La malformation anévrysmale de la veine de Galien (MAVG) est une malformation vasculaire cérébrale congénitale qui représente près d’un tiers des anomalies vasculaires pédiatriques. Au sein d’une cohorte de 51 patients atteints d’une MAVG, nous avons identifié 5 individus porteurs de mutations hétérozygotes pathogéniques d’EPHB4. Ces mutations incluent une mutation tronquante survenue de novo ainsi que des mutations d’épissage et faux-sens hétérozygotes délétères héritées d’un parent. L’invalidation d’EPHB4 chez les embryons de Danio rerio est à l’origine d’anomalies vasculaires cérébrales spécifiques impliquant la veine dorsale longitudinale, la veine orthologue médiane du prosencéphale (précurseur embryonnaire de la veine de Galien). La co-injection de l’ARNm tronqué a permis la restauration d’un phénotype sauvage démontrant que le phénotype vasculaire observé est la conséquence d’une perte de fonction d’EPHB4. L’ensemble de ces données indique qu’EPHB4 est un gène déterminant chez un sous-groupe de patients atteints d’une MAVG, comme chez Danio rerio. Les mutations perte de fonction d’EPHB4 sont à l’origine d’anomalies spécifiques du développement vasculaire cérébral. L’identification de mutations pathogéniques d’EPHB4 chez des patients présentant des malformations capillaires implique une surveillance attentive de la grossesse. Cette surveillance échographique renforcée pourrait permettre la détection précoce d’une MAVG et une prise en charge anténatale et néonatale optimale. / Vein of Galen aneurysmal malformation (VGAM) is one of the most common fetal brain vascular malformations. We conducted whole exome sequencing in 19 unrelated VGAM patients and subsequently screened candidate gene in a cohort of 32 additional patients. We found 5 affected individuals with heterozygous mutations in EPHB4 including de novo frameshift or inherited deleterious splice or missense mutations predicted to be pathogenic by in silico tools. Knockdown of EPHB4 in zebrafish embryos leads to specific anomalies of dorsal cranial vessels including dorsal longitudinal vein, the ortholog of the median prosencephalic vein, the embryonic precursor of the vein of Galen. This model allowed todemonstrate EPHB4 loss of function mutations in VGAM by the ability to rescue the brain vascular defect in knockdown zebrafish co-injected with wild type but not truncated EPHB4 mimicking the frameshift mutation. Our data showed that in both species, loss of function mutations of EPHB4 result in specific and similar brain vascular development anomaliesThe identification of EPHB4 pathogenic mutation in patients presenting capillary malformation or VGAM should lead to careful follow up of pregnancy of carriers for early detection of VGAM in order to propose optimal neonatal care. Endovascular embolization indeed greatly improved the prognosis of VGAM patients.

Le développement considérable des signaux dans les bandes hyperfréquences (communications sans fil, radars, etc.) rend leur traitement extrêmement difficile. Il est en effet nécessaire d'analyser de larges bandes spectrales avec une grande résolution, ce que ne permettent pas les dispositifs purement électroniques. Une solution très prometteuse consiste à transposer les signaux hyperfréquences (hf) sur un laser puis à utiliser un cristal dopé par des ions de terres rares comme processeur. Cette technique tire parti des propriétés optiques exceptionnelles des ces matériaux, qui présentent des transitions à la fois extrêmement fines pour un centre unique (largeur homogène donnant la résolution spectrale) et larges pour un ensemble d'ions (largeur inhomogène donnant la bande d'analyse). Grâce à des techniques de pompage optique, ceci permet d'obtenir des bandes d'analyse de 20 GHz avec une résolution de 100 kHz, soit un rapport de 105. Ces résultats, obtenus dans des cristaux de Tm3+:Y3Al5O12, font l'objet d'études industrielles avancées, notamment en France par Thales, et auxquelles participe l'IRCP-MPOE. Le but du projet est de développer des cristaux dopés Er3+ pour une nouvelle génération d'analyseurs fonctionnant à 1.5 μm dans le but d'exploiter pleinement les technologies télécom en terme de transmission longue distance et de composants opto-électroniques. Les meilleurs cristaux actuels ne possèdent pas une largeur inhomogène suffisante pour l'application visée. Notre approche consistera à introduire un désordre chimique contrôlé, par exemple en utilisant un co-dopant, dans des monocristaux dopés Er3+ de haute qualité. Ceci permettra d'augmenter la largeur inhomogène optique mais pourrait aussi influencer la largeur homogène, point crucial pour l'analyse des signaux hf. Il s'agira de déterminer la nature et le niveau de désordre optimaux permettant d'obtenir les meilleures performances. D'une façon plus générale, ce travail permettra une compréhension approfondie des phénomènes dynamiques contrôlant la largeur homogène optique et de leur relation avec les structures cristallines. Outre l'analyse de signaux hyperfréquences, ceci pourra déboucher sur des avancées dans le traitement quantique de l'information dans le domaine télécom. / Significant progresses have been made recently on radar communications. However it is still difficult to analyse radar communications both efficiently and on a large frequency span. This is due to the fact that pure electronic processors are not able to process rapidly signals with high bandwidths. A very promising solution consists in transposing radar signals on a optical carrier (laser) and process the signals via rare-earths-doped single-crystals, which are able to interact efficiently with light. Rare-earth-ion doped crystals can have very narrow optical transitions at liquid helium temperature, making them attractive for applications in quantum information processing and advanced RF signal processing. One key property of these materials is the potential for a high ratio between the optical inhomogeneous and homogeneous linewidths. This allows signals with high bandwidth to be stored in quantum memories for a long time, or alternatively, the high resolution spectral analysis of RF signals. Er3+ is particularly interesting because it has a transition at 1.5 mm that is directly compatible with telecommunication components in existing optical fiber networks. The aim of the project is to enhance the bandwidths of those atomic processors by introducing a chemical disorder in the single crystals doped with Er3+. This will lead to an inhomogeneous broadening of the optical transitions and could also reduce the optical homogeneous linewidths, and so, increase the processing bandwidth for radar signals. For that, a better understanding of the nature of the dynamical processes acting on the optical homogeneous linewidth is needed.

Ce travail de thèse est une contribution à l’analyse de santé structurale de la caisse de véhicules militaires terrestres à roues. Appartenant à la gamme 20 - 30 tonnes, de tels véhicules sont déployés dans des contextes opérationnels variés où les conditions de roulage sont sévères et difficilement caractérisables. De plus, faisant face à la concurrence, la fonction mobilité des véhicules est acquise auprès de fournisseurs et n’est plus développée par Nexter Systems. De ce fait, la définition complète de cette fonction n’est plus connue. S’appuyant sur ce contexte, l’objectif principal de la thèse est d’aborder l’état de santé de la structure porteuse par approche probabiliste, afin de maitriser les techniques de calcul permettant la prise en compte de l’aléa intrinsèque des chargements liés à la diversité d’emploi des véhicules militaires terrestres. En particulier, les stratégies les plus pertinentes pour propager les incertitudes de roulage au sein d’un modèle mécanique d’un véhicule terrestre sont définies. Ces travaux décrivent comment il est possible d’exploiter une grandeur d’intérêt au sein du véhicule dans un objectif d’évaluation de la fiabilité par rapport à un critère de dommage donné. Une application sur un démonstrateur entièrement conçu par Nexter Systems illustre l’approche proposée. / This thesis is a contribution to the structural health analysis of the body of ground military vehicles. Belonging to the 20 - 30 tons range, such vehicles are deployed in a variety of operational contexts where driving conditions are severe and difficult to characterize. In addition, due to a growing industrial competition, the mobility function of vehicles is acquired from suppliers and is no longer developed by Nexter Systems. As a result, the complete definition of this function is unknown. Based on this context, the main objective of this thesis is to analyze the health of the vehicle body using a probabilistic approach in order to control the calculation techniques allowing to take into account the random nature of loads related to the use of ground military vehicles. In particular, the most relevant strategies for propagating uncertainties due to the terrain within a vehicle dynamics model are defined. This work describes how it is possible to manage an observation data measured in the vehicle for the purpose of assessing the reliability with respect to a given damage criterion. An application on a demonstrator entirely designed by Nexter Systems illustrates the proposed approach.

Le non traitement et/ou le traitement inadéquat des eaux usées constitue l’une des causes principales de la pollution des ressources en eau. Pour y remédier il importe de mettre en place des infrastructures d’assainissement fonctionnelles et d’optimiser leur performance. Améliorer les stratégies de contrôle est l’action principale de cette optimisation, et la modélisation en est l’un des défis à relever. Pour ce faire, les présents travaux visent à fournir des connaissances spécifiques sur la variabilité des eaux usées urbaines de Cotonou et du Grand-Nancy et de disposer de données expérimentales qui serviront à court ou moyen termes au développement de modèle de génération d’eaux usées virtuelles. Les travaux ont consisté à échantillonner pendant plusieurs mois des eaux usées urbaines de temps sec en entrée de STEP (quartier vie-nouvelle à Cotonou et commune de Maxéville dans le Grand-Nancy) à travers des prélèvements horaires sur 24 h. A Cotonou, des prélèvements ont été aussi faits dans les collecteurs. In-situ ont été prises les mesures du débit. Au laboratoire sont faites sur les échantillons des analyses spécifiques de dosage des polluants. Une simulation des variabilités des eaux usées est également faite au moyen de modèle de génération des eaux usées virtuelles. Des travaux, il ressort les constats ci-après : - les débits en entrée de STEP (Grand-Nancy) présentent une variabilité journalière avec trois pics respectivement vers 10 h, 14 h et 21 h les jours ouvrés et caractérisée pendant les jours de week-end par une diminution de 2% (les samedis) et 9% (les dimanches) avec un retard de 2 h dans l’apparition du premier pic de la journée ; - les eaux usées de Cotonou présentent une plus forte pollution par rapport aux eaux usées urbaines du Grand-Nancy bien que l’Equivalent Habitant raccordé à La STEP de Cotonou (≈ 1 200 EH) soit de loin plus faible que celui du Grand-Nancy (≈ 275 000 EH) ; - néanmoins on note une plus forte conductivité électrique des eaux usées du Grand-Nancy ainsi qu’un excès en Europium plus élevé comparativement à ceux des eaux usées de Cotonou ; - la variabilité journalière pour l’ensemble des paramètres dans les bassins est très prononcée, exception faite pour le pH qui présente une similarité dans les deux contextes géographiques ; - le modèle de génération des eaux usées virtuelle en développement intègre bien le mode de vie du bassin de collecte du Grand-Nancy et a montré des simulations des variations du débit et de la pollution similaires aux variations expérimentales réelles ; - les recherches et le développement du modèle se poursuivent pour étendre ce dernier aux métaux lourds et l’appliquer aux bassins de collecte. Le modèle permet de combler des lacunes de données, de donner des fréquences plus élevées à la dynamique des données, de créer divers scénarii de perturbation de variabilité des eaux usées en situation virtuelle et de faire des prédictions de situations réelles pour une amélioration des performances des STEP / Untreated and / or inadequate treatment of wastewater is one of the main causes of water resource pollution. To remedy this it is important to establish functional sanitation infrastructure and optimize their performance. Improving control strategies is the main action of this optimization, and modeling is one of the challenges. To do this, the present work aims to provide specific knowledge on the variability of urban wastewater of Cotonou and Grand Nancy and to have experimental data to be used for short or medium term for the development of a generation model of virtual wastewater. The work consisted in sampling for several months the urban wastewater at the entrance of STEP (« Vie-Nouvelle » city in Cotonou and Maxéville in Grand-Nancy) through hourly samples over 24 hours. In Cotonou, samples were also taken from the collectors. In-situ were taken measurements of the flow. In the laboratory are made on samples specific analyses of pollutant dosing. Simulation of wastewater variability is also done using a virtual wastewater generation model. From the works, the following observations emerge: - flows from STEP (Grand-Nancy) show daily variability with three peaks respectively at around 10 am, 2 pm and 9 pm on weekdays and characterized on weekend days by a 2% decrease (Saturdays) and 9% (Sundays) with a delay of 2 hours in the appearance of the first peak of the day ; - Wastewater of Cotonou exhibit greater pollution than urban wastewater of Grand-Nancy although Population Equivalent connected to the STEP of Cotonou (≈ 1,200 PE) is far lower than that of Grand-Nancy (≈ 275,000 PE) ; - Nevertheless, there is a higher electrical conductivity of wastewater from Greater Nancy and a higher excess of Europium compared to that of Cotonou wastewater ; - The daily variability for all the parameters in the catchments is very pronounced, except for the pH which has a similarity in the two geographical contexts ; - the virtual wastewater generation model is well integrated with the lifestyle of the Grand-Nancy catchment basin and showed simulations of flow and pollution variations similar to actual experimental variations ; - research and model development is continuing to extend the model to heavy metals and apply it to collection basins ; The model allows to bridge data gaps, giving higher frequencies to dynamic data, create various wastewater variability distubance scenarios in virtual situation and make real situations predictions for improved performance of WWTP

La chasse aux trophées, type de chasse récréative dont l'objectif premier est de prélever un trophée d'intérêt, est un sujet très controversé. Cette activité est potentiellement génératrice d'un effet Allee anthropogénique (EAA). Ce processus démographique stipule que la valorisation de la rareté d'une espèce peut stimuler son exploitation et mener à son extinction. L'objectif de ce travail a été de tester le risque d'EAA dans la chasse aux trophées. Nous avons mis en évidence que les espèces rares ont une forte valeur économique dans la chasse aux trophées, quelque soit la taille du trophée, ce qui témoigne d'une demande forte pour ces espèces. Nous avons également montré que le nombre d'importations/exportations de trophées et le nombre de trophées de chasse enregistrés par le Safari Club International s'accroît pour les espèces les plus rares lorsque l'indice de rareté de l'espèce augmente. La chasse aux trophées sur les espèces rares a été proposée comme outil pour financer leur conservation. Cependant, nos résultats valident le risque d'EAA pour ces espèces. De plus, les chasseurs ne semblent pas motivés en priorité par la participation à la conservation de la vie sauvage et le peu de données disponibles sur les populations, la chasse illégale, la corruption et le manque de contrôle rendent possible l'exploitation non durable de ces ressources à forte valeur économique. Néanmoins, la vie sauvage doit apporter des bénéfices économiques pour motiver sa préservation. Ainsi, la chasse aux trophées des espèces rares peut être utilisée pour financer leur conservation mais certaines mesures sont à prendre au préalable pour prévenir leur surexploitation / Trophy hunting, which is a form of recreational hunting with the main objective of collecting a trophy of interest, is a controversial subject. This activity could potentially generate an anthropogenic Allee effect (AAE). This demographic process states that the valuation of rarity could drive rare species exploitation and even lead to their extinction. Our project aims at testing the potential for an AEE in trophy hunting. We demonstrate that rare species have a high financial value, regardless of the trophy size, indicating that there is a high demand for those species. We also show that the number of trophies traded internationally and the number of recorded trophies by the Safari Club International (one of the largest clubs for international trophy hunters in the USA) rises as the degree of rarity (as measured by a rarity index) increases. Trophy hunting of rare species has been proposed as a tool to fund their conservation. However, our results indicate that there is a risk of an AAE for rare species. Furthermore, the combined effects of trophy hunting, illegal hunting, corruption as well as the lack of population knowledge and of management controls have potential to result in the unsustainable exploitation of rare species of high financial value. Nonetheless, trophy hunting has potential to generate strong financial incentives that are necessary for wildlife preservation. Such incentives are only likely to be effective if strict measures are required and enforced to prevent overexploitation of rare trophy species

Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d'un grand nombre de patients pour assurer un risque α de 0.025 unilatéral et une puissance d'au moins 80%. Ceci s'avérer difficile dans les maladies rares, ou encore si le traitement cible une population spécifique définie par un sous-type moléculaire rare. Nous avons évalué par simulation la performance d'une série d'essais randomisés. Au terme de chaque essai, s'il est associé à une amélioration significative, le traitement expérimental devient le contrôle de l'essai suivant. Les designs ont été évalués pour différents taux de recrutement, différentes sévérités de la maladie, et différentes distributions hypothétiques des effets d'un futur traitement. Nous avons montré, que sous des hypothèses raisonnables, une série d'essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est associée à un plus grand bénéfice à long terme que deux essais de design standard. Nous avons enrichi cette approche avec des designs plus flexibles incluant des analyses intermédiaires d'efficacité et/ou futilité, et des designs adaptatifs à trois bras avec sélection de traitement. Nous avons montré qu'une analyse intermédiaire avec une règle d'arrêt pour futilité était associé à un gain supplémentaire et à une meilleure maitrise du risque, contrairement aux règles d'arrêt pour efficacité qui ne permettent pas d'améliorer la performance. Les séries d'essais à trois bras sont systématiquement plus performants que les séries d'essais à deux bras. Dans la troisième de la thèse, nous avons étudié les essais randomisés évaluant un algorithme de traitement plutôt que l'efficacité d'un seul traitement. Le traitement expérimental est déterminé selon la mutation. Nous avons comparé deux méthodes basées sur le modèles de Cox à effets aléatoires pour l'estimation de l'effet traitement dans chaque mutation : Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) en utilisant le package coxme et Maximum H-Likelihood (MHL) en utilisant le package frailtyHL. La performance de la méthode MIPL est légèrement meilleure. En présence d'un effet traitement hétérogène, les deux méthodes sousestime l'effet dans les mutations avec un large effet, et le surestime dans les mutations avec un modeste effet. / Large sample sizes are required in randomized trials designed to meet typical one-sided α-level of 0.025 and at least 80% power. This may be unachievable in a reasonable time frame even with international collaborations. It is either because the medical condition is rare, or because the trial focuses on an uncommon subset of patients with a rare molecular subtype where the treatment tested is deemed relevant. We simulated a series of two-arm superiority trials over a long research horizon (15 years). Within the series of trials, the treatment selected after each trial becomes the control treatment of the next one. Different disease severities, accrual rates, and hypotheses of how treatments improve over time were considered. We showed that compared with two larger trials with the typical one-sided α-level of 0.025, performing a series of small trials with relaxed α-levels leads on average to larger survival benefits over a long research horizon, but also to higher risk of selecting a worse treatment at the end of the research period. We then extended this framework with more 'flexible' designs including interim analyses for futility and/or efficacy, and three-arm adaptive designs with treatment selection at interim. We showed that including an interim analysis with a futility rule is associated with an additional survival gain and a better risk control as compared to series with no interim analysis. Including an interim analysis for efficacy yields almost no additional gain. Series based on three-arm trials are associated with a systematic improvement of the survival gain and the risk control as compared to series of two-arm trials. In the third part of the thesis, we examined the issue of randomized trials evaluating a treatment algorithm instead of a single drugs' efficacy. The treatment in the experimental group depends on the mutation, unlike the control group. We evaluated two methods based on the Cox frailty model to estimate the treatment effect in each mutation: Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) using package coxme and Maximum H-Likelihood (MHL) using package frailtyHL. MIPL method performs slightly better. In presence of a heterogeneous treatment effect, the two methods underestimate the treatment effect in mutations where the treatment effect is large, and overestimates the treatment effect in mutations where the treatment effect is small.

Dans le cadre d'un projet de transport automobile propre pour la mise en place de véhicules électriques décarbonés grand public, les aimants représentent un enjeu important au niveau des moteurs électriques. Il est alors nécessaire de se passer des aimants à base de terres rares, peu écologiques et dont un seul pays détient le monopole. Deux voies sont explorées ici : la nanostructuration des hexaferrites de type M par frittage flash de type SPS (Spark Plasma Sintering), et la synthèse d'alliages Mn-Al-C par la méthode de la trempe rapide sur roue. Concernant le premier matériau, l'optimisation du protocole de synthèse a permis d'augmenter le champ coercitif d'un facteur 2. Deux outils de caractérisation des aimants ont été mis en place : le premier évalue la texture du matériau (modèle de Stoner et Wohlfarth), le second étudie les processus d'aimantation (Preisach). Pour les alliages Mn-Al-C, nous avons pu démontrer la présence d'un couplage antiferromagnétique entre les atomes de Mn des sites 1a et 1d. La diffraction de neutrons à également pu montrer que le moment magnétique du Mn du site 1d est par ailleurs très supérieur à celui du site 1a. Un broyage cryogénique suivi d'un frittage SPS à haute pression (400 MPa) a permis d'augmenter la valeur du champ coercitif de 40 %. Les résultats obtenus sont très prometteurs quant à la faisabilité d'alternatives aux aimants à base de terres rares. / In the context of green car development for mass market, development of low cost rare-earth-free magnets is clearly a milestone, because the rare-earth are expensive and their production is not ecological and a monopoly of one country. Two routes are explored herein : nanostructuration of M-type hexaferrites by flash sintering (Spark Plasma Sintering), and the synthesis of Mn-Al-C alloys by melt spinning. Concerning the first material, the optimization of the synthesis protocol allowed to increase the coercive field by a factor of 2. Two characterization tools of the magnets were set-up : the first evaluates the texture of the material (Stoner and Wohlfarth model), the second, based on Preisach model, is used to infer the magnetization processes. For Mn-Al-C alloys, we have evidenced from Weiss plots the antiferromagnetic coupling between 1a and 1d-sites Mn atoms. Neutron diffraction confirmed this result and shown that the magnetic moment of the 1d-site Mn is also much larger than that of 1a-site. Cryogenic ball milling followed by high-pressure SPS (400 MPa) increased the coercive field by 40 %. The results obtained are very promising as to the feasibility of alternatives to rare-earth magnets.

L’objectif de cette thèse est d’utiliser la géochimie des spéléothèmes à travers une étude multi-proxy afin de reconstituer des changements environnementaux et climatiques dans le Sud-Ouest de l’Europe au cours de l’Holocène. Ce travail basé sur trois sites répartis entre l’Espagne et la France couvre les 14 000 dernières années. Cette région du sud-ouest de l’Europe, située à la confluence des hautes et des basses latitudes en fait une région particulièrement sensible à la fois à l’influence climatique de la région Nord-Atlantique mais également des régions Méditerranéenne et subtropicales Africaines et Asiatiques. Ce contexte particulier permet d’étudier idéalement l’impact des différents mécanismes climatiques agissant sur les modifications de son environnement. La répartition des sites d’étude a pour but de comparer les sites sous influence majeure Atlantique (Candamo, Nord Espagne), Méditerranéenne (Salamandre, SE France) ou sous influence mixte (Nerjà, sud Espagne). La compréhension des comportements géochimiques d’éléments clés, a constitué la première partie de cette étude. Après avoir établi un cadre temporel bien contraint (14C, U/Th), la géochimie élémentaire (éléments traces et terres rares) a été couplée à l’étude isotopique (87Sr/86Sr, d18O, d13C). Le rapport 87Sr/86Sr traditionnellement utilisé comme traceur de sources du Sr a été couplé à l’étude des variations élémentaires des éléments alcalins (Li, Rb, Cs) afin de déterminer des changements de sources des éléments (roche-mère ou de sol) dans les spéléothèmes. Le comportement de ces alcalins s’est également révélé lié à des modes de transports différents (particulaire, dissous ou liés à des complexes organiques) et l’utilisation du d13C et des terres rares (fractionnement terres rares légères et terres rares lourdes et anomalie en cerium) a permis de confirmer ou non ces hypothèses. La deuxième partie de ce travail a été d’appliquer ces mécanismes géochimiques à la détermination des processus hydrologiques et environnementaux et de les replacer dans le cadre climatique propre à chaque site d’étude. Ainsi, les éléments alcalins (Li, Rb, Cs) se sont révélés de bons indicateurs de phénomènes d'altération pouvant être liés à des changements climatiques (comme la transition entre le Bölling-Alleröd et le Younger-Dryas dans le site de la Salamandre), et/ou environnementaux (période de déforestation ou de mise en place de végétation à l’Holocène moyen dans le cas du site de Nerjà ou de Candamo). Ces événements pouvant donc se dérouler en contexte très différents (climat sec, déforestation, apports détritiques en climat humide par lessivage), le couplage à d’autres proxis est alors nécessaire pour préciser les conditions d'enrichissement de ces éléments alcalins. / The purpose of this thesis is to use speleothem geochemistry through a multi-proxy study to reconstruct environmental and climatic variations in southwestern Europe during the Holocene. This work, based on three sites distributed between Spain and France, covers the last 14,000 years. Due to its location at the confluence of the high and low latitudes, this region of south-western Europe is especially sensitive to both the influence of the North Atlantic climate but also the Mediterranean and subtropical African and Asian climate. This particular context allows to study ideally the impact of the different climatic mechanisms driving the modifications of its environment. The choice of the study sites’ distribution aims to compare sites with main Atlantic influence (Candamo, N Spain), Mediterranean (Salamandre cave, SE France) and mixt one (Nerjà, S Spain). The understanding of geochemical behavior was the first part of this study. After the establishment of a chronological frame (14C, U/Th), elemental geochemistry (trace elements and rare earth elements) and isotopic (87Sr/86Sr, d18O, d13C) was coupled. The 87Sr/86Sr isotope ratio, traditionally used as a source tracer for Sr, has been coupled to the study of elementary variations of alkali elements (Li, Rb, Cs) in order to determine changes in the contribution of bedrock and soil in speleothems. The behavior of these alkalis has also been shown to be related to different modes of transport (particulate dissolved or bound to organic complexes) and the use of d13C and rare earths (light rare earth and heavy rare earth fractionation and cerium anomaly) made it possible to confirm or not these hypotheses. The second part of this work was to apply these geochemical mechanisms to the determination of the hydrological and environmental processes and to place them in the specific climatic context of each study site. Thus, the alkali elements (Li, Rb, Cs) have proved to be good indicators of weathering phenomena that may be related to climate change (such as the transition between Bölling-Alleröd and Younger-Dryas in the Salamandre site), and/or environmental changes (period of deforestation or establishment of vegetation in the Middle Holocene in the case of the sites of Nerjà or Candamo). These events can thus take place in very different contexts (dry climate, deforestation, detrital inputs during wet climate by leaching) the coupling to other proxis is then necessary to specify the conditions of enrichment of these alkali elements.

Comme la demande mondiale des éléments de terres rares (ETR) ne cesse d'augmenter, de nouveaux projets d'exploration ont été lancés dans de nombreux pays, incluant au Canada. Le présent projet découle d'un programme communautaire environnemental issu d'une collaboration entre des chercheurs et la communauté inuite de Kangiqsualujjuaq suite à la proposition d’un projet minier d'ETR au Nunavik. Pour répondre aux études limitées sur la distribution des ETR dans les environnements non pertubés, cette étude rapporte les niveaux actuellement observés des sédiments, des lichens et de multiples espèces animales provenant d'écosystèmes terrestres, d’eau douce et du milieu marin du subarctique de l’est du Canada. Les résultats suggèrent que toutes les matrices ont la capacité d'accumuler les ETR, bien qu'une dilution trophique soit notée. De plus, l’analyse des tissus d’espèces alimentaires traditionnelles a démontré que le foie des vertébrés avait des concentrations d'ETR plus élevées que le muscle et le gras, tandis que les tissus osseux et rénaux présentaient généralement des concentrations intermédiaires. En outre, les tendances observées pendant l'analyse des anomalies du cérium sensibles aux transformations d’oxydoréduction ont suggéré que ces anomalies peuvent servir de biomarqueur dans l’exposition aux ETR et leur transformation biologique. Dans l'ensemble, cette étude présente une bioaccumulation et un fractionnement d’ETR spécifiques aux espèces et aux tissus, ce qui justifie des recherches plus approfondies afin de comprendre les facteurs de contrôle du comportement d’ETR au sein des espèces animales. Ces résultats peuvent également servir à établir des lignes directrices nationales d’ETR, et servir de référence dans les futures études de biosurveillance. / A gradual increase in the release of rare earth elements (REE) to the environment has been reported, as well as a continuous rise in their global demand. New REE exploration projects have been initiated in multiple countries, including within Canada where REE deposits are frequently located in northern regions. This project stems from a community-based environmental program between researchers and the Inuit community of Kangiqsualujjuaq in the context of a prospective REE mine in Nunavik. To address the limited review of REE distribution in natural environments, the present study reports the current REE values for sediments, lichens, and multiple animal species from terrestrial, freshwater and marine ecosystems of the eastern Canadian subarctic. Results suggest that all matrices have the capacity to accumulate REE, though a biodilution across taxonomic groups is noted. Also, a study of animal tissue samples from country food species demonstrated that liver tissues have significantly higher concentrations of REE than the muscle and blubber, with bone and kidney tissues typically presenting intermediate concentrations. Further, the analysis of redox-sensitive cerium anomalies supported the presence of tissue-specific mechanisms that suggest these anomalies may serve as a biomarker in REE exposure and biological transformation. Overall, this study presents a species- and tissue- specific bioaccumulation and fractionation of REE that warrants further investigation to better understand the controlling factors of REE processing within animal species. The results may additionally serve in the establishment of national REE guidelines for environmental health and human consumption, and act as a reference in future biomonitoring studies.

La modélisation toxicocinétique est un outil efficace pour évaluer le devenir de contaminants dans l’organisme animal ou humain. Elle peut, entre autres, servir à reconstituer une exposition à ces contaminants dans le cadre d’études de biosurveillance de l’exposition populationnelle. Ce mémoire porte sur le développement d’un modèle toxicocinétique qui permet de relier des doses d’exposition aux métaux rares, aux concentrations dans le sang et les tissus ainsi qu’aux quantités excrétées de l’organisme. Ce modèle a été développé pour des terres-rares abondantes dans l’environnement et jusqu’ici peu étudiées: l’yttrium (Y), le cérium (Ce), le praséodyme (Pr) et le néodyme (Nd). Il est utile pour reconstruire des doses absorbées à partir de données dans des matrices biologiques accessibles comme l’urine et le sang et aider à mieux interpréter des données de biosurveillance de l’exposition à des contaminants. De nouvelles données expérimentales obtenues à partir d’études expérimentales chez le rat combinées à des données de la littérature ont servi à développer le modèle. Celui-ci comprend 20 compartiments représentant différents organes, la circulation sanguine, l’urine et les fèces. Les paramètres du modèle incluent des coefficients de transfert entre les compartiments, qui décrivent la vitesse de transfert d’un compartiment à l’autre et donc la cinétique de ces métaux. Un système d’équations différentielles a été utilisé pour décrire les échanges entre les compartiments. Une fois les paramètres déterminés à partir de la littérature et par ajustement aux données expérimentales acquises, le modèle a donné une bonne adéquation aux données expérimentales disponibles sur les profils temporels des quatre métaux dans le sang, l’urine et les fèces, ainsi que sur les niveaux présents dans les organes au sacrifice. Ce modèle a ensuite servi à dériver un niveau biologique correspondant à une dose critique établie à partir d’études de toxicité chez le rat, soit la dose maximale sans effet nocif observé (NOAEL) chez le rat utilisée par la U.S. Environmental Protection Agency (U.S. EPA) pour établir des doses de référence par ingestion provisoires (p-RfD) chez l’humain à ne pas dépasser pour prévenir des effets sur la santé. Le modèle a ainsi été utilisé pour dériver les niveaux urinaires de métaux rares dans des collectes de 24 h et les concentrations urinaires correspondantes suite à la simulation d’une exposition quotidienne répétée par voie orale à cette dose critique (NOAEL) chez l'animal jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. Afin d’obtenir une valeur biologique limite chez l’humain définie comme « équivalent biologique ou BE (de l’anglais : Biomonitoring Equivalent) », le facteur d’incertitude de 1000 utilisé par la U.S. EPA pour extrapoler le NOAEL animal à une dose de référence RfD chez l’humain a été utilisé pour les éléments disponibles. Les niveaux urinaires pouvant servir d’équivalents biologiques (BE) ont ainsi été établis à 0.03 et 0.07 µg/L pour le Pr et Nd uniquement. Les niveaux biologiques de métaux rares dans des populations exposées (niveaux urinaires ici) peuvent donc être directement comparés avec ces BE pour vérifier si des mesures devraient être prises pour réduire l’exposition. L’approche de modélisation peut être appliquée à d’autres terres rares dans une approche plus complète d’évaluation des risques associés à l’exposition à ces contaminants émergents. Il est aussi possible de recalculer les BE pour de nouvelles doses critiques. / Toxicokinetic modeling is an effective tool for evaluating the fate of contaminants in the animal or human body. It can, among other things, be used to reconstruct exposure to these contaminants in biomonitoring studies of population exposure. This thesis focuses on the development of a toxicokinetic model allowing to link exposure doses of rare earth elements (REEs) to concentration in blood and tissues as well as to amounts excreted from the body. This model was developed for abundant REEs in the environment and so far poorly studied: yttrium (Y), cerium (Ce), praseodymium (Pr) and neodymium (Nd). It is useful to reconstruct doses absorbed from data in accessible biological matrices such as urine and blood and to help better interpret biomonitoring data for exposure assessment to contaminants. New data obtained from experimental studies in rats combined with data from the literature were used to develop the model. It consists of 20 compartments representing different organs, blood circulation, urine and faeces. The model parameters include transfer coefficients between compartments, which describe the rate of transfer from one compartment to another and therefore the kinetics of these metals. A differential equation system was used to describe the exchanges between the compartments. Once the parameters were determined from the literature and by adjustment to the experimental data acquired, the model gave a good match to the data available on the temporal profiles of the four metals in blood, urine and faeces, as well as levels present in the organs at sacrifice. This model was then used to establish a biological level corresponding to a critical dose established from toxicity studies in rats, i.e. the maximum “no observed adverse effect level” (NOAEL) dose in rats used by the U.S. Environmental Protection Agency to establish provisional ingestion reference doses (RfD) in humans not to be exceeded to prevent health effects. The model was thus used to derive the urine levels of REEs in 24-h urine collections and the corresponding urine concentrations following the simulation of repeated daily oral exposure to this critical dose (NOAEL) in animals up until a state of equilibrium was reached. In order to obtain a biological limit value in humans defined as "biological equivalent or BE", the uncertainty factor of 1000 used by the U.S. EPA to extrapolate the animal NOAEL to a RfD reference dose in humans was used. Urinary levels that can serve as biological equivalents (BE) were thus established at 0.03 and 0.07 µg/L for Pr and Nd. Biological levels of REEs in exposed populations (urinary levels here) can therefore be directly compared with these BEs to verify whether measures should be taken to reduce exposure. The modeling approach can be applied to other REEs in a more detailed risk assessment approach associated with exposure to these emerging contaminants. It is also easily possible to recalculate the BEs for new critical doses.