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The cell cycle is a tightly regulated process and proper control of the cell cycle progression is essential for maintaining genomic integrity and preventing uncontrolled cellular proliferation. At the heart of this regulation is the tumor suppressor protein p53, which protects tissues from developing tumors by inducing cell cycle arrest and enabling DNA repair or apoptosis. A central way for p53 to cause cell cycle arrest is to transcriptionally activate the CDK inhibitor p21WAF1/Cip1. Elevated p21 prevents phosphorylation and subsequent inactivation of the pocket proteins RB, p107, and p130. In their hypophosphorylated state, the pocket proteins form transcriptional repressor complexes by binding to E2F proteins. E-cyclins are crucial cyclins for cell cycle progression and exhibit their highest expression during G1/S phases. Oncogenic cyclin E/CDK2 complex activation is a common feature in human malignancies and leads to DNA replication stress and genome instability. Since the discovery of E-cyclins, the focus of literature was more directed towards the transcriptional regulation of CCNE1, and the transcriptional regulation of CCNE2 remains elusive. This thesis investigates the transcriptional regulation of CCNE2, with emphasis on identifying important DNA elements and transcription factors involved in its cell cycle- and p53-dependent transcriptional regulation. By utilizing luciferase reporter assays, DNA affinity purifications, mRNA, and protein analysis, two E2F elements within the CCNE2 promoter were identified as important transcriptional regulators of CCNE2. These E2F elements bind RB and p130 and play a synergistic role in mediating p53- and cell cycle-dependent transcriptional regulation of CCNE2. In addition, a NRF1 binding site within the CCNE2 promoter was identified as a specific activator of CCNE2’s transcription that binds the NRF1 protein. Notably, the NRF1 protein is shown to be cell cycle-regulated, but not affected by p53 induction. Furthermore, I show that the transcriptional downregulation of CCNE2 is predominantly mediated by RB, following the p53-p21-RB/E2F signaling pathway and requiring the two E2F sites. This thesis uncovers the molecular mechanisms governing CCNE2 transcriptional regulation. The identification of two E2F elements and a NRF1 binding sites as important regulatory elements in the CCNE2 promoter improves our understanding of the p53- and cell cycle-dependent transcriptional regulation of cell cycle genes. Furthermore, this work provided a mechanistic explanation of how p53, through the pathway of p53-p21-RB/E2F, and via the two E2F elements identified, represses the transcription of oncogenes, such as CCNE2, to halt the cell cycle and prevent tumor formation.

In der vorliegenden Dissertation wird am Beispiel des Berliner Umlandes der Frage nachgegangen, ob ein Wohnort im suburbanen Raum trotz postfordistischer und postsozialistischer gesellschaftlicher Einflüsse einschränkend auf den Alltag von Frauen wirkt. Die Annahme genderspezifischer Differenzen ergibt sich vor dem Hintergrund eines „frauenfeindlichen“ Images, welches dem Umland von Städten seit Jahrzehnten anhaftet. Es wird für Bewohnerinnen herausgestellt, ob und in welchem Maße ihnen Handlungsressourcen zur Verfügung stehen, welche sie den möglichen Begrenzungen entgegensetzen können. Die Ergebnisse der empirischen Analyse zeigen, dass die Kombination einer geringen Ausstattung mit wohnortnahen Arbeitsstätten mit der vorrangigen Zuständigkeit von Frauen für Reproduktionsarbeit(smobilität) dazu führen, dass die Mehrheit der Umlandbewohnerinnen eindeutig constraints ausgesetzt ist. Die Arbeitsteilung gilt hierbei nach wie vor als stark Geschlechterrollen determinierend. Neben der räumlichen Ausstattung mit Erwerbsarbeitsmöglichkeiten übt die Verfügbarkeit von Kinderbetreuungseinrichtungen einen Einfluss auf den weiblichen Zugang zum Arbeitsmarkt aus. Wie für den Bereich der Arbeit kann auch für den der Mobilität dem Differenzierungsmerkmal der Sozialisation eine maßgebliche Bedeutung beigemessen werden, da ost- und westdeutsch sozialisierte Personen immer noch den jeweiligen, sie prägenden Gesellschaftsmodellen der beiden deutschen Staaten verhaftet scheinen. Den mit Arbeit und Mobilität verbundenen Einschränkungen können Frauen jedoch nicht in kompensierendem Umfang die Ressource des Sozialkapitals entgegensetzen, da sie ihre „typisch suburbane“ Lebensweise an der Entwicklung eines gemeinschaftlichen Lösungsansatzes hindert. Aus den dargestellten Ergebnissen leitet sich die Aufforderung ab, die Herausforderung der Gestaltung suburbaner Räume anzunehmen und durch die genaue Kenntnis spezifischer Teilräume eine gendergerechte Planung zu ermöglichen. / This thesis examines the question if residence in a suburban area – region surrounding Berlin taken as an example – imposes constraints on women’s day-to-day life despite the social impact of post-Fordism and post-Socialism. One can assume gender-specific differences since suburban residential areas have been labelled as “women-unfriendly” for decades. Ten study areas have been chosen with the objective to establish if any and what particular course of action is available to female residents to compensate the likely constraints. The empirical analysis proves that the lack of employment sites available for women in the vicinity of the place of their residence comes into collision with women’s paramount role in reproductive labour (mobility) and results in evident constraints imposed on the majority of female suburban residents. The division of labour is assumed to strongly determine gender roles to this day. The availability of paid work in a given area along with the access to childcare institutions determines women’s chances at the job market. Different patterns of socialisation were found to play an essential role in the work as well as in the mobility practices, since people of the East- or the West German origin seem still to be shaped by the respective society models. The constraints on work and mobility can hardly be compensated through the resources of social capital since women’s “typically suburban” art of living hinders a cooperative search for solutions. The results presented in this thesis urge to rise to the challenge of designing the suburban areas and, with the help of better knowledge of specific area divisions, to facilitate suburban planning which would better meet the needs of both men and women.

Bisher wurden die Einzugsgebiete der Gesundheitszentren mit den administrativen Grenzen des Sektors, in dem das Gesundheitszentrum liegt, gleichgesetzt. Das Hauptanliegen dieser Arbeit ist es, die tatsächlichen Einzugsgebiete zu erfassen und bisher verwendete methodische Ansätze auf ihre Eignung zu testen, Einzugsgebiete für Gesundheitszentren möglichst realistisch zu modellieren. Darüber hinaus sollen Gründe für räumliche Unterschiede in der Inanspruchnahme von Gesundheitszentren ermittelt werden. Fragenbögen, die mit Patienten in den Gesundheitszentren ausgefüllt wurden, sowie aus Registrierungsbüchern erfasste Daten geben Aufschluss über die räumlichen Unterschiede bei der Inanspruchnahme und dienen als Referenzdaten für die weiteren Analysen. Die Studie zeigt, dass keine der getesteten Methoden dazu geeignet ist, die Einzugsgebiete zufriedenstellend zu modellieren. Ein selbst entwickelter Ansatz, der verschiedene Methoden kombiniert, liefert bezüglich der Bevölkerung nur zweitbeste Ergebnisse nach Thiessen Polygonen, während für keine der Methoden die Grenzen mit den Grenzen übereinstimmen, die für die tatsächliche Nutzung ermittelt wurden. / Until now catchment areas of health centers are considered as the administrative boundaries of the sector where the health center is situated. The main objective of this study is to determine the actual catchment areas of health centers in Huye District (Southern Province, Rwanda) and to test approaches used in other studies in a geographical information system for an improved estimation of catchment areas. Furthermore reasons for disparities in health center utilization are to be revealed. Questionnaires filled with patients at health centers as well as data retrieved from registration books aim to give information about spatial disparities in health center utilization and serve as evaluation basis for further analysis. The study shows that none of the tested methods is able to predict catchment areas or the population to be served in a satisfying accuracy. An own approach that combines different methods gives only second best results after Thiessen polygons regarding the served population while for none of the methods the boundaries match well the catchment areas as they are defined by the data.

Störung des G1-Restriktionspunkts des Zellzyklus und Verlust der Wachstumskontrolle in Folge der Inaktivierung des Rb-Signalwegs ist ein häufiges Ereignis in malignen Tumoren. Gemeinsam mit der Hemmung von Apoptose-Signalwegen sind solche genetischen Ereignisse zentrale pathogenetische Faktoren der Tumorentstehung. Diese Veränderungen prägen aber auch entscheidend die Tumorbiologie und bestimmen somit intrinische und erworbene Therapieresistenz und konsequenterweise auch die klinische Prognose der Tumorerkrankung. In der vorliegenden Arbeit wurden Veränderungen im Rb- und im p53-Signalweg in Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus untersucht. Diese retrospektive Studie wurde an Tumorproben von 53 mit kurativer Intention R0-resezierten Patienten durchgeführt. Proteinexpression wurde mittels Immunhistochemie und Mutationen mittels SSCP-PCR analysiert. Aktivierende Punktmutationen des K-ras Onkogens wurden mittels mutationsselektiver genomischer PCR und eines sequenzspezifischen Festphasen-Hybridisierungstests nachgewiesen. Die Analyse der individuellen Gene zeigte, dass Expressionsverlust der Rb-Signalwegskomponenten p16INK4a, p21CIP/WAF-1, p27KIP1 und von Rb selbst, sowie die Überexpression von Cyclin D1 bzw. Verlust des pro-apoptotischen Bcl-2 Homologs Bax mit schlechter Prognose, d.h. kürzerem Überleben korrelierte. Überexpression von Cyclin E, p53 oder Bcl-2, sowie Mutation von p53 bzw. K-ras zeigten hingegen keinen Einfluss auf die Prognose. Das längste Überleben wurde in einer Subgruppe von Patienten beobachtet deren Tumore eine Kombination günstiger Genotypen zeigte, und zwar niedrige Cyclin D1 Expression, sowie hohe Expression von Rb, p21CIP/WAF-1, p16INK4a und Bax. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Multigen- oder "Multimarker"-Analyse von Genen, die konsekutiv oder synergistisch in Zellzyklus- und Apoptose-Signalwegen agieren, zur Prognoseabschätzung der Analyse individueller Gene deutlich überlegen ist. Die Identifikation solcher genetischer Markerprofile sollte sich auch zukünftig als nützlich für die klinische Entscheidungsfindung in der Therapie maligner Tumore erweisen und wird konventionelle klinische und pathologische Faktoren komplementieren, die bisher keine ausreichende Prognoseabschätzung erlauben. / Malignant tumors frequently show inactivation of the Rb pathway and, as a result, deregulation of the G1 restriction point of the cell cycle and loss of growth control. Together with the inhibition of apoptosis signaling pathways, such events are key pathogenetic factors in tumor development. Moreover, these aberrations are decisive in determining tumor biology and characteristics such as intrinisic or acquired resistance to therapy and, consequently, the clinical prognosis of the malignant disease. In the present work, aberrations in the Rb and the p53 pathway were analysed. This retrospective study was undertaken in a cohort of 53 patients with esophageal squamous cell carcinoma who underwent R0 resection with a curative intent. Protein expression in tumor samples was analysed by means of immunohistochemistry and mutations were investigated by the use of genomic SSCP-PCR. Activating point mutations of the K-ras oncogene were detected by the use of mutation-selective genomic PCR and a sequence specific solid phase hybridization assay. The analysis of individual genes showed a correlation between poor prognosis, i.e. short overall survival, and loss of the Rb pathway components p16INK4a, p21CIP/WAF-1, p27KIP1, and Rb itself, or overexpression of cyclin D1 or loss of the pro-apoptotic Bcl-2 homolog Bax. In contrast, overexpression of cyclin E, p53 or Bcl-2 and mutation of p53 or K-ras had no influence on disease prognosis. The longest survival was found in a subgroup of patients whose tumors exhibited a combination of favorable genotypes, i.e. low expression of cyclin D1, and high expression of Rb, p21CIP/WAF-1, p16INK4a and Bax. These results demonstrate that a multigene or "multimarker"-analysis of genes that act consecutively or synergistically in cell cycle and apoptosis signaling pathways is far superior to determine disease prognosis when compared to the analysis of individual genes. The identification of such genetic marker profiles should proove beneficial in clinical decision making in the therapy of malignant tumors. In the future, such diagnostic tools may be useful to complement conventional clinical and pathologic factors which in most instances do not allow prediction of disease prognosis.

Une extension de la surface de masses atomiques dans la région A ≈ 100 est présentée par l’intermédiaire des mesures de masse des isotopes 100-102Sr et 100-102Rb. Les mesures ont été effectuées avec le spectromètre de masse ISOLTRAP constitué de différents pièges à ions. Les premières mesures directes des masses des 100-102Sr et du 100-102Rb sont rapportées ici. Ces mesures confirment la continuité de la région de déformation nucléaire avec l’augmentation du nombre de neutrons jusqu’à N = 65.De sorte à interpréter la déformation dans la chaine isotopique du strontium et à déterminer si une déformation peut apparaitre pour des isotopes de krypton plus lourds, une comparaison est faite entre les données expérimentales et des résultats de calculs théoriques disponibles dans la littérature. Pour compléter ces comparaisons, des calculs Hartree-Fock-Bogoliubov pour des isotopes pairs et impairs sont aussi présentés, illustrant la compétition entre formes nucléaires dans la région.Le développement d’une source d’ions à ionisation par électro nébuliseur est présenté. Cette source peut produire un large panel de masses isobariques destinées à la calibration. La première mise en service de la source est présentée, incluant les résultats des premiers balayages en masse détectés derrière le spectromètre de masse quadripolaire. Une résolution de quelques unités de masses atomiques a été atteinte. / An extension of the atomic mass surface in the region A ≈ 100 is performed via massmeasurements of the 100-102Sr and 100-102Rb isotopes with the ion-trap mass spectrometer ISOLTRAPat CERN-ISOLDE. The first direct mass measurements of 102Sr and 101;102Rb are reported here. Thesemeasurements confirm the continuation of the region of nuclear deformation with the increase of neutronnumber, at least as far as N = 65.In order to interpret the deformation in the strontium isotopic chain and to determine whether an onsetof deformation is present in heavier krypton isotopes, a comparison is made between experimentalvalues and theoretical calculations available in the literature. To complete this comparison, Hartree-Fock-Bogoliubov calculations for even and odd isotopes are also presented, illustrating the competitionof nuclear shapes in the region.The development of an electrospray ionization ion source is presented. This source can delivera large range of isobaric masses for calibration purposes. The early commissioning of the sourceis discussed, including the results from the first mass scans detected behind the quadrupole massspectrometer. A resolution of a few atomic mass units is reached.