Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-04-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:29Z : No. of bitstreams: 1 Publico-398a.pdf: 2056142 bytes, checksum: 435d31609f3433aa89597919533d4fe3 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:30Z : No. of bitstreams: 2 Publico-398a.pdf: 2056142 bytes, checksum: 435d31609f3433aa89597919533d4fe3 (MD5) Publico-398b.pdf: 1161589 bytes, checksum: 66a8321d2112124a94637a2890591de5 (MD5) / Recentemente tem se consolidado o conceito de que a aterosclerose, bem como a doença arterial coronariana, é uma doença inflamatória. Níveis elevados de marcadores inflamatórios são encontrados na angina estável e nas síndromes coronarianas agudas e tem valor prognóstico nestas situações. As intervenções coronárias percutâneas também cursam com elevação sérica de marcadores, e eles guardam correlação com a restenose intra-stent. A liberação local de drogas como o sirolimus, através dos stents farmacológicos, tem sido usada para prevenir e tratar a restenose intra-stent (RIS). O tratamento com sirolimus por via oral foi testado com sucesso para tratar e prevenir a RIS. Nós estudamos o efeito do sirolimus oral para prevenir e tratar a RIS nas variações de marcadores inflamatórios após o implante de stents coronários. Todos os pacientes tinham doença coronariana clinicamente manifesta. Um grupo de pacientes com alto risco para restenose inta-stent recebeu dose de ataque de 15 mg de sirolimus oral no dia anterior ao procedimento, e 5 mg por dia durante 28 dias sujeitos a ajustes semanais guiados por níveis sanguíneos. O grupo controle foi submetido a angioplastia com stents sem o tratamento com sirolimus. Os dois grupos foram seguidos por 8 semanas. As coletas foram realizadas antes da angioplastia (pré), 24 horas apos a angioplastia (24h), 1 semana, 4 semanas e 8 semanas após a angioplastia. Soro e plasma foram acondicionados a -85 °C. Análise estatística: modelo misto de medidas repetidas e análise de covariância (ANCOVA) com ajuste para os níveis basais dos marcadores. Um grupo de voluntários sadios forneceu os valores de referência para os marcadores. Os marcadores testados foram Proteína-C reativa ultra-sensível (hs-PCR), metaloproteinase 2 (MMP-2) e metaloproteinase 9 (MMP-9), inibidor tecidual de metaloproteinases-1 (TIMP-1), P-selectina, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), fração solúvel do receptor da interleucina 2 alfa (IL-2sR), interleucina 6 (IL-6) e fator estimulador de colônias de monócitos (M-CSF). No tempo basal, o grupo sirolimus teve níveis mais altos de MMP-9 e TIMP-1, e o grupo controle teve níveis maiores de ICAM-1. Durante o seguimento, a proteína C reativa atingiu o pico em 24 horas em ambos os grupos. Após ajuste para os níveis basais, houve diferença marginalmente significativa entre as variações dos grupos sirolimus e controle em 1 semana (-0.90±4.3 vs 0.03±0.3, P = 0.0726), diferença significativa em 4 semanas (-1.50±5.0 vs -0.19±0.4, P = 0.008) e marginalmente significativa em 8 semanas (-1.73±4.3 vs -0.01±0.7, P = 0.0975). Houve uma queda progressiva nos níveis de MMP-9 no grupo sirolimus, com a maior redução em 4 semanas, voltando a ter variação positiva em 8 semanas, 1 mês após a suspensão do sirolimus. Os grupos foram diferentes na primeira semana (-258.9 ± 510 vs +363 ± 438, P = 0.0030) e na quarta semana (-352.9 ± 455 vs +395.2 ± 377, P = 0.0004). Os níveis de ICAM-1 foram mais baixos no grupo sirolimus por todo o seguimento, e após ajuste para níveis basais houve diferença entre os grupos na primeira (-13.1 ± 49.7 vs -16.4 ± 119.1, P = 0.0047) e quarta semana (-3.3 ± 46.0 vs 3.8 ± 138.4, P = 0.0096). A P-selectina mostrou uma variação positiva importante na oitava semana, 1 mês após a suspensão do sirolimus, não observada no gupo controle (46.1±67.9 vs 5.8±23.7, P = 0.0025). Outros marcadores tiveram alterações apenas pontuais, e a IL-6 e o M-CSF não foram detectados pelos métodos empregados. Estes achados sugerem que a ação anti-restenótica do sirolimus oral inclui efeitos anti-proliferativos e modulação da resposta inflamatória com inibição da expressão de moléculas de adesão. / Recent findings in basic and experimental science have supported the notion that atherosclerosis is characterized by a chronic inflammatory vascular response and it is not only a bland lipid storage disease. It is also well known that coronary artery stenting is associated with both local vascular and systemic inflammation, which in turn correlate with increased in-stent restenosis after percutaneous coronary interventions. Sirolimus is an immunossupressant drug approved in the United States to prevent renal transplant rejection. Sirolimus has proved effective to prevent and treat in-stent restenosis (ISR) both with systemic administration and local administration through drug-eluting stents. We studied the effect of oral sirolimus administered to prevent and treat instent restenosis (ISR), on the variation of serum levels of inflammatory markers following coronary stenting. All patients had clinicaly manisfested ischemia. One group of patients at high risk for ISR received a loading dose of 15 mg sirolimus and 5 mg daily thereafter 28 days after stenting (SIR-G). Whole blood concentrations of sirolimus were obtained weekly and drug dose was adjusted accordingly. A control group (CONT-G) was submitted to stenting without sirolimus therapy. Both groups were followed for 8 weeks. Peripheral blood samples were obtained before the procedure (baseline), and 24h, 1 week, 4 weeks and 8 weeks after the procedure. The following biomarkers were evaluated: high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), soluble interleukin-2 receptor alpha (IL-2sRα), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), matrix metalloproteinase 2 (MMP-2), matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), tissue inhibitor of MMP-1 (TIMP-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) P-selectin, interleukin-6 (IL-6) and Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Samples were centrifugated and serum was stored at -85°C. At baseline, SIR-G had higher levels of MMP-9 and TIMP-1 and CONT-G had higher levels of ICAM-1. At follow-up, the increase in high sensitivity C-reactive protein concentration was highest at 24 h after stenting in both SIR-G and CONT-G. After adjustment for baseline values, a marginally significant difference between the groups was observed at 1 week (-0.90±4.3 vs 0.03±0.3, P = 0.0726), which became significant at 4 weeks (-1.50±5.0 vs -0.19±0.4, P = 0.008) and lost significance 1 month after sirolimus discontinuation (-1.73±4.3 vs -0.01±0.7, P = 0.0975). A continuous fall in MMP-9 concentration was observed in SIR-G, with the greatest reduction at 4 weeks, while a positive variation was noted at week 8, 4 weeks after sirolimus discontinuation. SIR-G and CONT-G variations were different at 1 week (-258.9 ± 510 vs +363 ± 438, P = 0.0030) and 4 weeks (-352.9 ± 455 vs +395.2 ± 377, P = 0.0004). ICAM-1 levels were lower in SIR-G throughout the study. After baseline adjustment, significant differences appeared at week 1 (-13.1 ± 49.7 vs -16.4 ± 119.1, P = 0.0047) and week 4 (-3.3 ± 46.0 vs 3.8 ± 138.4, P = 0.0096). SIR-G exhibited a higher increase in P-selectin after sirolimus discontinuation at week 8 after baseline adjustment (46.1±67.9 vs 5.8±23.7, P = 0.0025). The other biomarkers presented only minor changes. The These findings suggest that the anti-restenotic actions of systemic sirolimus include anti-proliferative effects and modulation of the inflammatory response with inhibition of adhesion molecule expression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: A angioplastia primária associada ao implante de stent é o tratamento de escolha no infarto agudo do miocárdio. Discute-se o valor de provas funcionais na abordagem de reestenose coronária, bem como o tempo ideal para sua realização. O objetivo deste estudo foi avaliar a importância do teste ergométrico, da cintilografia de perfusão miocárdica e do ecocardiograma bidimensional em repouso, no diagnóstico de reestenose em pacientes tratados durante as primeiras 12 horas de evolução do infarto com supra desnivelamento do segmento ST. Métodos: No período de agosto de 2003 a janeiro de 2006 foram selecionados 64 pacientes tratados com angioplastia primária e implante de stent nas primeiras 12 horas de evolução do primeiro infarto. Os pacientes realizaram ecocardiograma bidimensional em repouso, teste ergométrico com adição de derivações precordiais direitas e cintilografia de perfusão miocárdica com captação tomográfica (SPECT) sincronizada ao ECG (GATED SPECT), seis semanas (etapa1), seis meses (etapa 2) e um ano (etapa3) após a angioplastia primária. Foi realizado reestudo angiográfico no sexto mês de evolução. Resultados: A idade média foi 56,2 ±10,2 anos; 53 pacientes eram do sexo masculino. Doença uniarterial > = 50% foi observada em 46,9% dos casos. A artéria descendente anterior foi tratada em 48,4% dos pacientes, artéria coronária direita em 34,4%, artéria circunflexa em 10,9%, tronco de coronária esquerda em 3,1%,grande ramo diagonal em 1,6% e ponte safena em 1,6%. Reestenose angiográfica ocorreu em 28.8% dos 59 casos submetidos a reestudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma foi em média: 0,55 (etapa 1), 0,55 (etapa 2) e 0,56 (etapa 3). Observou-se diferença entre a fração de ejeção dos pacientes com e sem reestenose um ano após o procedimento (p=0,003). Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia do teste ergométrico foram respectivamente: 53,3%, 69% , 38,1%, 80,6% e 64,9% na etapa 1 (p=0,123); 54,5%, 70,7%, 33,3%, 85,3% e 67,3% na etapa 2(p=0,159) e 38,5%, 66,7%, 27,8% ,76,5% e 59,6% na etapa 3 (p=0,747). A adição de derivações precordiais direitas não elevou os índices de sensibilidade em nenhuma das etapas. Os valores de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácía obtidos após a cintilografia de perfusão miocárdica com MIBI, quando considerada a diferença de escores entre esforço e repouso >2, foram respectivamente 40%,78,6%, 40%, 78,6% e 68,4% na etapa1(p=0,185); 54,5%,87,8%,54,5%,87,8% e 80,8% na etapa 2 (p=0,006) e 25%,91,7%,50%,78,6% e 75% na etapa 3(p=0,156). Quando considerada a diferença de escores >4 os valores foram respectivamente: 13,3%,88,1%,28,6% ,74% e 68,4% na etapa 1(p>0,999); 36,4%,95,1%,66,7%,84,8% e 82,7% na etapa 2 (p=0,014) e 8,3%,94,4 %,33,3%,75,6% e 72,9 % na etapa 3 (p >0,999). Conclusões: O teste ergométrico não permitiu discriminar reestenose na população estudada, em nenhuma das etapas durante a evolução. A cintilografia miocárdica realizada seis meses após o infarto apresentou associação com reestenose. Os pacientes com reestenose apresentaram menores valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo um ano após a angioplastia primária, por avaliação ecocardiográfica. / Primary coronary angioplasty and stenting during acute myocardial infarction is the first treatment choice. Non-invasive testings have been used in the diagnosis of restenosis but its efficacy and time to be performed have to be determined. The purpose of this study was to evaluate exercise treadmill test, myocardial perfusion imaging and rest two-dimensional echocardiogram in the diagnosis of restenosis in patients treated during the first 12 hours of STelevation myocardial infarction.Methods: From August 2003 to January 2006, 64 patients were selected after primary coronary angioplasty and stenting. Rest two- dimensional echocardiogram, exercise treadmill test associated to right precordial leads and myocardial perfusion imaging according to GATED-SPECT were performed 6 weeks (step 1), 6 months (step 2) and one year (step 3) after the procedure.Coronary angiography was performed during the sixth month of follow-up.Results : Mean age was 56.2 ± 10.2 years; 53 patients were male. Single vessel disease > = 50% was observed in 46.9% of patients. The left anterior descending coronary artery was treated in 48.4%, the right coronary artery in 34.4%, the left circumflex in 10.9%, the left main coronary artery in 3.1%, a large diagonal branch in 1.6% and saphenous vein graft in 1.6% of the cases. Angiographic restenosis occurred in 28.8% from 59 patients submitted to coronary angiography. Mean left ventricular ejection fraction observed during rest two-dimensional echocardiogram was: 0.55 (step 1), 0.55 (step 2) and 0.56 (step 3). It was observed in patients with and without restenosis a significant difference in the left ventricular ejection fraction one year after the procedure (p= 0.003). Exercise treadmill test sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and accuracy were respectively: 53.3%, 69%, 38.1%, 80.6% and 64.9% in step 1(p=0.123); 54.5%, 70.7%, 33.3%, 85.3% and 67.3% in step 2 (p=0.159) and 38.5%, 66.7%, 27.8%, 76.5% and 59.6% in step 3 (p=0.747). Right precordial leads did not show any additional significance. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and accuracy during myocardial perfusion imaging when considering summed difference score > 2 were respectively: 40%, 78.6%, 40%, 78.6% and 68.4% in step 1(p=0.185); 54.5%, 87.8%, 54.5%,87.8% and 80.8% in step 2(p=0.006) and 25%, 91.7%, 50%, 78.6% and 75% in step 3(p=0.156). When considering summed difference score > 4 they were respectively: 13.3%, 88.1%, 28.6%, 74% and 68.4% in step 1(p> 0.999); 36.4%, 95.1%,66.7%, 84.8% and 82.7% in step 2 (p=0.014) and 8.3%, 94.4%, 33.3%, 75.6% and 72.9% in step 3(p> 0.999). Conclusions: Exercise treadmill test did not allow to discriminate restenosis in this population in all steps.Myocardial perfusion imaging performed 6 months after acute myocardial infarction was associated to restenosis. Patients with restenosis showed lower left ventricular ejection fraction one year after acute myocardial infarction by rest two-dimensional echocardiogram.

Introdução: A angioplastia primária associada ao implante de stent é o tratamento de escolha no infarto agudo do miocárdio. Discute-se o valor de provas funcionais na abordagem de reestenose coronária, bem como o tempo ideal para sua realização. O objetivo deste estudo foi avaliar a importância do teste ergométrico, da cintilografia de perfusão miocárdica e do ecocardiograma bidimensional em repouso, no diagnóstico de reestenose em pacientes tratados durante as primeiras 12 horas de evolução do infarto com supra desnivelamento do segmento ST. Métodos: No período de agosto de 2003 a janeiro de 2006 foram selecionados 64 pacientes tratados com angioplastia primária e implante de stent nas primeiras 12 horas de evolução do primeiro infarto. Os pacientes realizaram ecocardiograma bidimensional em repouso, teste ergométrico com adição de derivações precordiais direitas e cintilografia de perfusão miocárdica com captação tomográfica (SPECT) sincronizada ao ECG (GATED SPECT), seis semanas (etapa1), seis meses (etapa 2) e um ano (etapa3) após a angioplastia primária. Foi realizado reestudo angiográfico no sexto mês de evolução. Resultados: A idade média foi 56,2 ±10,2 anos; 53 pacientes eram do sexo masculino. Doença uniarterial > = 50% foi observada em 46,9% dos casos. A artéria descendente anterior foi tratada em 48,4% dos pacientes, artéria coronária direita em 34,4%, artéria circunflexa em 10,9%, tronco de coronária esquerda em 3,1%,grande ramo diagonal em 1,6% e ponte safena em 1,6%. Reestenose angiográfica ocorreu em 28.8% dos 59 casos submetidos a reestudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma foi em média: 0,55 (etapa 1), 0,55 (etapa 2) e 0,56 (etapa 3). Observou-se diferença entre a fração de ejeção dos pacientes com e sem reestenose um ano após o procedimento (p=0,003). Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia do teste ergométrico foram respectivamente: 53,3%, 69% , 38,1%, 80,6% e 64,9% na etapa 1 (p=0,123); 54,5%, 70,7%, 33,3%, 85,3% e 67,3% na etapa 2(p=0,159) e 38,5%, 66,7%, 27,8% ,76,5% e 59,6% na etapa 3 (p=0,747). A adição de derivações precordiais direitas não elevou os índices de sensibilidade em nenhuma das etapas. Os valores de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácía obtidos após a cintilografia de perfusão miocárdica com MIBI, quando considerada a diferença de escores entre esforço e repouso >2, foram respectivamente 40%,78,6%, 40%, 78,6% e 68,4% na etapa1(p=0,185); 54,5%,87,8%,54,5%,87,8% e 80,8% na etapa 2 (p=0,006) e 25%,91,7%,50%,78,6% e 75% na etapa 3(p=0,156). Quando considerada a diferença de escores >4 os valores foram respectivamente: 13,3%,88,1%,28,6% ,74% e 68,4% na etapa 1(p>0,999); 36,4%,95,1%,66,7%,84,8% e 82,7% na etapa 2 (p=0,014) e 8,3%,94,4 %,33,3%,75,6% e 72,9 % na etapa 3 (p >0,999). Conclusões: O teste ergométrico não permitiu discriminar reestenose na população estudada, em nenhuma das etapas durante a evolução. A cintilografia miocárdica realizada seis meses após o infarto apresentou associação com reestenose. Os pacientes com reestenose apresentaram menores valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo um ano após a angioplastia primária, por avaliação ecocardiográfica. / Primary coronary angioplasty and stenting during acute myocardial infarction is the first treatment choice. Non-invasive testings have been used in the diagnosis of restenosis but its efficacy and time to be performed have to be determined. The purpose of this study was to evaluate exercise treadmill test, myocardial perfusion imaging and rest two-dimensional echocardiogram in the diagnosis of restenosis in patients treated during the first 12 hours of STelevation myocardial infarction.Methods: From August 2003 to January 2006, 64 patients were selected after primary coronary angioplasty and stenting. Rest two- dimensional echocardiogram, exercise treadmill test associated to right precordial leads and myocardial perfusion imaging according to GATED-SPECT were performed 6 weeks (step 1), 6 months (step 2) and one year (step 3) after the procedure.Coronary angiography was performed during the sixth month of follow-up.Results : Mean age was 56.2 ± 10.2 years; 53 patients were male. Single vessel disease > = 50% was observed in 46.9% of patients. The left anterior descending coronary artery was treated in 48.4%, the right coronary artery in 34.4%, the left circumflex in 10.9%, the left main coronary artery in 3.1%, a large diagonal branch in 1.6% and saphenous vein graft in 1.6% of the cases. Angiographic restenosis occurred in 28.8% from 59 patients submitted to coronary angiography. Mean left ventricular ejection fraction observed during rest two-dimensional echocardiogram was: 0.55 (step 1), 0.55 (step 2) and 0.56 (step 3). It was observed in patients with and without restenosis a significant difference in the left ventricular ejection fraction one year after the procedure (p= 0.003). Exercise treadmill test sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and accuracy were respectively: 53.3%, 69%, 38.1%, 80.6% and 64.9% in step 1(p=0.123); 54.5%, 70.7%, 33.3%, 85.3% and 67.3% in step 2 (p=0.159) and 38.5%, 66.7%, 27.8%, 76.5% and 59.6% in step 3 (p=0.747). Right precordial leads did not show any additional significance. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and accuracy during myocardial perfusion imaging when considering summed difference score > 2 were respectively: 40%, 78.6%, 40%, 78.6% and 68.4% in step 1(p=0.185); 54.5%, 87.8%, 54.5%,87.8% and 80.8% in step 2(p=0.006) and 25%, 91.7%, 50%, 78.6% and 75% in step 3(p=0.156). When considering summed difference score > 4 they were respectively: 13.3%, 88.1%, 28.6%, 74% and 68.4% in step 1(p> 0.999); 36.4%, 95.1%,66.7%, 84.8% and 82.7% in step 2 (p=0.014) and 8.3%, 94.4%, 33.3%, 75.6% and 72.9% in step 3(p> 0.999). Conclusions: Exercise treadmill test did not allow to discriminate restenosis in this population in all steps.Myocardial perfusion imaging performed 6 months after acute myocardial infarction was associated to restenosis. Patients with restenosis showed lower left ventricular ejection fraction one year after acute myocardial infarction by rest two-dimensional echocardiogram.