Le développement de novo de médicaments est un processus long et coûteux. De plus en plus, les développeurs de médicaments cherchent à mettre en oeuvre des stratégies rentables et à moindre risque pour le développement de produits pharmaceutiques. Le processus de trouver de nouveaux usages pour des médicaments existants en dehors de l'indication initiale pour laquelle ils ont été initialement approuvé est couramment désigné comme « repositionnement », « réorientation » ou « reprofilage ». Le développement de formulations différentes pour un même médicament pharmaceutique est communément désigné comme « reformulation » et le processus de trouver une autre utilisation thérapeutique d'un médicament déjà connu est dénommé « repositionnement ». Ces deux stratégies sont devenues un courant dominant dans le développement des médicaments. Les principaux objectifs de la recherche menée dans cette thèse sont de parvenir à proposer une nomenclature et la taxonomie solide et valable pour l'identification et la classification des stratégies de « repurposing » de médicaments ; évaluer les voies de régulation de stratégies de repositionnement et de reformulation, par types de stratégies et dans les 2 régions géographiques étudiées ; et déterminer les paramètres qui ont un impact sur la probabilité d'un résultat positif sur le prix, le remboursement et l'accès au marché vis-à-vis des conditions accordées pour le médicament original dans les deux régions géographiques dans l'étude / De novo drug development is a costly and lengthy process. As a result of such market forces, drug developers are increasingly striving to find cost effective and reduced-risk strategies for developing drug products and to protect existing products from competition, as well as to extend their patent protection time. The process of finding new uses for existing drugs outside the scope of the original indication for which they were initially approved is variously referred as repositioning, redirecting, repurposing, or reprofiling. The development of different formulations for a same pharmaceutical drug is commonly designated as “reformulation” and the process of finding a new therapeutic use for an already known drug is referred to as “repositioning”. Both strategies have become a mainstream in drug development. The main objectives of the research conducted in this thesis are to propose a robust and valid nomenclature and taxonomy for identification and classification of drug repurposing strategies, to evaluate which regulatory pathways and trends are taken by drug repositioning and reformulation, by repurposed types and within the Europe and the US and determine which parameters have the most and least impact on the probability of a successful outcome on pricing, reimbursement and market access in repurposing vis-à-vis the conditions granted for the original drug

Ce travail de thèse consiste en l'étude détaillée des conséquences matérielles et ondulatoires de l'application d'un faisceau laser sur l'orientation d'un film de cristal liquide nématique dans un cadre bien particulier, dénommé la réorientation optique "topologique". Cela correspond en pratique à une situation où la lumière donne naissance à un défaut d'orientation pour le champ de directeur, dont la nature dépend des caractéristiques du champ lumineux excitateur (polarisation, phase, intensité). Après avoir introduit la notion de réorientation optique topologique, identifié et discuté les conditions expérimentales permettant son apparition, le rôle de l'état de polarisation est étudié. Le cas d'un faisceau singulier, structuré en phase ou en polarisation, est ensuite traité. Enfin, la mise en évidence de nouveaux effets nonlinéaires, statique et dynamique, est démontrée. / This thesis deals with a detailed study of the material an optical waves aspects of the lightinducedreorientation of a nematic liquid crystal film in a particular framework, called the optical“topological” reorientation. In practice, it corresponds to a situation where a laser beaminduces an orientational topological defect for the director field, whose nature depends on thecharacteristics of the excitation light field (polarization, phase, intensity). First, the concept oftopological optical reorientation is introduced and the experimental conditions for its appearanceare discussed and experimentally verified. Then, the role of the polarization state of a Gaussianlight beam excitation is investigated, followed with the more complex situation of singular lightbeams with structured phase or polarization. Finally, we report on self-induced nonlinear opticalmanifestations of the topological reorientation, which include the experimental identificationand discussion of novel singular phenomena such as nonlinear spin-orbit interaction of light andself-induced vortex beam precession.

Ce travail a pour objectif de réorienter un cristal liquide nématique par la photoisomérisation de deux composés azoïques greffés sur des lames de verre, le DR19 et le DR1. Dans une première étape, nous avons procédé à la silanisation de ces composés photosensibles afin de pouvoir les greffer chimiquement sur des substrats siliciques. Nous avons ensuite greffé ces chromophores sur de la silice mésoporeuse afin d’optimiser la méthode de greffage. Deux paramètres ont été pris en compte dans cette étude : la nature du solvant et le taux d’hydratation de la surface. Une analyse quantitative, structurale et spectroscopique des matériaux hybrides, nous a permis de conclure à la chimisorption des deux azosilanes sur la surface de la silice. Les greffages du DR19Si en milieu éthanolique aqueux d’une part, et du DR1Si dans le THF sur de la silice hydratée d’autre part, ont donné les meilleurs résultats du point de vue quantitatif. A partir de ces résultats, nous avons procédé au greffage des azosilanes sur les lames de verre en mettant en évidence l’importance du film d’eau physisorbé en surface. La caractérisation chimique par les spectroscopies UV/Visible et SPX a démontré la présence des chromophores sur la surface des lames. Une modélisation par SPX des lames de verre fonctionnalisées a été également effectuée puis confirmée par MFA. Enfin, l’action de ces lames fonctionnalisées par greffage sur la réorientation du 5CB a été appréciée au moyen d’un montage pompe-sonde. L’efficacité cinétique et quantitative des chromophores greffés sur une surface a été comparée à celle des chromophores libres dispersés dans la mésophase. / This work aims to reorientate a nematic liquid crystal by the photoisomerization of two azo compounds grafted on glass slides, the DR19 and the DR1. First, we have proceeded to the silanisation of these photosensitive compounds in order to be able to graft them chemically on silica substrates. Then we have grafted these chromophores on mesoporous silica in order to optimize the grafting method. Two parameters have been taken into account in this study: the nature of the solvent and the surface hydration rate. A quantitative, structural and spectroscopic analysis of hybrid materials enabled us to conclude to the chemisorption of both azosilanes on silica surface. Quantitatively, the DR19Si grafting in an ethanolic aqueous solution, and the DR1Si one, in a THF solution on hydrated silica gave the best results. From these results, we have proceeded to the azosilanes grafting on the glass slides while highlighting the importance of the physisorbed water film on the surface. Chemical characterization by UV/Visible and XPS spectroscopy has shown the presence of chromophores on the slides surface. A modelling by XPS, of the functionalized glass slides was also carried out and confirmed by AFM. Lastly, the action of these slides functionalized by grafting on the 5CB reorientation has been appreciated by means of an experimental pump-probe set-up. The kinetic and quantitative effectiveness of grafted chromophores on a surface have been compared with the one of free chromophores dispersed in the mesophase.

Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, la politique d'occupation américaine de l'Allemagne prévoit la mise en place d'un programme de « réorientation » dont l'objectif est d'éliminer toute influence nazie et militariste au sein de la société allemande et d'encourager le développement de pratiques démocratiques. Instauré durant le conflit, le programme hebdomadaire d'information des troupes américaines a pour objectif, non plus d'éveiller l'envie de combattre, mais de faire des soldats des « ambassadeurs » des États-Unis. L'armée déploie une multitude de moyens d'information afin de former les soldats à leur nouvelle mission, celle de promouvoir le modèle américain de démocratie en Allemagne. L'Army Assistance to German Youth Activities, mis en place par l'armée américaine en 1946, vise à projeter une image positive des États-Unis et à transmettre, notamment à travers la pratique d'activités sportives, les valeurs et les idéaux de la démocratie américaine. Cette volonté de guider et d'influencer la population civile allemande témoigne de l'intention des responsables américains de développer le pouvoir d'attraction des États-Unis en Allemagne dans un contexte d'occupation quadripartite et de montée des tensions Est-Ouest. / After World War II, the American occupation policy of Germany provided for an "affirmative program of reorientation ... designed completely to eliminate Nazi and militaristic doctrines and to encourage the development of democratic ideas". The American soldiers, as "ambassadors of democracy" became key actors in the reorientation process. The troop information program encouraged servicemen to promote democracy in their informal contacts with Germans. Soldiers and dependents had to display a friendly face of hard power. In 1946, the Army devised a comprehensive program for German youth designed to teach them democratic principles: the Army Assistance to German Youth Activities, (GYA). Sports activities were regarded as an effective tool to reach and influence German children's thinking. Sports also promoted American traditions while serving as a cultural instrument against the growing influence of communism. In the context of occupation and Cold War, members of the U.S. armed forces exerted soft power influence in order to promote the American model of democracy in Germany

La substitution de Si à Co dans les composés intermétalliques RCo5 induit des modifications importantes sur leurs propriétés structurales et magnétiques.<br />La limite de solubilité de Si dans RCo5 est dépendante de la température. Tous les composés RCo5-xSix étudiés ont une structure de type CaCu5 à haute température. Ils n'ont pas besoins des paires Co-Co pour stabiliser leur structure. Les atomes de Si sont localisés exclusivement sur le site cristallographique 3g dans tous les composés étudiés, quel que soit le taux de substitution ou la nature de la terre rare. Ce site a la particularité d'avoir un nombre maximal d'atomes R voisins. Le paramètre de maille c diminue avec l'augmentation du taux de substitution Si/Co.<br />Dans quelques composés avec terre rare lourds un changement de symétrie est observé : la symétrie diminué de hexagonale à orthorhombique avec la réduction de la température. Ce changement de symétrie est induit par un léger déplacement, selon la direction cristallographique [210]hexa, des atomes Co2c vers des positions plus proches des atomes R. Ce déplacement est relié à l'alignement particulier des moments magnétiques dans le plan (a, b).<br />La substitution Si/Co a une influence importante sur le magnétisme itinérant de Co et sur le magnétisme localisé de R. La température d'ordre et le moment magnétique de cobalt diminuent rapidement avec la substitution. Ces modifications sont induites par la réduction du champ d'échange et l'hybridation 3d(Co)-3p(Si). En combinant différents types de mesures magnétiques avec la diffraction des neutrons, des diagrammes de phases magnétiques des RCo5-xSix ont été élaborés.

L'objet de ce travail est une étude expérimentale et théorique des transitions de réorientation de spin dans les ferrites grenats de terres rares dilués à l'yttrium, R_{x}Y_{3-x}Fe_{5}O_{12}, le but étant de vérifier que les effets de champ cristallin peuvent parfaitement rendre compte de ces transitions à condition d'être traités sans les approximations usuellement utilisées jusqu'à maintenant.<br />La terre rare la plus favorable pour cette étude étant l'holmium, nous avons d'abord déterminé expérimentalement les diagrammes de phases de Ho_{x}Y_{3-x}Fe_{5}O_{12} (x = 0.24 et 0.43) par des mesures d'aimantation sur monocristaux dans des champs magnétiques statiques intenses (23 T), appliqués selon les trois directions principales du cube <111>, <110> et <100>.<br />En utilisant Scilab, nous avons ensuite fait une étude exhaustive des modèles basés sur des approximations du type Hamiltonien de spin effectif (ESH) et en particulier du modèle d'Ising. Nous avons bâti un calcul complet de l'énergie libre du système pour toutes les phases possibles, incluant les six sites locaux de terre rare de la structure. Nous avons ainsi pu montrer que ces modèles n'étaient pas suffisants pour rendre compte de façon véritablement quantitative des transitions observées.<br />Nous avons alors traité les effets du champ cristallin (CEF) dans le cadre du formalisme des opérateurs tensoriels irréductibles de Racah et substitué dans le calcul précédent, pour chaque site, les formules du modèle ESH par la diagonalisation directe de l'hamiltonien complet (i.e., CEF + Zeeman). Les interactions d'échange sont remplacées comme précédemment par un champ effectif et l'anisotropie du sous-réseau fer est négligée. Les paramètres de champ cristallin utilisés ont été obtenus sans ajustement par interpolation à partir de données spectroscopiques sur des gallates isomorphes. Malgré des temps de calculs plus importants, nous avons pu montrer que l'accord avec l'expérience est excellent.<br />Nous avons soigneusement préparé des poudres de différentes concentrations (i.e., x=0, 0.24, 0.43, 0.67, 1 et 3). Des mesures de diffraction de neutrons, aussi bien élastiques qu'inélastiques ont été effectuées pour vérifier et éventuellement ajuster les paramètres de champ cristallin choisis. Bien que nous n'ayons pas encore eu le temps d'analyser complètement ces données, elles permettent d'ores et déjà de valider les valeurs des paramètres utilisés.

Ce travail de thèse consiste en l'étude détaillée des conséquences matérielles et ondulatoires de l'application d'un faisceau laser sur l'orientation d'un film de cristal liquide nématique dans un cadre bien particulier, dénommé la réorientation optique "topologique". Cela correspond en pratique à une situation où la lumière donne naissance à un défaut d'orientation pour le champ de directeur, dont la nature dépend des caractéristiques du champ lumineux excitateur (polarisation, phase, intensité). Après avoir introduit la notion de réorientation optique topologique, identifié et discuté les conditions expérimentales permettant son apparition, le rôle de l'état de polarisation est étudié. Le cas d'un faisceau singulier, structuré en phase ou en polarisation, est ensuite traité. Enfin, la mise en évidence de nouveaux effets nonlinéaires, statique et dynamique, est démontrée.

En condition de stress, les organismes photosynthétiques réorientent leur métabolisme vers la production de métabolites d’intérêt. Cette thèse vise à fournir de nouvelles informations sur ces processus chez les algues et les plantes supérieures. La 1ère partie est consacrée aux effets de 3 éclairements différents sur le métabolisme du carbone de la diatomée Phaeodactylum tricornutum. L'impact d’un éclairement supérieur à 300 µmol photons m-2 s-1 (ML) est tout à fait différent de celui obtenu pour un éclairement de 30 µmol photons m-2 s-1 tant au niveau physiologique que moléculaire. Dans nos conditions, la carence en carbone constitue la cause principale de l'apparition de la phase stationnaire. La synthèse des lipides est plus élevée sous un éclairement inférieur à ML. En revanche, la synthèse des protéines et de chrysolam-inarine augmente respectivement sous fort et faible éclairements. Les changements d’expression génique suggèrent que la conversion réversible du phosphoénol-pyruvate en pyruvate constitue une étape clé de l’orientation des intermédiaires dans les différentes voies de biosynthèse des molécules d’intérêt. L'état physiologique des cellules doit être considéré pour la comparaison d’échantillons. La 2ème partie du mémoire est consacrée aux effets de la quantité et de la qualité de la lumière délivrée par des LED (bleu, rouge, 70% de lumière rouge+30% de bleu et blanc) sur la régulation de la synthèse de métabolites secondaires chez 3 espèces de menthe prélevées dans la nature. La qualité de la lumière influence la stratégie d’utilisation du carbone par les plantes. Par exemple, la lumière rouge stimule le mieux la production de la synthèse de l'huile essentielle chez la menthe alors que le taux de fixation du carbone est similaire à celui trouvé dans les autres conditions d’illumination. Glomus mossae est le seul champignon mycorhizien à arbuscules à induire une augmentation supplémentaire de la production d’huile essentielle. / Under stress, photosynthetic organisms reoriente their metabolism toward the production of high added value molecules. Regarding the importance of this process, it is surprising that the processes on which the reorientation relies are still not better understood. This thesis aims to provide new information regarding these processes. The 1st part of this thesis is dedicated to the effects of 3 different light intensities on the carbon metabolism of the diatom Phaeodactylum tricornutum. The impact of light intensities higher than 300 µmol photons m-2 s-1 (ML) were different from those obtained with 30 µmol photons m-2 s-1 at the physiological and molecular levels. Carbon deficiency was responsible for the occurrence of plateau phase in cultures. Except lag phase, lipid synthesis was higher under ML In contrast, protein and chrysolaminarin syntheses increased under 1000 and 30 µmol photons m-2 s-1, respectively. Gene expression modifications suggest that the reversible conversion between phosphoenolpyruvate and pyruvate constitutes a key step for the orientation of intermediates to either high value molecules biosynthetic pathways. The physiological state of the cells should be taken into consideration when samples comparison is considered.The 2nd part of the report is dedicated to the effects of light quantity and quality (blue, red, 70% red+30% blue and white light delivered by LED) on the regulation of essential oil synthesis in 3 Mentha species collected in nature. The light quality impacts the strategy of carbon utilization by the plant. Typically, red light was the most effective for stimulating the production of essential oil in Mentha sp. while carbon fixation capacity was similar to that found in other ligthing conditions. Regardless the light intensity, Glomus mossae was the only arbuscular mycorrhizal fungus able to enhance additionally essential oil production.

Les récentes découvertes sur les phénomènes hyperfréquences et nonlinéaires dans les structures minces ferromagnétiques actives planaires ont fait émerger un grand nombre de nouvelles études et applications pratiques prometteuses. La conversion de l'énergie magnétoélastique peut être beaucoup plus efficace à proximité de la transition de réorientation de spin (TRS). Les structures minces ferromagnétiques actives planaires fournissent un grand nombre de caractéristiques haute fréquence uniques : par exemple, les conditions pour l'effet Doppler anomal peuvent être satisfaites. Les cristaux magnoniques représentent également un domaine prometteur pour les futures investigations.Dans le présent travail nous avons établi la description théorique de la propagation des ondes hyperfréquences et non-linéaires dans les structures minces ferromagnétiques actives planaires de compositions différentes. Il a été démontré expérimentalement et théoriquement que les vibrations basse fréquence d'un cantilever peuvent être amplifiées quand la résonance ferromagnétique est excitée par un champ électromagnétique HF à proximité de la TRS. En outre, l'effet de la démodulation magnétoélastique peut être complété par un effet magnétoélectrique nonlinéaire. La possibilité de l'apparition de l'effet Doppler anomal lors de la propagation d'une onde de surface magnétostatique dans une structure ferrite-diélectrique-métal, dans une certaine plage de paramètres du système, est démontrée. La dispersion d'une onde magnétostatique de surface se propageant dans un film dont l'épaisseur varie linéairement, et possédant une structure périodique sous la forme de bandes parallèles gravées, a été calculée

Les immigrantes hautement qualifiées rencontrent de nombreux obstacles à leur arrivée au Québec face à leur insertion professionnelle et économique. Les difficultés au plan de la reconnaissance des qualifications étrangères, les pratiques discriminatoires des entreprises et les stratégies et obligations familiales placent de nombreuses immigrantes dans une situation de déqualification professionnelle. Malgré un niveau de scolarité déjà élevé, plusieurs immigrantes vont opter pour un retour aux études, dans l’espoir qu’un diplôme local puisse améliorer leur situation professionnelle. Cette recherche porte sur la réorientation professionnelle des immigrantes hautement qualifiées. Elle étudie le parcours de réorientation, tel un continuum se présentant en quatre étapes, soit la décision de participer à une formation, le choix d’orientation professionnelle, le déroulement de la formation et l’accès à un emploi correspondant à cette formation. L’objectif de cette recherche est d’explorer l’impact des obstacles rencontrés par les immigrantes à leur arrivée au Québec sur ce parcours de réorientation. Les résultats obtenus suite à des entretiens réalisés avec douze immigrantes indiquent notamment une diminution importante du degré de déqualification après l’obtention d’un diplôme local. Si cette stratégie d’adaptation semble porter fruit à cet égard, les résultats montrent également la persistance de certains obstacles. L’analyse de la trajectoire de réorientation révèle aussi un effet en cascades d’une étape du parcours sur l’autre. / Highly skilled immigrant women face numerous obstacles upon their arrival in Quebec with regards to their professional and economic integration. A lack of recognition of foreign qualifications, discriminatory business practices, as well as strategies and family obligations represent difficulties that lead to the deskilling of many immigrant women. Despite a high level of education before their arrival, many of them will opt for a return to school in the hope that a local diploma will improve their occupational status. This research paper focuses on the professional reorientation of highly skilled immigrant women. It examines the course of reorientation as a continuum in four stages, namely, the decision to undergo training, career choices, training process and access to employment related to that training. The objective of this research paper is to explore the impact of the barriers that immigrant women face upon arrival in Quebec and along the course of reorientation. The results obtained from interviews conducted with twelve immigrant women indicate an important decrease in the degree of deskilling upon attainment of a local diploma. Although this coping strategy seems to be working in this regard, the results also depict the persistence of certain obstacles. Trajectory analysis reveals a cascading effect from one step of the process to the next.