Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2013-03-04T18:57:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309329.pdf: 2185130 bytes, checksum: 9e7fefebd24269b86d610ab79db23dda (MD5) / Ageratum conyzoides L. é conhecida popularmente como "mentrasto" e pertence à família Asteraceae. Frequentemente é utilizada como analgésica, tendo sido recentemente incluída na RDC 10 da ANVISA, a qual autoriza sua comercialização na forma de droga vegetal utilizada em infusão para tratar dores articulares e reumatismo. Estudos publicados até o momento não estabelecem a presença de alcaloides pirrolizidínicos na infusão das partes aéreas de A. conyzoides. Considerando a demanda de uso popular desta espécie em tratamentos prolongados, justifica-se a importância de pesquisar a presença destes alcaloides. Para tanto, estudou-se as infusões das partes aéreas de A. conyzoides coletadas em Florianópolis, Santa Catarina e da droga vegetal adquirida em uma farmácia. Também foram estudadas as macerações das partes aéreas de A. conyzoides com os solventes n-hexano, diclorometano, acetato de etila e etanol. As macerações foram fracionadas através de cromatografia e analisadas por RMN de 1H e de 13C. Foram identificadas 13 substâncias pertencentes às classes dos cromenos, flavonoides, cumarinas, lignanas e esteroides. As infusões das partes aéreas de A. conyzoides foram analisadas por EM e RMN de 1H, sendo observada a presença de licopsamina e da sua forma N-óxido / Hedyosmum brasiliense is an aromatic shrub that belongs to the Chloranthaceae family and is popularly used as a calmative and ntiinflammatory, for treating athlete's foot, migraines and diseases of the ovary. This work was done to continue the phytochemical analysis of this species which is popularly known as "Cidrão". It was possible to isolate and identify thirteen substances which were obtained from the hexane and dichloromethane fractions of the ethanol extract. Out of these substances, four are new and belong to the class of sesquiterpene lactones: 15-acetyl-isogermafurenolide (H622), 1-hydroxy-10 ,15-methylenepodoandin (HB 212), 15-hydroxy-isogermafurenolide (HB21) and brasiliensolide (HL 33) which is a dimeric sesquiterpene lactone. Six are being described for the first time for this species (stearic acid monoglyceride, linolenic acid ethyl ester, linoleic acid ethyl ester, 3-methoxy-4- hydroxybenzoic acid, scopoletin and vanillin), and three (podoandin, 13-hydroxy-8,9-dehydroshizukanolide (13HDS) and ß-sitosterol) were previously described for H. brasiliense. With regards to pharmacological studies, podoandin exhibited antidepressant activity by acting on adrenergic, dopaminergic and serotonergic pathways; the crude extract and the lactones podoandin and 13HDS exhibited vasodilator activity and the sesquiterpene lactones (H622, HB 212 and HB 21) showed no antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis. The substances were identified by Nuclear magnetic resonance spectroscopy 1D, 2D, mass spectrometry and already published data.

La presente tesis doctoral describe la investigación sobre reacciones de cicloadición 1,3-dipolares, concretamente, la síntesis de moléculas que presentan pirrolidinas, pirrolizidinas δ-lactamas y dicetopiperacinas en su estructura. La preparación de estos compuestos se debe, principalmente, a las actividades biológicas que presentan dichas estructuras heterocíclicas. Además, la tesis está constituida por una introducción general y tres capítulos, los cuales describen la síntesis de compuestos N-heterocíclicos de manera diastereoselectiva. La introducción general describe las reacciones de cicloadición 1,3-dipolares, su importancia y sus características. El capítulo 1 describe la síntesis diastereoselectiva de pirrolidinas espirocíclicas catalizada por acetato de plata. El capítulo 2 se basa en el estudio de reacciones multicomponente para la preparación de pirrolizidinas. En concreto, la reacción se lleva a cabo de manera diastereoselectiva y el proceso se rige por 1,2-prototropía en una reacción 1,3-dipolar via descarboxilativa. El capítulo 3 detalla la síntesis secuencial de derivados de exo-3,5-difenil-4-nitroprolinatos de metilo sustituidos mediante una cicloadición 1,3-dipolar enantioselectiva seguido de una adición de tipo Michael diastereoselectiva. / The present work has been possible thanks to funding from the Spanish Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, Agencia Estatal de Investigación (AEI) and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER, EU) (projects CTQ2016-76782-P, CTQ2016-80375-P, CTQ2017-82935-P and PID2019-107268GB-I00), Generalitat Valenciana (APOTIP/2020/002) and the University of Alicante.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:35:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 331098.pdf: 3343639 bytes, checksum: 1aa3dc70f554a210df4d2516b5bbdff1 (MD5) Previous issue date: 2014 / O presente trabalho visou realizar um estudo fitoquímico analítico da espécie vegetal Senecio brasiliensis. Após o preparo do extrato bruto de diferentes partes da planta, foi desenvolvido um procedimento sistemático utilizando eletroforese capilar como guia para o subseqüente isolamento dos constituintes químicos. O procedimento aplicado permitiu verificar a presença de alcalóides, flavonóides e ácidos dicafeoilquinicos. Com o uso de técnicas espectroscópicas RMN, IV, EI-MS e ESI-MS foi possível identificar os alcalóides como senecionna, senecioina N-oxido, os ácidos x,y-dicafeoilquínicos 3,5, 3,4, 4,5 e 1,4, além dos flavonóides rutina e quercetrina. Para o estudo da distribuição dos alcalóides na planta, foi desenvolvido um método utilizando eletroforese capilar. A determinação de log P para os alcalóides foi efetuada através da EC, utilizando um mecanismo de separação em MEKC (cromatografia micelar capilar). O modelo obtido para os padrões foi log P = xlogk - y (n=6, R2 = 0.91) com log P variando de 0,4 ? 4,08. O valor de log P para a N-oxido senecionina foi determinado como < 0,4 e para a senecionina 0,7. Para a determinação da interação dos alcalóides pirrolizidinicos com albumina humana foi utilizado eletroforese capilar no modo PF-ACE. Ambos os compostos não apresentaram interação com a proteína humana. Para a determinação da permeabilidade em membrana paralela artificial (PAMPA) foi utilizada a técnica eletroforese capilar para as análises de permeabilidade. Com a finalidade de determinar alcalóides pirrolizidinicos em amostras de mel com diluição simples foi desenvolvido método utilizando HPLC-MS/MS.<br> / Abstract: This study aimed to carry out a phytochemical study of Senecio brasiliensis species under an analytical perspective. After preparation of the crude extract from different parts of plant, a systematic procedure using capillary electrophoresis (CE) as a guide for the subsequent isolation of the chemical constituents was developed. The procedure demonstrated the presence of alkaloids, flavonoids and dicaffeoylquinic acids. Using spectroscopic techniques (NMR, IR, EI-MS and ESI-MS) it was possible to identify the alkaloids senecionine[1] and N-oxide senecionine[2]; the x,y-dicaffeolylquinic acids (3,5)[3], (3,4)[4], (4,5)[5] and (1,4)[6] and also the flavonoids rutin[7] and quercetin[8]. To study the distribution of alkaloids in the plant, a novel method using CE was developed. For determining the log P for alkaloid, CE technique was used in MEKC (Micellar ElectrokineticChromatography) mode. The model obtained for the standards was logP=xlogk -y (n= 6, R2=0.91) with log P ranging from 0.4 to 4.08. The k values for senecionine and N-oxide senecionine were determined as0.7 and <0.4, respectively. To evaluate the interaction between pyrrolizidine alkaloids and human albumin (HSA), CE in PF-ACE (Partial-Filling Affinity Capillary Electrophoresis) mode was applied. The results suggest that both compounds do not present interaction with the studied protein. To determine the permeability of these alkaloids, experiments were carried out using parallel artificial membrane (PAMPA) and CE was used to analyze all solutions. In order to determine pyrrolizidine alkaloids in honey samples with simple dilution, a method using HPLC-MS/MS was developed.

En la presente memoria se describe la síntesis de derivados de pirrolidina, pirrolizidina e indolizidina mediante diferentes metodologías que involicruan una cicloadición 1,3-dipolar multicomponente a través de iluros de azometino generados in situ, así como el estudio cinético de esta reacción vía dos componentes. En el Capítulo I, se describen diferentes métodos de estudio cinético para la interpretación y obtención de parámetros mecanísticos de dicha reacción a partir de la información obtenida mediante Análisis Térmico y más concretamente calorimetría diferencial de barrido. En el Capítulo II, dividido en tres partes, se describe la síntesis de pirrolidinas mediante cicloadición 1,3-dipolar multicomponente (a partir de iluros de azometino) térmica y por irradiación por microondas (Parte 1), catalizada por plata(I) (Parte II) y asimétrica mediante catálisis por plata(I) y un ligando quiral (Parte III); así como la posible aplicabilidad en la síntesis de productos naturales o que presenten actividad biológica. En el Capítulo III, se describe la síntesis de pirrolizidinas mediante la cicloadición 1,3-dipolar multicomponente con iluros de azometino con y sin uso de sales de plata(I), así como un ejemplo en la construcción de un esqueleto de indolizidina siguiendo la misma metodología. Finalmente se incluyen las conclusiones junto con otro tipo de anexos como son las referencias, abreviaciones y la biografía.

O trabalho da tese apresentada é focado na aplicação de diazocetonas como intermediários avançados na síntese de sistemas N-heterocíclicos. No primeiro capítulo foi avaliada a reação de aza-Michael sobre as diazocetonas &alpha;,&beta;-insaturadas, com o emprego de hidrazinas e hidroxilaminas como nucleófilos. Essa abordagem leva a formação de adutos de aza-Michael, que quando submetidos as reações de inserção N-H ou o rearranjo fotoquímico de Wolff, permitem o acesso aos núcleos de hexaidropiridazinas e 1,2-oxazinanas. Esses núcleos são encontrados em uma série de produtos naturais, apresentando diferentes tipos de atividades biológicas. Tendo isso em vista, foi planejada a aplicação da metodologia desenvolvida nesse capítulo na síntese da 1-(-)-Azafagomina e análogos. O capítulo 2 é focado na síntese de N-heterocíclos bicíclicos a partir de diazocetonas como blocos de construção, sendo esse capítulo foi dividido em duas partes. Na primeira parte foi avaliada à aplicação de diazocetonas &alpha;,&beta;-insaturadas N-terminais na síntese de diferentes classes de núcleos N-heterocíclos, como as indolizidinas e pirrolizidinas. A estratégia sintética aplicada nesse tópico foi baseada na remoção de um grupo protetor de nitrogênio, a realização de uma reação de adição de aza-Michael intramolecular, e um rearranjo de Wolff fotoquímico para a construção da unidade bicíclica. Essa abordagem permitiu a obtenção de um escopo variado de núcleos indolizidínicos e pirrolizidínicos em bons rendimentos, e para alguns casos boa diastereosseletividade. A segunda parte desse capitulo teve como foco a síntese de núcleos [1,2,3]-triazólicos bicíclicos fundidos a partir de &alpha;-amino diazocetonas. A estratégia empregada para a construção da unidade bicíclica tem como etapa principal a formação in situ de um intermediário &alpha;-diazo imina, que via uma ciclização do tipo 5-endo-dig forma o núcleo triazólico bicíclico. A partir dessa abordagem foi possível a sintetizar um escopo variado de triazóis bicíclicos em bons rendimentos. / This work is focused on the application of diazoketones as advanced intermediates in the synthesis of N-heterocyclic systems. In the first chapter the aza-Michael reaction was evaluated on &alpha;,&beta;-unsaturated diazoketones with the use of hydrazines and hydroxylamines as nucleophiles. This approach leads to the formation of aza-Michael adducts, which upon submission to the N-H insertion or the photochemical Wolff rearrangement, allows the access to hexahydropyridazine and 1,2-oxazinane cores. These units are found in a variety of natural products with different types of biological activities. Considering that we aimed the application of the developed methodology in the synthesis of the 1-(-)-Azafagomine and their analogues. The Chapter 2 is focused on the synthesis of bicyclic N-heterocyclic from diazoketones as building blocks. This chapter is divided in two parts. In the first part, the &alpha;,&beta;-unsaturated N-terminal diazoketones were evaluated in the synthesis of different classes of N-heterocycles, such as indolizidines and pyrrolizidines. The methodology is based on the removal of a nitrogen protecting group, an intramolecular aza-Michael addition, and a photochemical Wolff rearrangement for the construction of the bicyclic unit. This approach not only allowed the synthesis of a broad scope of indolizidines and pyrrolizidines in good yields, but also good diastereoselectivity in some examples. The second part of this chapter was focused on the synthesis of bicyclic [1,2,3] triazolic cores from &alpha;-amino diazoketones. The strategy employed for the construction of the bicyclic unit is based on the in situ formation of a &alpha;-diazo imine intermediate, which upon a 5-endo-dig cyclization provide the bicyclic triazole core. The developed methodology allowed the synthesis of a varied scope of bicyclic triazoles in good yields.