentes. Dos de ellas se han podido preparar en escala preparativa. En el Capítulo 5 se describe la síntesis de N-alilanilinas, 2-alilanilinas y 4-alilanilinas mediante sustitución de alcoholes alílicos con anilinas. La regioselectividad de la reacción depende de los diferentes contraiones de la sal de 1,3-bis(carboximetil)imidazolio usada: cloruro, bromuro o yoduro. Se han preparado dos alilanilinas en escala de multigrano, demostrando la efectividad de los catalizadores. Todos los sistemas catalíticos preparados en esta tesis se han usado durante varios ciclos, y todos los procesos se han llevado a cabo sin añadir disolventes.

En la presente memoria se aborda el estudio de la reactividad de dianiones de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs). En el capítulo I se llevó a cabo una síntesis eficaz del fluorometilciclopropano y posterior estudio como sonda de radicales. Se estudió el mecanismo de reacción a través del cual tiene lugar la alquilación de dianiones de HAP (bifenilo y naftaleno) con fluoruros de alquilo primarios, con el fin de elucidar si este mecanismo transcurre vía TE, o si existe competencia con la sustitución nucleófila bimolecular SN2. En el capítulo II se ha conseguido establecer una ruta eficaz para la síntesis asimétrica del 2,7,10,15-tetra-terc-butiltetrafenileno, obteniendo ambos enantiómeros con excelentes excesos enantioméricos. Se ha llevado a cabo un estudio cinético para el cálculo de la energía de racemización del 2,7,10,15-tetra-terc-butiltetrafenileno.

La tesis doctoral describe estrategias útiles y sencillas para las síntesis de 2-oxindoles 3,3'-disustituídos y alcoholes homoalílicos. La memoria se divide en dos grandes bloques: el primero referido a la alquilación desacilativa como método para la síntesis de 2-oxindoles 3,3'-disustituídos que engloba la introducción I, el capítulo I titulado alquilación desacilativa para la síntesis de 2-oxindoles 3,3'-disustituídos y capítulo II titulado bromación desacilativa para la síntesis de 3,3'-bioxindoles y aislamiento de 3-bromooxindoles. La segunda parte se refiere a fotocatálisis y metalofotocatálisis como nuevos métodos de síntesis orgánica y engloba la introducción II, capítulo III titulado fotocatálisis para la síntesis de 3,3'-bioxindoles y capítulo IV titulado catálisis dual para la alilación de aldehídos.

El trabajo realizado en esta tesis surge del reconocimiento explícito de que la comprensión detallada de la modulación local que sufren distintas interacciones no covalentes en ambientes de dimensiones nanométricas resulta fundamental en diversos contextos biológicos. En este sentido, uno de los principales determinantes estructurales en proteínas son los puentes de hidrógeno del ‘backbone’ o por sus siglas en inglés BHBs (backbone hydrogen bonds). Dichas interacciones no covalentes son estables cuando el agua es significativamente excluida de su entorno local por los grupos hidrofóbicos de las cadenas laterales de los aminoácidos. Sin embargo, este requerimiento no necesariamente se cumple a lo largo de toda la proteína, y particularmente en sitios de binding, los cuáles pueden presentar propiedades de hidratación marcadamente diferentes de otras regiones de la superficie proteíca. Precisamente, ha sido sugerido que las propiedades de hidratación que presentan los sitios de binding juegan un papel central en los procesos de asociación ligando-proteína, así como también proteína-proteína, ya que se espera que las moléculas de agua de hidratación resulten lábiles y sean desplazadas del sitio de binding al formarse un complejo determinado. De hecho, el remplazo de moléculas de agua ‘desfavorables’ por grupos del ligando complementarios a la superficie de la proteína ha sido establecido como una de las fuerzas impulsoras principales para el binding y, como tal, se ha incorporado en estrategias computacionales basadas en la estructura (esta aproximación será aplicada a uno de los sistemas estudiados en el transcurso de esta tesis). Además, estudios de unión de pequeñas moléculas de prueba, han sido combinados con mapas de exclusión dictados por el patrón de moléculas de agua fuertemente unidas, con el objetivo de detectar sitios de binding. De acuerdo con este escenario heterogéneo para la hidratación de proteínas, una serie de investigaciones lideradas por el profesor Ariel Fernandez, identificaron puentes de Hidrógeno incompletamente protegidos (parcialmente expuestos al solvente) los cuáles permitieron codificar el proceso de unión en términos de dichos “defectos de empaquetamiento” que resultarían “pegajosos” debido a la necesidad de protección intermolecular adicional. Dichas ideas del Prof. Ariel Fernandez han sido precisamente la principal inspiración de este trabajo de tesis. Sin embargo, salvo en ciertos contextos específicos, dicho enfoque se ha centrado mayormente en el análisis de estructuras tridimensionales "estáticas" para una serie de proteínas. Resulta entonces muy importante destacar en este punto que por ser justamente las proteínas moléculas flexibles, su estructura obtenida experimentalmente (en particular por cristalografía de rayos X) captura meramente a aquella conformación más probable dentro de su dinámica estructural. Es decir que hablar de estructura es, más bien, hablar de una dinámica estructural. Existe todo un paisaje conformacional para una misma proteína, con mayor o menor población (probabilidad) de estructuras preferidas, de acuerdo con su estabilidad relativa en ese ensamble. Adicionalmente, tal vez, sean aquellas conformaciones estructuralmente más defectuosas, las que poseen mayores potencialidades adhesivas. Así, esta última insinuación resume sucintamente una de las hipótesis de partida para el trabajo desarrollado en esta tesis. En resumen, la columna vertebral de esta tesis será el estudio de interacciones moleculares no covalentes relevantes en medios biológicos, con el fin último de entender mecanismos subyacentes en el reconocimiento molecular, ya sea de complejos proteína–proteína como proteína-ligando, y sus proyecciones en el desarrollo de nuevas herramientas aplicables, por ejemplo, en el diseño racional de fármacos. Más específicamente, centramos nuestra atención en el estudio de BHBs, en un esfuerzo por esclarecer la dependencia contextual de dichas interacciones. Para esto, estudiamos mediante simulaciones por dinámica molecular las propiedades de hidratación de una serie de proteínas con demostrada relevancia terapéutica. Además realizamos matrices de contacto, dónde estudiamos el tiempo promedio de vida de un determinado BHBs, con el objetivo final de establecer relaciones entre su comportamiento/estabilidad con la exposición local al agua (solvente). De este modo, se demostrará que algunas de las particularidades de las conformaciones menos estables, pueden cumplir un rol fundamental en la fisicoquímica de interacción y, por otra parte, como esta ‘perdida de estabilidad’ puede estar justificada por sus características locales de hidratación. Posteriormente, utilizamos este conocimiento de manera predictiva en la evaluación de nuevos compuestos (los mismos pertenecientes a familias de moléculas de origen natural, caracterizadas por poseer un abanico de actividades biológicas ampliamente reportadas), así como también, en la propuesta de modificaciones racionales sobre pequeños ligandos con un interés biológico ya revelado. Finalmente algunos de dichos compuestos fueron sintetizados y evaluados biológicamente como inhibidores de la enzima Acetilcolinesterasa. / The present thesis work arises from the explicit recognition of the fact that understanding local modulation of different non-covalent interactions in nanometric environments is cornerstone in diverse biological contexts. In this sense, backbone hydrogen bonds (BHBs) have been shown to constitute major determinants of protein structure. In soluble proteins, such non-covalent interactions are stable provided water is significantly excluded from their local environment by hydrophobic aminoacid side-chains. However, this requirement is not necessarily met all along the protein chain, particularly at protein binding sites. Precisely, while not focusing explicitly on BHBs, the hydration properties of binding sites have been suggested to play a main role in ligand-binding or in protein-protein association since labile hydration-water molecules are expected to be displaced from the protein binding site. Indeed, the replacement of so-called “unfavorable” water molecules by groups of the ligand complementary to the protein surface has been established as a principal driving force for binding and, as such, has been incorporated in computational structure-based strategies. Also, fragment clustering approaches (binding of small molecular probes) have been combined with exclusion maps dictated by the pattern of tightly bound water molecules in order to detect protein binding sites. In accord with this heterogeneous scenario for protein hydration, the existence of BHBs partially exposed to the solvent (incompletely wrapped BHBs or ‘dehydrons’) has been established by Professor Ariel Fernández. The relevance of the dehydron for protein binding (their inherently sticky nature provided their requirement of additional intermolecular wrapping) led him to also implement them within the successful ‘wrapping technique’. Such motif, which exhibits an enhanced dehydration propensity, represents a structural packing defect that is readily determined from PDB coordinates (from X-ray experiments, for example). These ideas have been the main source of inspiration for the present thesis work. However, beyond certain specific contexts, the wrapping approach has mostly relied on ‘static’ structural information of proteins. Then, it is very important to note that, since proteins are inherently dynamical objects, the merely binary (formed/not formed) classification of non-covalent interactions provided by PDB structures might be veiling some valuable information regarding protein interactions and function. Hence, the experimentally determined protein structure (especially that conformation obtained from X-ray experiments) represents in fact the most probable conformation from all the ones visited during the protein structural dynamics. This means that there exists an incredibly complex protein conformational landscape with a huge amount of structures, each with high or low population (probability) according to its relative stability in that ensemble. Additionally, and provided the above-described hydration properties of protein binding sites, certain less stable conformations could be central for the binding process. This constitutes one of the main hypothesis of this thesis work. In summary, the central objective of this work will be the study of non-covalent interactions relevant in biological systems, with the aim of understanding the underlying mechanisms of molecular recognition and their implications in bioengineering, as in the development of new tools for rational drug design. More specifically, we have cantered our attention on the study of BHBs, in order to clarify the way in which this kind of interaction is modulated by the local context in proteins. To this end, we have characterized the hydration properties of a series of therapeutic relevant proteins by means of molecular dynamics simulations. Additionally, we have performed a contact matrix analysis, where the overage lifetime of each 7 interaction (BHBs) was recorded to relate their stability with solvent exposure. In this way, it will be shown that some characteristics of the less stable conformations might play a fundamental role in binding processes, while this ‘loss of stability’ will be rationalized in terms of hydration properties. In turn, this knowledge will be exploited in the theoretical evaluation of several new compounds for different biological targets. Finally, some of such compounds will be synthesized and biologically tested as anti-Acetylcholinesterase agents

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En la presente memoria se describe la síntesis de derivados de pirrolidina, pirrolizidina e indolizidina mediante diferentes metodologías que involicruan una cicloadición 1,3-dipolar multicomponente a través de iluros de azometino generados in situ, así como el estudio cinético de esta reacción vía dos componentes. En el Capítulo I, se describen diferentes métodos de estudio cinético para la interpretación y obtención de parámetros mecanísticos de dicha reacción a partir de la información obtenida mediante Análisis Térmico y más concretamente calorimetría diferencial de barrido. En el Capítulo II, dividido en tres partes, se describe la síntesis de pirrolidinas mediante cicloadición 1,3-dipolar multicomponente (a partir de iluros de azometino) térmica y por irradiación por microondas (Parte 1), catalizada por plata(I) (Parte II) y asimétrica mediante catálisis por plata(I) y un ligando quiral (Parte III); así como la posible aplicabilidad en la síntesis de productos naturales o que presenten actividad biológica. En el Capítulo III, se describe la síntesis de pirrolizidinas mediante la cicloadición 1,3-dipolar multicomponente con iluros de azometino con y sin uso de sales de plata(I), así como un ejemplo en la construcción de un esqueleto de indolizidina siguiendo la misma metodología. Finalmente se incluyen las conclusiones junto con otro tipo de anexos como son las referencias, abreviaciones y la biografía.

En esta Tesis se proponen varias estrategias de síntesis de complejos de polimetilén bisadeninas con iones metálicos de transición d10, ya que su química de coordinación se ha mostrado marcadamente diferente a la correspondiente a las alquiladeninas, lo que ha permitido la obtención de complejos tanto de esfera externa como de esfera interna. Se completa este estudio con la preparación de otras polimetilén bispurinas y de sus correspondientes complejos, así como de las polimetilén bispirimidinas como nuevos ligandos y derivados sintéticos de las bisadeninas con una interesante capacidad de formación de complejos con el ión Ag(I) que permite generar metalomacrociclos. Los complejos se caracterizan mediante técnicas espectroscópicas y de difracción de Rayos X. Las estructuras cristalinas obtenidas han permitido encontrar patrones de reconocimiento molecular generados a partir de interacciones no covalentes (enlaces de hidrógeno, apilamiento y anión-).