Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le gène nucleoredoxin-like 1 (NXNL1), composé de deux exons et d'un intron, code pour RdCVF lorsque l'intron est retenu et RdCVF-long (RdCVFL), une thiorédoxine active, lorsque qu'il est excisé. RdCVFL est une enzyme protégeant les photorécepteurs du stress oxydatif. RdCVF exprimé et sécrété que par les bâtonnets interagit avec son récepteur basigin 1 (BSG1) à la surface des cônes, stimule l'entrée du glucose. Dans la rétinopathie pigmentaire, les bâtonnets dégénèrent progressivement, RdCVF n'est plus exprimé et les cônes meurent. RdCVF tronqué dans le motif thiorédoxine ne possède pas d'activité thiol-oxydoréductase. Les cônes sont les ancêtres des bâtonnets. NXNL1 codait à l'origine pour RdCVFL, et les cônes des mammifères n'expriment donc plus que cette protéine. Chez l'hydre, apparue il y a 600 millions d'années, NXNL ancestral est exprimé. RdCVFL la protège contre les radicaux libres, RdCVF est exprimé, mais n'interagit pas avec basigin, il manque chez l'hydre un des acteurs de la signalisation métabolique de RdCVF. Il y a 400 millions d'années, chez la lamproie, seuls les bâtonnets expriment RdCVF. Son récepteur BSG1 se lie à RdCVF; les acteurs de la signalisation étaient donc présents chez les vertébrés anciens avec des bâtonnets fonctionnels. Le bénéfice pour la vision par l'addition d'une nouvelle fonction de NXNL1 a joué un rôle durant l'évolution de ce système. Une séquence en 3' du premier exon du gène NXNL1 lie la protéine nucléoline impliquée dans l'épissage et exprimée par les bâtonnets mais pas par les cônes. Cette protéine doit réguler l'épissage alternatif du gène NXNL1. / The nucleoredoxin-like 1 gene (NXNL1), which is composed by two exons and one intron, encodes for RdCVF made from an unspliced mRNA and RdCVF-long (RdCVFL), an active thioredoxin, when the intron is excised. RdCVFL is an enzyme that protects photoreceptors against oxidative stress. RdCVF is only expressed and secreted by the rods and interacts with its receptor basigin 1 (BSG1), expressed by cones and stimulates glucose entry. So in retinitis pigmentosa, characterized by progressive rods degeneration, RdCVF is no longer expressed and cones die. RdCVF corresponds to a truncated thioredoxin-like protein with no thiol-oxidoreductase activity. According to the knowledge of retina evolution, the cones are rods ancestors and NXNL1 originally encode for the RdCVFL, and today, mammalian cones only expresses this protein. In hydra that appeared 600 million years ago, ancestral NXNL gene was found, RdCVFL protects it against free radicals attack and RdCVF already existed. But hydra basigin doesn’t interact with RdCVF, so it lacks one of the metabolic signaling actors of RdCVF in hydra. 400 million years ago, In lamprey only rods produce RdCVF. Lamprey BSG1 binds RdCVF; actors signaling were present in oldest vertebrate that present functional rods. This original alternative splicing system has played a role during evolution by adding a new function of NXNL1 gene leading to a benefit in vision. I identified a sequence in 3’ RNA of exon n°1 of NXNL1 gene that binds the nucleolin protein involved in splicing and expressed by the rods but not by the cones. This protein must regulate the NXNL1 alternative splicing.

Cette thèse a pour objet l’étude de nouvelles méthodes de traitement d’image appliquées à l’analyse d’images numériques du fond d'œil de patients diabétiques. En particulier, nous nous sommes concentrés sur le développement algorithmique supportant un système de dépistage automatique de la rétinopathie diabétique. Les techniques présentées dans ce document peuvent être classées en trois catégories: (1) l’évaluation et l’amélioration de la qualité d’image, (2) la segmentation des lésions, et (3) le diagnostic. Pour la première catégorie, nous présentons un algorithme rapide permettant l’estimation numérique de la qualité d’une seule image à partir de caractéristiques extraites de la vascularisation et de la couleur du fond d'œil. De plus, nous démontrons qu’il est possible d’augmenter la qualité des images et de supprimer les artefacts de réflexion en fusionnant les informations extraites de plusieurs images d’un même fond d'œil (images capturées en changeant le point d’attention regardé par le patient). Pour la deuxième catégorie, deux familles de lésion sont ciblées: les exsudats et les microanévrysmes. Deux nouveaux algorithmes pour l’analyse des images du fond d'œil sont proposés et comparés avec les techniques existantes afin de démontrer leur efficacité. Dans le cas des microanévrismes, une nouvelle méthode basée sur la transformée de Radon a été développée. Dans la dernière catégorie, nous présentons un algorithme permettant de diagnostiquer la rétinopathie diabétique et les œdèmes maculaires en analysant les lésions détectées par segmentation d’image; à partir d’une seule image, notre algorithme permet de diagnostiquer une rétinopathie diabétique et/ou un œdème maculaire en ~ 22 secondes sur une machine à 1,6 GHz avec 4 Go de RAM; de plus, nous montrons les premiers résultats de notre algorithme de détection d'œdème maculaire basé sur des images du fond d'œil multiples, qui peut éventuellement permettre d’identifier le gonflement de la macula même si aucune lésion n’est visible. / In this Ph.D. thesis, we study new methods to analyse digital fundus images of diabetic patients. In particular, we concentrate on the development of the algorithmic components of an automatic screening system for diabetic retinopathy. The techniques developed can be categorized in: quality assessment and improvement, lesion segmentation and diagnosis. For the first category, we present a fast algorithm to numerically estimate the quality of a single image by employing vasculature and colour-based features; additionally, we show how it is possible to increase the image quality and remove reflection artefacts by merging information gathered in multiple fundus images (which are captured by changing the stare point of the patient). For the second category, two families of lesion are targeted: exudate and microaneurysms; two new algorithms which work on single fundus images are proposed and compared with existing techniques in order to prove their efficacy; in the microaneurysms case, a new Radon transform-based operator was developed. In the last diagnosis category, we have developed an algorithm that diagnoses diabetic retinopathy and diabetic macular edema based on the lesions segmented; starting from a single unseen image, our algorithm can generate a diabetic retinopathy and ma cular edema diagnosis in _22 seconds on a 1.6 GHz machine with 4 GB of RAM; additionally, we show the first results of a macular edema detection algorithm based on multiple fundus images, which can potentially identify the swelling of the macula even when no lesions are visible.

La drépanocytose ou anémie falciforme est la maladie génétique la plus répandue dans le monde. Elle affecte plus particulièrement les populations des régions africaines sub-sahariennes, du sous-continent Indien et celles issues de ces populations. La Guadeloupe, archipel des Antilles françaises est une zone à forte prévalence drépanocytaire. La drépanocytose se caractérise par des anomalies de l’hémoglobine et du globule rouge qui mènent à des complications aigues et chroniques pouvant toucher tous les organes, dont les yeux. Récemment, plusieurs auteurs ont rapporté une prévalence importante de la maculopathie dans la drépanocytose mais la physiopathologie reste très mal comprise. Ainsi, nous avons réalisé deux études. La première, consistait à étudier la prévalence de la rétinopathie et de la maculopathie drépanocytaires et de tester l’association entre ces deux complications. De plus, nous avons recherché un éventuel lien avec différentes anomalies biologiques. Nous avons montré que la rétinopathie et la maculopathie étaient deux complications fréquentes mais indépendantes dans la drépanocytose. Les résultats de cette première étude ne supportent pas un lien éventuel entre les anomalies hématologiques, hémorhéocarlogiques ou le génotype et ces deux complications. Dans une deuxième étude nous avons essayé de mieux caractériser la maculopathie drépanocytaire en réalisant un électrorétinogramme multifocal (mfERG) et une tomographie en cohérence optique spectral domain (SD-OCT) chez des patients SS et SC sans signe clinique de maculopathie. Nous avons pu mettre en évidence des altérations maculaires électrophysiologiques chez les patients drépanocytaires paraissant exempt de toute maculopathie à l’examen clinique. Par ailleurs, nous avons retrouvé que la maculopathie drépanocytaire est aussi fréquente chez les SS que chez les SC.Notre travail confirme le caractère fréquent des complications rétiniennes drépanocytaires. Cependant, elles apparaissent comme complètement indépendantes l’une de l’autre et les mécanismes physiopathologiques sous-jacents restent mal compris / Sickle cell disease (SCD) also known as sickle cell anemia is the most common genetic affection in the world. Most of SCD cases occur in sub-Saharan Africa, india and among people of African and indian descent living in other parts of the world. SCD is common in Guadeloupe, French West indies. It results in an abnormal hemoglobin leading to rigid sickle like shape red blood cells responsible for a great number of acute and chronical systemic complications including ophthalmic affections. Recently, a wild prevalence of maculopathy has been reported by several authors but its pathophysiology remains unclear.We performed two studies. The aim of the first one was to investigate the prevalence of SCD retinopathy and maculopathy and to test the association between these two conditions. Moreover, we looked for a possible link with biological abnormalities. Our study confirmed that SCD maculopathy and retinopathy are common but they remain two independent affections. Nevertheless, we found no association with hematological parameters, blood rheology of genetic.In the second study, we described and compared spectral domain ocular coherence tomography (SD-OCT) and multifocal electroretinogram (mfERG) findings in patients with SCD without clinical sign of maculopathy, according to the hemoglobin genotype. We found electrophysiological macular dysfunction in SCD patients with no clinical maculopathy. Furthermore, maculopathy was as frequent in SCA than in SCC patients.Our work confirms that retinal affections are common in SCD. Nevertheless, retinopathy and maculopathy seem to be two independent complications and their pathophysiology remains misunderstood.

La rétinopathie diabétique (RD) se compose d’une part d’une ischémie rétinienne périphérique et d’autre part d’une exsudation rétinienne responsable d’un œdème maculaire diabétique, première cause de cécité chez les moins 55 ans. Les traitements utilisés actuellement sont non spécifiques et traitent les complications tardives de la RD. Les phases précoces de la RD ne sont donc pas ciblées. L’hyperglycémie chronique entraine un stress oxydant et une activation des PKC qui participent à l’altération des BHR. L’objectif de ce travail a été 1°) d’étudier l’implication de la PKCζ et de la voie Rho/ROCK/Myosine II sur la physiopathogénie de la RD et 2°) de montrer l’effet bénéfique de leurs inhibiteur sur les BHR et sur la reperfusion des capillaires rétiniens. Nous avons confirmé l’hyperactivation de la PKCζ et de la voie Rho/ROCK/Myosine II chez les rats diabétiques et leur participation à la rupture de la BHR externe. Le traitement par leurs inhibiteurs respectifs normalise l’activation des deux enzymes et restaure l’intégrité anatomique et fonctionnelle de la BHR externe. De plus l'hyperactivation de ROCK altère la perfusion rétinienne par 1) constriction focale artériolaire, 2) protrusions membranaires endoluminales des cellules endothéliales (blebbing) et 3) vasoconstriction capillaire diffuse. Nous avons montré que l'ensemble de ces phénomènes étaient réversibles par traitement intravitréen de son inhibiteur le Fasudil. De manière importante le traitement par Fasudil induit également une diminution du VEGF rétinien responsable de la perméabilité des barrières et témoin indirect de l’ischémie rétinienne. Ces travaux éclairent la physiopathogénie de la RD et ouvre des perspectives thérapeutiques permettant de cibler les événements précoces de la RD. / Diabetic retinopathy (DR) mainly results from peripheral retinal ischemia and exudation leading to sight threatening complications such as retinal neovascularization or macular edema. This latter represents the main cause of visual loss among working age individuals. Current treatments address late complications of DR and are non-specific. Therefore, early events are currently not addressed. Chronic hyperglycemia increases oxidative stress and activates PKC leading to blood retinal barrier (BRB) breakdown. The aims of the present work were two fold. First, to assess the implication of PKCζ and the Rho/ROCK/Myosin II pathway on the pathogenesis of DR and second, to assess whether their specific inhibitors have the potential to restore the phenotype. Herein we have demonstrated the pathogenic role of PCKζ and ROCK hyperactivation on the development of diabetes induced external BRB breakdown. Furthermore their inhibitors restored the morphologic and functional aspect of the external BRB. We also found that ROCK hyperactivation was responsible for altered retinal perfusion through several mechanism namely 1) focal constriction of retinal arterioles; 2) endoluminal protrusions of the endothelial cell membrane (blebs) and 3) capillary diffuse vasoconstriction. We were able to demonstrate that all this aspects were reversible by Fasudil, a ROCK inhibitor, administrated into the vitreous. Of importance this treatment decreased also retinal VEGF that is a well-known factor responsible for barrier breakdown and a surrogate marker for retinal ischemia. To conclude the present findings not only shed light on the mechanisms of DR but also open new therapeutic avenues addressing the early events of DR a current unmet medical need.

Dans les pays industrialisés, les pathologies oculaires à composante vasculaires, que ce soit la rétinopathie du prématuré (ROP), la rétinopathie du diabétique ou la dégénérescence lié à l’âge, représentent la première cause de cécité respectivement chez l’enfant, l’adulte et la personne âgée. Plusieurs études sur l’homme ou sur des modèles animaux ont souligné le rôle crucial joué des acides gras polyinsaturés (AGPI) au cours de ces rétinopathies et notamment l’action préventive des acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI n-3) sur l’angiogenèse pathologique. Ces AGPI sont estérifiés dans les glycérophospholipides constituant les membranes cellulaires. On les retrouve également dans une classe particulière de glycérophospholipides, les plasmalogènes. La particularité des plasmalogènes réside dans leur liaison vinyl-éther en position sn-1 au lieu d’une liaison ester dans les autres glycérophospholipides. Les AGPI sont libérés des plasmalogènes par une phospholipase indépendante au calcium, la iPLA2, pour devenir des métabolites actifs. Les plasmalogènes via la libération des AGPI joueraient un rôle dans la mise en place et la maturation du réseau vasculaire rétinien et ce, notamment grâce à la bonne mise en place du réseau astrocytaire. Les astrocytes et les cellules de Müller sont les cellules macrogliales qui servent de soutien physique et métabolique à la rétine. De plus, les cellules de Müller participent au métabolisme des lipides. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer l’implication des plasmalogènes dans le métabolisme des cellules de Müller et des astrocytes mais aussi dans la communication entre ces cellules macrogliales. Nous avons également étudié le profil lipidique d’enfants prématurés pour mettre en évidence de potentielles altérations du métabolisme des plasmalogènes chez des nouveau-nés développant une rétinopathie à composante vasculaire, la rétinopathie du prématuré (ROP). Pour ce faire nous avons étudié les effets d’une diminution en plasmalogènes et/ou en iPLA2 sur des cellules de Müller en culture primaire après avoir préalablement vérifié l’expression de l’enzyme clef de la biosynthèse des plasmalogènes. Nous avons ensuite étudié les effets d’une diminution des teneurs en plasmalogènes sur la communication calcique entre les cellules de Müller et les astrocytes. Nos résultats ont montré que les cellules de Müller expriment l’enzyme-clé de synthèse des plasmalogènes et que ces cellules sont plus riches en plasmalogènes que la rétine entière. Les plasmalogènes seraient impliqués dans le contrôle de la migration des cellules de Müller par l’action de la voie ERK1/2 MAPK. Ces effets ne semblent pas passer par la libération des AGPI. De plus nos résultats suggèrent une dégradation de la communication entre les astrocytes et les cellules de Müller en cas de diminution des teneurs en plasmalogènes dans les cellules de Müller. Enfin chez l’homme nous avons mis en évidence une accumulation des AGPI n-6 au détriment des AGPI n-3 dans les érythrocytes des enfants développant une rétinopathie du prématuré et inversement dans le groupe d’enfants prématuré contrôle. L’ensemble de ces travaux confirme l’importance du métabolisme lipidique, et plus particulièrement celui des plasmalogènes, sur le fonctionnement de la rétine. / Retinal vascular disorders such as retinopathy of prematurity (ROP), diabetic retinopathy or age-related macular degeneration represent the first cause of vision loss at all ages in industrialized countries. Many epidemiological or animal studies have shown the involvement of polyunsaturated fatty acids (PUFA) in the regulation of vascular development and more specifically the beneficial properties of omega 3 PUFA (n-3 PUFA) against pathological vascularization. Those PUFA are esterified on glycerophospholipids (GP). GP are the primary constituents of the lipid bilayer of cell membranes. PUFA can be also esterified on a specific class of GP, called plasmalogens. Plasmalogens are characterized by the presence of a vinyl ether linkage at the sn-1 position of glycerol instead of an ester linkage as seen in other GP. PUFA are released from plasmalogens by a calcium-independent phospholipase (iPLA2). Free PUFA can be converted into biologically active metabolites. Plasmalogens may have an impact on the development and the maturation of retinal vascular network through the PUFA they release through the control of astrocyte template formation prior to vessel formation. Astrocytes and Müller cells are macroglials cells providing physical and metabolic supports to the retina. Müller cells are key actors of the retinal lipid metabolism. The aim of this work was to evaluate the involvement of plasmalogens in Müller cells and astrocytes metabolism as well as in the ability of these cells to communicate. On one hand, we have studied the effects of a decrease in plasmalogen biosynthesis and/or in iPLA2 activity on Müller cell physiology. Müller cells express a biosynthesis key enzyme of plasmalogen and reducing the biosynthesis of plasmalogens affects Müller cell ability to migrate through the ERK1/2 MAPK signalling. In a second series of studies, we studied the repercussions of such modifications on Müller cell physiology on their ability to communicate with retinal astrocytes through calcium signalling. Our results suggest that affecting plasmalogen metabolism in Müller cells alters the communication between astrocytes and Müller cells. Finally, and in order to investigate whether plasmalogen metabolism may be modified in a human disease displaying abnormal retinal vascular development, we performed a lipidomic study of circulating lipids in infants affected by retinopathy of prematurity. ROP was characterized by the accumulation of n-6 PUFA at the expense of n-3 PUFA, these changes being associated to plasmalogens. All these experiments confirm the importance of lipid metabolism, and especially plasmalogens, on the retina functioning.

Chez l'Homme, le vieillissement de la rétine peut aboutir à des pathologies telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ou la rétinopathie diabétique (RD). Il semble qu'une alimentation riche en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC), notamment en oméga-3 comme l'EPA et le DHA, soit potentiellement protecteur vis-à-vis du développement de la DMLA et de l'insulinorésistance (IR), principal facteur de risque de la RD. Dans ce contexte, nous avons tenter d'évalué 1- l'impact de facteurs endogènes et environnementaux générateurs de stress oxydatif, de produits terminaux de glycation (PTG) ou d'insulinorésistance sur la fonction et le vieillissement de la rétine, et 2- l'adaptation de la rétine à un régime riche en AGPI-LC oméga-3 dans modèle murin de vieillissement de la rétine humaine, la souris ApoB100,LDLR-/-.Les animaux soumis à un stress oxydatif et à des PTG présentent une altération de la fonction rétinienne associée à une accumulation de cellules microgliales et/ou macrophages dans la rétine externe. L'IR induit une modulation de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides, l'inflammation et dans la synthèse de facteurs nucléaires. Une alimentation riche en AGPI-LC oméga-3 induit une amélioration de l'incorporation d'acides gras oméga-3 dans la rétine et la modulation du gène codant le récepteur aux LDL dans la rétine neurosensorielle.En conclusion, nos travaux montrent une adaptation de la rétine d'une part à des conditions propices au vieillissement de la rétine et l'insulinorésistance, et d'autre part à un régime alimentaire riche en acides gras oméga-3 et pauvre en oméga-6, reconnu comme protecteur du vieillissement de la rétine

Introduction : Les rétinopathies pigmentaires (RP) sont caractérisées par une grande hétérogénéité clinique et génétique rendant difficile la fiabilité du pronostic évolutif. Les nouvelles techniques d’évaluation laissent envisager la découverte de nouveaux marqueurs prédictifs palliant à ce problème. Matériel et méthode : Les patients sont majeurs et atteints de RP type bâtonnets-cônes. Le projet de thèse comprend l’étude de la qualité de vie (QDV), l’identification de nouveaux marqueurs prédictifs et l’examination du traitement par optogénétique. Résultats : 1) Un diamètre du champ visuel inférieur à 20° et une acuité visuelle inférieure à 0.3 représentent un seuil fonctionnel de dégradation de la QDV et de l’état émotionnel du patient. 2) L’intérêt des examens ophtalmologiques varie selon le stade de progression de la maladie. L’OCT est un examen révélé important à chaque stade de la RP. Le fond d’œil autofluorescent n’est pertinent que lorsqu’un anneau hyper-autofluorescent (HAF) est présent. 3) L’Optique Adaptative (OA), un potentiel nouveau marqueur innovant mais non-standardisé, révèle une diminution de la densité en cônes dans toutes les zones de l’anneau HAF. 4) Le traitement par optogénétique ne peut être proposé qu’à une minorité de patients avec une RP avancée ayant encore des cônes résiduels centraux. Conclusion : Les examens de suivi anatomo-fonctionnels à préconiser varient selon l’évolution de la RP. L’OA fournit de riches espoirs pour le suivi des patients RP par la visualisation des structures fines de la rétine. Les données de QDV et d’état émotionnel, sont indispensables pour mieux appréhender la maladie et avérer de l’efficacité d’un traitement. / Introduction: Retinitis pigmentosa (RP) are characterized by a great clinical and genetic heterogeneity making difficult any reliable evolutionary prognosis. New assessment techniques presage discovering new predictive markers overcoming this problem. Materials and Methods: RP patients are over 18 years old and have been diagnosed with rod-cone dystrophy. This thesis studies the impacts on quality of life (QOL), new predictive markers and optogenetics treatments. Results: 1) A diameter of less than 20° visual fields combined with a visual acuity of less than 0.3 set a functional level of degradation of QOL. 2) The benefits of ophthalmic examinations at follow-up RPs vary with stages of the disease. However the OCT exam has been proven beneficial throughout all PR stages; the autofluorescent funduscopy is only relevant when a hyper-autofluorescent (HAF) ring is present in the retina. 3) Adaptive Optics (AO), a new innovative marker not yet standardized, reveals a decrease in the cones density in all areas of the HAF ring. 4) Optogenetics treatments, based on a neuromodulation method, can only be offered to a minority of patients with advanced RP still having central residual cones. Conclusion: The anatomical and functional follow-up examinations to advocate to RP patients vary according to the stages of RP. OA provides rich hopes for monitoring RP patients by viewing the fine structures of the retina. Besides, data on QOL and emotional states are essential to better understand the RP disease and prove the effectiveness of a treatment.

Chez l’Homme, le vieillissement de la rétine peut aboutir à des pathologies telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou la rétinopathie diabétique (RD). Il semble qu’une alimentation riche en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC), notamment en oméga-3 comme l’EPA et le DHA, soit potentiellement protecteur vis-à-vis du développement de la DMLA et de l’insulinorésistance (IR), principal facteur de risque de la RD. Dans ce contexte, nous avons tenter d’évalué 1- l’impact de facteurs endogènes et environnementaux générateurs de stress oxydatif, de produits terminaux de glycation (PTG) ou d’insulinorésistance sur la fonction et le vieillissement de la rétine, et 2- l’adaptation de la rétine à un régime riche en AGPI-LC oméga-3 dans modèle murin de vieillissement de la rétine humaine, la souris ApoB100,LDLR-/-.Les animaux soumis à un stress oxydatif et à des PTG présentent une altération de la fonction rétinienne associée à une accumulation de cellules microgliales et/ou macrophages dans la rétine externe. L’IR induit une modulation de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides, l’inflammation et dans la synthèse de facteurs nucléaires. Une alimentation riche en AGPI-LC oméga-3 induit une amélioration de l’incorporation d’acides gras oméga-3 dans la rétine et la modulation du gène codant le récepteur aux LDL dans la rétine neurosensorielle.En conclusion, nos travaux montrent une adaptation de la rétine d’une part à des conditions propices au vieillissement de la rétine et l’insulinorésistance, et d’autre part à un régime alimentaire riche en acides gras oméga-3 et pauvre en oméga-6, reconnu comme protecteur du vieillissement de la rétine / With advanced age, aging of the human retina can evolve into pathological forms, age-related macular degeneration (AMD) or diabetic retinopathy (DR). Meanwhile, epidemiological studies suggest that a diet rich in long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) such as EPA and DHA, potentially protects against the development of AMD and insulin resistance, the main risk factor for DR. Within this context, our research objectives were to assess: 1 - the impact of endogen and environmental factors, known to trigger oxidative stress, advanced glycation end-products (AGEs) or insulin resistance, on the function and aging of the retina, and 2 - the response of the retina to a omega-3 LC-PUFA-enriched diet in a murine model of aging of the human retina, the ApoB100,LDLR-/- mouse.The animals exposed to oxidative stress and AGEs showed an alteration of the retinal function associated with an accumulation of microglial cells and/or macrophages in the outer retina. The insulin resistance induced a modulation of the expression of genes coding proteins involved in lipid metabolism, inflammation and nuclear factors. An omega-3 LC-PUFA-enriched diet improved the incorporation of omega-3 LC-PUFA in the retina and modulated the expression of the LDL-receptor gene in the neurosensory retina.In conclusion, our works reported the adaptive response of the retina to environmental and endogenous factors known to promote aging of the retina. It included the impairment of the retinal function, and the modulation of gene expression. Our data also gave a better understanding of the effects of omega-3 LC-PUFA against aging of the retina