O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. / Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups

In this study, it is aimed to develop an injectable controlled release system of PCL and P(L,DL)LA microspheres loaded with TA and/or Ral for local treatment of rheumatoid arthritis which will avoid from systemic side effects of traditional administration and eliminate problems caused by direct local injections. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic, autoimmune disorder that most commonly causes inflammation and tissue damage in joints and tendon sheaths. Current strategies for the disease are mainly towards relieving symptoms and increasing mobility. The microsphere form drug delivery systems were developed to enhance the treatment success of rheumatic diseases by providing these agents alone or together for long terms without causing systemic or local site effects upon injection to the RA joints. Microspheres were prepared with s/o/w solvent evaporation technique and optimized to achieve a suitable size for joint application, to sustain the delivery of the drug(s), to provide required amount of the agent with feasible amount of microsphere. In order to manage these, microspheres prepared with different combinations of polymers and drugs were examined for particle size analysis, surface and structural characterizations, time related drug release properties, and drug loading capacities. In vitro cytotoxicity tests using 3T3 fibroblast cells were done to evaluate the biocompatibility of drug loaded PCL microspheres. The degradation of polymers were conducted and evaluated by GPC analysis. In PCL:TA microspheres, as polymer:drug ratio decreased (from 10:1 towards 10:4), namely as the drug partition increased, it was seen that encapsulation efficiency and loading percentages increased. Meanwhile, percent release of the drug decreased, indicating more prolonged release. Among all microspheres, PCL:TA 10:4 and PCL:Ral 10:2 were found to be the most appropriate for dual release in terms of release values (ca 21% and 0.09%, respectively), loadings (ca 27% and ca 13%, respectively) and mean particle size values (ca 100 &mu / m and ca 95 &mu / m, respectively). After release studies, microspheres preserved their sphericity. These selected polymer:drug groups also represented no cytotoxic effect. The microspheres for dual drug study (PCL:TA:Ral 10:4:2) released app. 55% of its TA and 0.29% of Ral at the end of 4 weeks. Drug loading capacities of these microspheres were found to be ca 14% for TA and 8% for Ral. Furthermore, with dual loading case, smallest mean particle size (68 &mu / m) could be obtained among all studied groups. P(L,DL)LA microspheres caused high viscosity problems during microsphere preparation steps and resulted in the slowest release, which was unfavorable for the aim of the study. To our knowledge there is no microsphere study reported with P(L,DL)LA in literature. The TA and Ral delivery systems with PCL and P(L,DL)LA were developed and studied for the first time in literature and they were optimized for RA treatment purposes. The potential of these systems, should be further tested in experimental animal models of RA.

O cloridrato de raloxifeno é um fármaco utilizado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e foi aprovado pelo FDA para prevenção de câncer de mama invasivo. Pertence à classe de moduladores seletivos de receptor estrogênico. Foi desenvolvido pela Ely Lilly Company e é comercializado como Evista® na forma de comprimidos na dosagem de 60mg. Devido à importância do fármaco e interesse do Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia – Inovações Farmacêuticas no desenvolvimento métodos de síntese e de controle de qualidade, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos para assegurar a qualidade tanto da matéria-prima quanto do produto acabado. A matéria-prima foi analisada quanto às suas características físico-químicas através da determinação da solubilidade, do ponto de fusão e da calorimetria exploratória diferencial. A caracterização e identificação da matéria-prima foram realizadas identificando grupos característicos como o cloreto e grupo fenol e também por espectrofotometria na região do infravermelho e do ultravioleta e por cromatografia líquida de alta eficiência. A forma farmacêutica comprimidos também foi caracterizada e identificada através dos mesmos métodos que a matéria-prima e adicionalmente através de cromatografia em camada delgada e eletroforese capilar. Os métodos desenvolvidos e validados para quantificação da matéria-prima foram volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida. Para os comprimidos, foram desenvolvidos métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia líquida e eletroforese capilar. Os resultados de todos os métodos foram analisados estatisticamente para verificar equivalência nas determinações. / Raloxifene hydrochloride is used for the treatment and prevention of osteoporosis in post-menopausal women. It was approved by FDA for the prevention of invasive breast cancer. It was developed by Ely Lilly Company and marketed as Evista® in form of tablets of 60mg. Due to the importance of this substance and the interest of INCT-IF in its synthesis and quality control, the present work developed analytical methods to assure the quality of the raw substance and the pharmaceutical form. Qualitative and quantitative methods were developed for the analysis of raloxifene hydrochloride as raw substance and tablets. The raw substance was characterized by its physical and chemical characteristics by solubility, melting point and differencial scaning calorimetry. It was also identified by the analysis of characteristic groups such as chloride and phenol, and by infrared and ultraviolet spectrophotometry; also by high performance liquid chromatography. The tablets were also characterized and identified by the same methods as for the raw substance, but in addition by thin layer chromatography and capillary electrophoresis. The developed and validated methods for the assay of the raw substance were: non-aqueous titration and liquid chromatography. For the tablets, the assays were: ultraviolet spectrophotometry, liquid chromatography and capillary electrophoresis. The results of all methods were analyzed statistically to verify the equivalence of the determinations.

O cloridrato de raloxifeno é um fármaco utilizado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e foi aprovado pelo FDA para prevenção de câncer de mama invasivo. Pertence à classe de moduladores seletivos de receptor estrogênico. Foi desenvolvido pela Ely Lilly Company e é comercializado como Evista® na forma de comprimidos na dosagem de 60mg. Devido à importância do fármaco e interesse do Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia – Inovações Farmacêuticas no desenvolvimento métodos de síntese e de controle de qualidade, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos para assegurar a qualidade tanto da matéria-prima quanto do produto acabado. A matéria-prima foi analisada quanto às suas características físico-químicas através da determinação da solubilidade, do ponto de fusão e da calorimetria exploratória diferencial. A caracterização e identificação da matéria-prima foram realizadas identificando grupos característicos como o cloreto e grupo fenol e também por espectrofotometria na região do infravermelho e do ultravioleta e por cromatografia líquida de alta eficiência. A forma farmacêutica comprimidos também foi caracterizada e identificada através dos mesmos métodos que a matéria-prima e adicionalmente através de cromatografia em camada delgada e eletroforese capilar. Os métodos desenvolvidos e validados para quantificação da matéria-prima foram volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida. Para os comprimidos, foram desenvolvidos métodos por espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia líquida e eletroforese capilar. Os resultados de todos os métodos foram analisados estatisticamente para verificar equivalência nas determinações. / Raloxifene hydrochloride is used for the treatment and prevention of osteoporosis in post-menopausal women. It was approved by FDA for the prevention of invasive breast cancer. It was developed by Ely Lilly Company and marketed as Evista® in form of tablets of 60mg. Due to the importance of this substance and the interest of INCT-IF in its synthesis and quality control, the present work developed analytical methods to assure the quality of the raw substance and the pharmaceutical form. Qualitative and quantitative methods were developed for the analysis of raloxifene hydrochloride as raw substance and tablets. The raw substance was characterized by its physical and chemical characteristics by solubility, melting point and differencial scaning calorimetry. It was also identified by the analysis of characteristic groups such as chloride and phenol, and by infrared and ultraviolet spectrophotometry; also by high performance liquid chromatography. The tablets were also characterized and identified by the same methods as for the raw substance, but in addition by thin layer chromatography and capillary electrophoresis. The developed and validated methods for the assay of the raw substance were: non-aqueous titration and liquid chromatography. For the tablets, the assays were: ultraviolet spectrophotometry, liquid chromatography and capillary electrophoresis. The results of all methods were analyzed statistically to verify the equivalence of the determinations.

<p dir="ltr">Skeletal fragility can be caused by a wide array of diseases and disorders, but the most difficult etiologies to clinically circumvent are those in which the body loses not just bone mass but the ability to create healthy bone tissue. While in conditions such as osteoporosis (the most prevalent cause of age-related skeletal fragility in which elevated resorption without compensatory elevated formation leads to bone loss), interventions can target bone remodeling pathways to protect and increase bone mass, many other diseases are characterized by genetic and metabolic crippling of the remodeling process, rendering those same mass-based interventions less effective at reducing fracture risk. Osteogenesis imperfecta (OI) is a class of genetic disorders in which gene mutations affect the formation of collagen, a crucial building block of bone tissue that makes up 90% of its organic matrix, leading to lost bone mass and quality. As the main genetic causes of OI cannot currently be directly treated, therapeutic OI treatments are needed that improve tissue-level material properties. Similarly, metabolic conditions such as diabetes, a disorder in which the body cannot properly regulate blood sugar due to loss of insulin production and/or efficacy, can have multi-organ impacts including increased risk of developing chronic kidney disease and skeletal fragility. Type 2 diabetes is especially notorious for increasing fracture risk despite maintained or even increased apparent bone mass, which is strong evidence that intrinsic bone material properties are impaired by the disease state. A possible solution to the bone quality problem may be treatments that increase bone water content, as amplifying the water content of bone can improve multi-scale material properties such as collagen fibril elasticity and whole-bone toughness. Therefore, increasing bone hydration could be a way of improving tissue-level material properties, despite being unable to eradicate the genetic or metabolic disorders that alter how collagen is produced and incorporated into the bone matrix. To that end, this dissertation presents several studies that characterize models of osteogenesis imperfecta and diabetic kidney disease in mice and investigate methods of rescuing skeletal fragility in these animals through treatments that target both bone mass and bone quality with ties to tissue hydration.</p>

INTRODUÇÃO: O hipoestrogenismo pode determinar perda da massa mineral óssea, diminuindo a qualidade do osso. Assim, vários fármacos são ministrados para evitar esta perda, porém, podem determinar efeitos colaterais importantes. Portanto, questiona-se se o emprego do estrogênio associado a estas substâncias poderia minimizar os efeitos adversos e manteria a massa mineral óssea. Contudo, há poucas informações sobre os efeitos destas combinações. Esta pesquisa tem como objetivo avaliar a ação do estrogênio, raloxifeno e do extrato de soja rico em gensteína, isolado ou combinado no osso de ratas ovariectomizadas. MATERIAIS E MÉTODOS: No nono dia de nascimento, todas as ratas receberam propionato de testosterona (0,1 g/g). No sexto mês de idade, os animais do controle fisiológico foram identificados como GI e receberam apenas o veículo (propilenoglicol em 0,5 ml/dia) durante o experimento e os outros que receberam testosterona foram ovariectomizados e divididos aleatoriamente em seis grupos: GII veículo (controle castrado, n=6); GIII - estrogênio conjugados eqüinos (ECE, (50 g/Kg/dia, n=8); GIV raloxifeno (RAL, 0,75 mg/kg/dia, n=8); GV extrato de soja enriquecido com genisteína (ESG, 300 mg/kg/dia, n=7); GVI ECE + ESG (50 g/Kg/dia + 300 mg/kg/dia, n=7); GVII - ECE+RAL (50 g/Kg/dia + 0,75mg/kg/dia, n=6). Após três meses da cirurgia, os fármacos foram ministrados por 120 dias consecutivos. Posteriormente, os animais foram sacrificados sob anestesia, sendo retirada a tíbia esquerda para rotina histológica. Os cortes histológicos foram corados pela hematoxilina-eosina para avaliar a microarquitetura óssea. Foram feitos procedimentos imunoistoquímicos, de imunofluorescência e PCR para quantificar as principais proteínas ósseas estruturais (colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina e osteoprotegerina), bem como de seus respectivos RNA mensageiros. Os dados foram analisados pelos testes de ANOVA e Tukey. RESULTADOS: Todos os tratamentos determinaram aumento da quantidade de osso trabecular (p<0,05). As fibras totais de colágeno apresentaram-se aumentadas em todos os grupos tratados, exceto com o raloxifeno. Já as fibras finas de colágeno diminuíram apenas no grupo tratado com estrogênio. As frações de colágeno tipo I, mostraram-se aumentadas nos grupos tratados com estrogênio e sua asssociação com o raloxifeno. O colágeno tipo III esteve aumentado no grupo tratado com estrogênio em associação com extrato de soja rico em genisteína. Em relação às proteínas não colagenosas, a osteoprotegerina apresentou-se aumentada nos grupos tratados com estrogênio, suas associações e com o extrato de soja rico em genisteína. A osteopontina esteve diminuída em todos os grupos tratados e a osteocalcina mostrou-se aumentada apenas no grupo tratado com ralolxifeno, em comparação ao grupo castrado (p<0,05). Não houve diferença estatística significante do PCR em tempo real na análise dos transcritos entre os grupos estudados. CONCLUSÃO: A combinação de estrogênio com raloxifeno ou extrato de soja rico em genisteína não trouxe benefícios adicionais na qualidade do tecido ósseo, como ocorreu com esses fármacos isoladamente / INTRODUCTION: Hypoestrogenism can determine bone mineral loss, resulting in decreased bone quality. To prevent that process, several drugs are administered, which can lead, however, to important side effects. Therefore, it is questionable whether the use of estrogen associated with those substances could minimize the adverse effects and maintain bone mineral mass. There is little information on the effects of those compounds. This research aims to evaluate the action of unopposed estrogen or combined with raloxifene and genistein-rich soy extract on ovariectomized adult female rats. MATERIALS AND METHODS: On the ninth day of birth, rats received, testosterone propionate (0.1 mg / g). On the sixth month, animals in the physiological control were identified as GI and received only the vehicle (propylene glycol at 0.5 ml / day) during the experiment and the other which was administered testosterone underwent ovariectomy and divided randomly into six groups: GII - vehicle (control castrated, n = 6); GIII - conjugated equine estrogen (CEE, 50 mg / kg / day, n = 8); GIV - raloxifene (RAL, 0.75 mg / kg / day, n = 8) ; GV - soy extract enriched with genistein (ESG, 300 mg / kg / day, n = 7), GVI - ECE + ESG (50 mg / kg / day + 300 mg / kg / day, n = 7); GVII - ECE + RAL (50 mg / kg / day + 0.75mg/kg/day, n = 6).Three months after the surgery, drugs were consecutively administered for 120 days. Subsequently, the animals were sacrificed on anesthesia and their left tibiae were removed for routine histology. The histological sections were stained by hematoxylin-eosin to evaluate bone microarchitecture. Immunohistochemical, immunofluorescence and PCR procedures were performed to quantify the main structural bone proteins (type I collagen, osteocalcin, osteopontin, and osteoprotegerin) as well as their mRNA. The data were analyzed by ANOVA and Tukey test. RESULTS: All treatments led to increased amounts of trabecular bone (p <0.05). The total collagen fibers had to be enlarged in all treated groups, except with raloxifene. Already thin collagen fibers decreased only in the group treated with estrogen. The fractions of type I collagen, were increased in groups treated with estrogen and its asssociação with raloxifene. Type III collagen was increased in the group treated with estrogen in combination with soybean extract rich in genistein. Regarding the non-collagenous proteins, the increased osteoprotegerin presented in groups treated with estrogen, and their associations with soy extract rich in genistein. The osteopontin was decreased in all treated groups and osteocalcin was increased only in the treated group ralolxifeno, compared to the castrated group (p <0.05). There was no statistically significant difference from the real-time PCR analysis of transcribed between the groups. CONCLUSION: The combination of estrogen with raloxifene or genistein-rich soy extract was uncapable of bringing additional benefits to the quality of bone tissue as observed with those drugs alone

INTRODUÇÃO: A rigidez arterial é fator de risco cardiovascular pouco estudado e importante determinante de sobrecarga cardiovascular, estando associada ao envelhecimento. Analisou-se a ação das terapêuticas com estrogênios eqüinos conjugados (EEC) ou raloxifeno sobre os índices de rigidez, com o intuito de se observar a influência destas medicações na rigidez arterial, bem como se as mesmas são capazes de influenciar o envelhecimento vascular bem sucedido. MÉTODOS: Realizou-se estudo duplo cego, randomizado, placebo-controlado, que envolveu sessenta e sete mulheres saudáveis, normotensas e com 1 a 10 anos de menopausa, divididas em três grupos de 24, 25 e 18 mulheres. Estas receberam placebo, 0,625 mg EEC ou 60 mg de raloxifeno, respectivamente, 1 comprimido por dia, por 4 meses consecutivos. Analisou-se a rigidez arterial, através da avaliação das velocidades de onda de pulso carótida-femoral (VOP CF), fêmoro-pediosa (VOP FP), e do índice de amplificação (IA) da pressão sistólica na artéria carótida. RESULTADOS: Não se observou qualquer alteração dos índices de rigidez arterial associada às intervenções farmacológicas no grupo placebo (VOP CF pré x pós: 644 x 626 cm/s, p= 0,09; VOP FP pré x pós: 1006 x 1012 cm/s, p= 0,77; IA pré x pós = 30 x 29%, p= 0,55), no grupo EEC (VOP CF pré x pós: 642 x 600 cm/s, p= 0,11; VOP FP pré x pós: 952 x 971 cm/s, p= 0,66; IA pré x pós: 25 x 32%, p= 0,82) e no grupo raloxifeno (VOP CF pré x pós: 636 x 601 cm/s, p= 0,12; VOP FP pré x pós: 964 x 941 cm/s, p= 0,62; IA pré x pós:25 x 25%, p= 0,65). Apesar da ausência de ação das drogas sobre a rigidez arterial, houve uma correlação significativa entre o grau de rigidez arterial basal e a resposta à intervenção farmacológica, particularmente no grupo EEC, de tal maneira que a redução dos índices de rigidez neste grupo foi proporcional ao nível de rigidez basal, apresentando as seguintes relações: VOP CF (r= -0,602, p= 0,001); VOP FP (r= -0,455, p= 0,022); IA (r= -0,410, p= 0,042). CONCLUSÃO: EEC e raloxifeno não parecem afetar a rigidez arterial de mulheres sadias e normotensas com menos de 10 anos de menopausa / INTRODUCTION: Arterial stiffness has been recognized as a cardiovascular risk factor, an important determinant of the left ventricular overload and a marker of cardiovascular aging. However, the clinical impact of arterial stiffness and how it is affected by hormone therapy has not been fully investigated. This study analyzed the influence of conjugated equine estrogens (CEE) or raloxifene on arterial stiffness and how the may influence successful cardiovascular aging. METHODS: Sixty-seven healthy and normotensive women with 1 to 10 years of menopause were randomly assigned to one of three groups, with 24, 25, and 18 participants. They were given oral placebo, 0,625 mg of conjugated equine estrogen, or 60 mg of raloxifene, respectively, for 4 consecutive months. Arterial stiffness was evaluated by measurement of the carotid-femoral pulse wave velocity (PWV CF) and femoral-dorsalis pedis pulse wave velocity (PWV FP), and the systolic pressure augmentation index (AI) at the carotid artery obtained by applanation tonometry. RESULTS: None of the treatment regimens affected arterial stiffness: placebo (PWV CF before x after: 644 x 626 cm/s, p= 0.09; PWV FP before x after : 1006 x 1012 cm/s, p= 0.77; AI before x after = 30 x 29%, p= 0.55), CEE (PWV CF before x after: 642 x 600 cm/s, p= 0.11; PWV FP before x after: 952 x 971 cm/s, p= 0.66; AI before x after: 25 x 32%, p= 0.82) and raloxifene (PWV CF before x after: 636 x 601 cm/s, p= 0.12; PWV FP before x after: 964 x 941 cm/s, p= 0.62; AI before x afer:25 x 25%, p= 0.65). Despite the absence of statistically significant reduction in arterial stiffness with treatment, there was a significant correlation between basal stiffness and the degree of reduction in the indexes measured, indicating that the higher the basal stiffness, the greater the degree of reduction, particularly in the CEE group: PWV CF (r= -0.602, p= 0.001); PWV FP (r= -0.455, p= 0.022); AI (r= -0.410, p= 0.042). CONCLUSIONS: Conjugated equine estrogen and raloxifene do not seem to affect arterial stiffness of healthy normotensive women with less than 10 years of menopause

INTRODUÇÃO: A rigidez arterial é fator de risco cardiovascular pouco estudado e importante determinante de sobrecarga cardiovascular, estando associada ao envelhecimento. Analisou-se a ação das terapêuticas com estrogênios eqüinos conjugados (EEC) ou raloxifeno sobre os índices de rigidez, com o intuito de se observar a influência destas medicações na rigidez arterial, bem como se as mesmas são capazes de influenciar o envelhecimento vascular bem sucedido. MÉTODOS: Realizou-se estudo duplo cego, randomizado, placebo-controlado, que envolveu sessenta e sete mulheres saudáveis, normotensas e com 1 a 10 anos de menopausa, divididas em três grupos de 24, 25 e 18 mulheres. Estas receberam placebo, 0,625 mg EEC ou 60 mg de raloxifeno, respectivamente, 1 comprimido por dia, por 4 meses consecutivos. Analisou-se a rigidez arterial, através da avaliação das velocidades de onda de pulso carótida-femoral (VOP CF), fêmoro-pediosa (VOP FP), e do índice de amplificação (IA) da pressão sistólica na artéria carótida. RESULTADOS: Não se observou qualquer alteração dos índices de rigidez arterial associada às intervenções farmacológicas no grupo placebo (VOP CF pré x pós: 644 x 626 cm/s, p= 0,09; VOP FP pré x pós: 1006 x 1012 cm/s, p= 0,77; IA pré x pós = 30 x 29%, p= 0,55), no grupo EEC (VOP CF pré x pós: 642 x 600 cm/s, p= 0,11; VOP FP pré x pós: 952 x 971 cm/s, p= 0,66; IA pré x pós: 25 x 32%, p= 0,82) e no grupo raloxifeno (VOP CF pré x pós: 636 x 601 cm/s, p= 0,12; VOP FP pré x pós: 964 x 941 cm/s, p= 0,62; IA pré x pós:25 x 25%, p= 0,65). Apesar da ausência de ação das drogas sobre a rigidez arterial, houve uma correlação significativa entre o grau de rigidez arterial basal e a resposta à intervenção farmacológica, particularmente no grupo EEC, de tal maneira que a redução dos índices de rigidez neste grupo foi proporcional ao nível de rigidez basal, apresentando as seguintes relações: VOP CF (r= -0,602, p= 0,001); VOP FP (r= -0,455, p= 0,022); IA (r= -0,410, p= 0,042). CONCLUSÃO: EEC e raloxifeno não parecem afetar a rigidez arterial de mulheres sadias e normotensas com menos de 10 anos de menopausa / INTRODUCTION: Arterial stiffness has been recognized as a cardiovascular risk factor, an important determinant of the left ventricular overload and a marker of cardiovascular aging. However, the clinical impact of arterial stiffness and how it is affected by hormone therapy has not been fully investigated. This study analyzed the influence of conjugated equine estrogens (CEE) or raloxifene on arterial stiffness and how the may influence successful cardiovascular aging. METHODS: Sixty-seven healthy and normotensive women with 1 to 10 years of menopause were randomly assigned to one of three groups, with 24, 25, and 18 participants. They were given oral placebo, 0,625 mg of conjugated equine estrogen, or 60 mg of raloxifene, respectively, for 4 consecutive months. Arterial stiffness was evaluated by measurement of the carotid-femoral pulse wave velocity (PWV CF) and femoral-dorsalis pedis pulse wave velocity (PWV FP), and the systolic pressure augmentation index (AI) at the carotid artery obtained by applanation tonometry. RESULTS: None of the treatment regimens affected arterial stiffness: placebo (PWV CF before x after: 644 x 626 cm/s, p= 0.09; PWV FP before x after : 1006 x 1012 cm/s, p= 0.77; AI before x after = 30 x 29%, p= 0.55), CEE (PWV CF before x after: 642 x 600 cm/s, p= 0.11; PWV FP before x after: 952 x 971 cm/s, p= 0.66; AI before x after: 25 x 32%, p= 0.82) and raloxifene (PWV CF before x after: 636 x 601 cm/s, p= 0.12; PWV FP before x after: 964 x 941 cm/s, p= 0.62; AI before x afer:25 x 25%, p= 0.65). Despite the absence of statistically significant reduction in arterial stiffness with treatment, there was a significant correlation between basal stiffness and the degree of reduction in the indexes measured, indicating that the higher the basal stiffness, the greater the degree of reduction, particularly in the CEE group: PWV CF (r= -0.602, p= 0.001); PWV FP (r= -0.455, p= 0.022); AI (r= -0.410, p= 0.042). CONCLUSIONS: Conjugated equine estrogen and raloxifene do not seem to affect arterial stiffness of healthy normotensive women with less than 10 years of menopause

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INTRODUÇÃO: O hipoestrogenismo pode determinar perda da massa mineral óssea, diminuindo a qualidade do osso. Assim, vários fármacos são ministrados para evitar esta perda, porém, podem determinar efeitos colaterais importantes. Portanto, questiona-se se o emprego do estrogênio associado a estas substâncias poderia minimizar os efeitos adversos e manteria a massa mineral óssea. Contudo, há poucas informações sobre os efeitos destas combinações. Esta pesquisa tem como objetivo avaliar a ação do estrogênio, raloxifeno e do extrato de soja rico em gensteína, isolado ou combinado no osso de ratas ovariectomizadas. MATERIAIS E MÉTODOS: No nono dia de nascimento, todas as ratas receberam propionato de testosterona (0,1 g/g). No sexto mês de idade, os animais do controle fisiológico foram identificados como GI e receberam apenas o veículo (propilenoglicol em 0,5 ml/dia) durante o experimento e os outros que receberam testosterona foram ovariectomizados e divididos aleatoriamente em seis grupos: GII veículo (controle castrado, n=6); GIII - estrogênio conjugados eqüinos (ECE, (50 g/Kg/dia, n=8); GIV raloxifeno (RAL, 0,75 mg/kg/dia, n=8); GV extrato de soja enriquecido com genisteína (ESG, 300 mg/kg/dia, n=7); GVI ECE + ESG (50 g/Kg/dia + 300 mg/kg/dia, n=7); GVII - ECE+RAL (50 g/Kg/dia + 0,75mg/kg/dia, n=6). Após três meses da cirurgia, os fármacos foram ministrados por 120 dias consecutivos. Posteriormente, os animais foram sacrificados sob anestesia, sendo retirada a tíbia esquerda para rotina histológica. Os cortes histológicos foram corados pela hematoxilina-eosina para avaliar a microarquitetura óssea. Foram feitos procedimentos imunoistoquímicos, de imunofluorescência e PCR para quantificar as principais proteínas ósseas estruturais (colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina e osteoprotegerina), bem como de seus respectivos RNA mensageiros. Os dados foram analisados pelos testes de ANOVA e Tukey. RESULTADOS: Todos os tratamentos determinaram aumento da quantidade de osso trabecular (p<0,05). As fibras totais de colágeno apresentaram-se aumentadas em todos os grupos tratados, exceto com o raloxifeno. Já as fibras finas de colágeno diminuíram apenas no grupo tratado com estrogênio. As frações de colágeno tipo I, mostraram-se aumentadas nos grupos tratados com estrogênio e sua asssociação com o raloxifeno. O colágeno tipo III esteve aumentado no grupo tratado com estrogênio em associação com extrato de soja rico em genisteína. Em relação às proteínas não colagenosas, a osteoprotegerina apresentou-se aumentada nos grupos tratados com estrogênio, suas associações e com o extrato de soja rico em genisteína. A osteopontina esteve diminuída em todos os grupos tratados e a osteocalcina mostrou-se aumentada apenas no grupo tratado com ralolxifeno, em comparação ao grupo castrado (p<0,05). Não houve diferença estatística significante do PCR em tempo real na análise dos transcritos entre os grupos estudados. CONCLUSÃO: A combinação de estrogênio com raloxifeno ou extrato de soja rico em genisteína não trouxe benefícios adicionais na qualidade do tecido ósseo, como ocorreu com esses fármacos isoladamente / INTRODUCTION: Hypoestrogenism can determine bone mineral loss, resulting in decreased bone quality. To prevent that process, several drugs are administered, which can lead, however, to important side effects. Therefore, it is questionable whether the use of estrogen associated with those substances could minimize the adverse effects and maintain bone mineral mass. There is little information on the effects of those compounds. This research aims to evaluate the action of unopposed estrogen or combined with raloxifene and genistein-rich soy extract on ovariectomized adult female rats. MATERIALS AND METHODS: On the ninth day of birth, rats received, testosterone propionate (0.1 mg / g). On the sixth month, animals in the physiological control were identified as GI and received only the vehicle (propylene glycol at 0.5 ml / day) during the experiment and the other which was administered testosterone underwent ovariectomy and divided randomly into six groups: GII - vehicle (control castrated, n = 6); GIII - conjugated equine estrogen (CEE, 50 mg / kg / day, n = 8); GIV - raloxifene (RAL, 0.75 mg / kg / day, n = 8) ; GV - soy extract enriched with genistein (ESG, 300 mg / kg / day, n = 7), GVI - ECE + ESG (50 mg / kg / day + 300 mg / kg / day, n = 7); GVII - ECE + RAL (50 mg / kg / day + 0.75mg/kg/day, n = 6).Three months after the surgery, drugs were consecutively administered for 120 days. Subsequently, the animals were sacrificed on anesthesia and their left tibiae were removed for routine histology. The histological sections were stained by hematoxylin-eosin to evaluate bone microarchitecture. Immunohistochemical, immunofluorescence and PCR procedures were performed to quantify the main structural bone proteins (type I collagen, osteocalcin, osteopontin, and osteoprotegerin) as well as their mRNA. The data were analyzed by ANOVA and Tukey test. RESULTS: All treatments led to increased amounts of trabecular bone (p <0.05). The total collagen fibers had to be enlarged in all treated groups, except with raloxifene. Already thin collagen fibers decreased only in the group treated with estrogen. The fractions of type I collagen, were increased in groups treated with estrogen and its asssociação with raloxifene. Type III collagen was increased in the group treated with estrogen in combination with soybean extract rich in genistein. Regarding the non-collagenous proteins, the increased osteoprotegerin presented in groups treated with estrogen, and their associations with soy extract rich in genistein. The osteopontin was decreased in all treated groups and osteocalcin was increased only in the treated group ralolxifeno, compared to the castrated group (p <0.05). There was no statistically significant difference from the real-time PCR analysis of transcribed between the groups. CONCLUSION: The combination of estrogen with raloxifene or genistein-rich soy extract was uncapable of bringing additional benefits to the quality of bone tissue as observed with those drugs alone