Seconde affection parasitaire dans le monde derrière la malaria, la bilharziose ou schistosomiase demeure une maladie infectieuse tropicale négligée. L'espèce Schistosoma mansoni est la principale responsable de la forme digestive de la bilharziose humaine pouvant évoluer vers une pathologie chronique grave chez 5 à 10 % des individus infectés. Plusieurs années après l’infection, une fibrose hépatique importante se développe dans le foie et la paroi de l’intestin. La fibrose peut entraîner une hypertension portale et des varices gastro-oesophagiennes dont la rupture est potentiellement létale. Cette complication hépatosplénique est souvent associée à une hépatomégalie et une splénomégalie. L’objectif de ce travail était de fournir la première caractérisation longitudinale par IRM in vivo du modèle murin de schistosomiase digestive obtenu par infection de souris CBA/J avec Schistosoma mansoni. Le second objectif était la mise au point d’une technique quantitative ou semi-quantitative permettant d’évaluer la fibrose hépatique dans ce modèle. Nos données d’imagerie anatomique avec et sans agent de contraste (Gd-DOTA) et de relaxométrie (cartographies par mesure des temps de relaxation T2 et T2*) ont permis de confirmer les points communs entre le modèle murin de schistosomiase et la maladie humaine en termes d’organomégalie, d’inflammation granulomateuse, de fibrose et d’atteinte du système porte. Nos résultats suggèrent que le paramètre T2 pourrait être un biomarqueur non invasif et semi-quantitatif de la fibrose hépatique bilharzienne qui pourrait être utile dans le diagnostic et le suivi de la complication hépatosplénique et dans l’évaluation de nouvelles thérapies. / The second parasitic disease in the world behind malaria, bilharzia or schistosomiasis remains a neglected tropical infectious disease. Schistosoma mansoni is the main cause of the digestive form of human schistosomiasis that can progress to a severe chronic pathology in 5 to 10% of infected individuals. Several years after infection, significant hepatic fibrosis develops around parasite eggs in the liver and intestinal wall. Fibrosis can lead to portal hypertension and gastroesophageal varices, the rupture of which is potentially lethal. This hepato-splenic complication of digestive schistosomiasis is often associated with hepatomegaly and splenomegaly. The standard technique for the diagnosis of liver fibrosis is biopsy. The classical non-invasive evaluation of liver fibrosis is done by ultrasound imaging using an international classification scale (Niamey scale). Echography allows the assessment of portal hypertension by measuring the diameter of the portal vein and enables the detection of portal varices. The aim of this work was to provide the first in vivo longitudinal MRI characterization of the murine model of digestive schistosomiasis obtained by infection of CBA/J mice with Schistosoma mansoni. The second objective was to develop a quantitative or semi-quantitative method to evaluate liver fibrosis in this model. Our anatomical and volumetric data show that the murine model of schistosomiasis shares several features with the human disease such as organomegaly, granulomatous inflammation, and portal vein involvement. We propose that T2 mapping could help detect and follow-up semi-quantitatively fibrosis-related schistosomiasis.

Cette thèse a trait aux paramètres dynamiques de la RMN, ceux-ci permettant d'accéder aux différents types de mouvement : la réorientation moléculaire, accessible via les paramètres de relaxation, et la translation, directement caractérisée par le coefficient d'auto-diffusion. Après une introduction aux concepts théoriques de la relaxation de spin, c'est à travers trois applications que nous mettons en oeuvre différents paramètres dynamiques (temps de relaxation, paramètres d'Effet Overhauser Nucléaire, coefficients d'auto-diffusion). L'interprétation des résultats expérimentaux conduit à des informations très variées qui ne concernent pas uniquement la dynamique des molécules mais également leur structure, comme par exemple les distances interatomiques, ou les arrangements dans des systèmes supramoléculaires. La caractérisation structurale et dynamique d'un organogel constitue le fil conducteur de cette thèse. Chacun des trois chapitres suivants est en effet dédié à une technique RMN appliquée, entre autres, à ce système afin de mettre en évidence la relation qui existe entre la structure du gélateur et son pouvoir gélifiant, et de déterminer le rôle joué par le solvant dans le processus d'organogélation. Deux autres applications sont envisagées : au troisième chapitre, consacré à la relaxation croisée, nous mettons en évidence la configuration Z ou E d'un intermédiaire de synthèse; dans le quatrième chapitre, consacré à la diffusion translationnelle, nous proposons une méthode très simple pour analyser les composants d'un mélange de trois terpènes à partir des coefficients d'auto-diffusion déterminés par RMN du carbone-13 / This thesis deals with NMR dynamical parameters, the latter leading to the two types of molecular motion: reorientation, obtained via relaxation parameters, and translation motion, directly probed by self-diffusion coefficient. First, spin relaxation concepts are introduced theoretically. Then, various dynamical parameters (relaxation times, Nuclear Overhauser Effet parameters, self-diffusion coefficients) are envisioned for studying three different systems. The interpretation of experimental results provides a variety of information that does not only concern the dynamics of molecules but also their structure, such as interatomic distances, or their organization in supramolecular systems. Structural and dynamic characterization of an organogel is the lead of this thesis. Indeed, each of the three following chapters is dedicated to a given NMR technique which is applied, among other things, to this system in order to study: i) the correlation between the gelator structure and its gel formation ability, ii) the role played by the solvent in the gelification process. Two other applications are considered: in the third chapter, devoted to cross-relaxation, we discriminate the Z or E configurations of a synthetic intermediate. In the fourth chapter, devoted to translational diffusion, we propose a very simple method for analyzing a mixture of three terpenes from NMR carbon-13 experiments

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil remarquable pour le diagnostic clinique, aussi bien pour l'imagerie cérébrale que pour l'imagerie cardiaque et abdominale. C'est notamment la seule modalité d'imagerie qui permet de visualiser et de caractériser l'oedème myocardique. Cependant, la gestion du mouvement reste un problème récurrent en IRM cardiaque. Tant le battement cardiaque que la respiration nécessitent une prise en compte attentive lors de l'acquisition des images et limitent la résolution temporelle et spatiale accessible en pratique clinique courante. L'approche adoptée dans ce travail propose d'intégrer ces mouvements physiologiques dans le processus de reconstruction des images et permet ainsi de réaliser des explorations cardiaques en respiration libre. Un algorithme de reconstruction itératif, corrigeant les mouvements estimés par un modèle contraint par les signaux physiologiques, est dans un premier temps appliqué à l'imagerie cardiaque morphologique. Ses performances vis-à-vis d'une méthode semi-automatique de détection de l'oedème sont évaluées. Il a également été utilisé en association avec une méthode d'acquisition adaptative, afin de permettre l'acquisition d'images en télésystole et en respiration libre. Dans un deuxième temps, cette méthode a été étendue à la quantification du temps de relaxation transversale T2. La cartographie T2 du coeur fournit en effet une caractérisation de l'oedème myocardique. La méthode de reconstruction présentée, ARTEMIS, permet de réaliser cette cartographie en respiration libre et sans allongement du temps d'examen. Ces méthodes exploitent des signaux physiologiques afin d'estimer le mouvement ayant eu lieu pendant l'acquisition. Différentes solutions pour obtenir ces informations physiologiques ont donc également été explorées. Parmi elles, les capteurs à base d'accéléromètres permettent de multiplier les points de mesure alors que les informations "embarquées" dans la séquence d'acquisition IRM ("navigateur") facilitent le déploiement de ces techniques puisqu'elles évitent de recourir à des équipements supplémentaires. Ainsi pendant ces travaux, des méthodes de reconstruction adaptatives ont été développées afin de corriger le mouvement et de prendre en compte les spécificités de chaque patient. Ces travaux ouvrent la voie de l'imagerie par résonance magnétique cardiaque en respiration libre dans un contexte clinique / Magnetic resonance imaging (MRI) is a valuable tool for the clinical diagnosis for brain imaging as well as cardiac and abdominal imaging. For instance, MRI is the only modality that enables the visualization and characterization myocardial edema. However, motion remains a challenging problem for cardiac MRI. Breathing as well as cardiac beating have to be carefully handled during patient examination. Moreover they limit the achievable temporal and spatial resolution of the images. In this work an approach that takes these physiological motions into account during image reconstruction process has been proposed. It allows performing cardiac examination while breathing freely. First, an iterative reconstruction algorithm, that compensates motion estimated from a motion model constrained by physiological signals, is applied to morphological cardiac imaging. A semi-automatic method for edema detection has been tested on reconstructed images. It has also been associated with an adaptive acquisition strategy which enables free-breathing end-systolic imaging. This reconstruction has then been extended to the assessment of transverse relaxation times T2, which is used for myocardial edema characterization. The proposed method, ARTEMIS, enables free-breathing T2 mapping without additional acquisition time. The proposed free breathing approaches take advantage of physiological signals to estimate the motion that occurs during MR acquisitions. Several solutions have been tested to measure this information. Among them, accelerometer-based external sensors allow local measurements at several locations. Another approach consists in the use of k-space based measurements, which are "embedded" inside the MRI pulse sequence (navigator) and prevent from the requirement of additional recording hardware. Hence, several adaptive reconstruction algorithms were developed to obtain diagnostic information from free breathing acquisitions. These works allow performing efficient and accurate free breathing cardiac MRI

L'objectif essentiel de ce travail a été d'étudier les phénomènes physiques associés au transport hydrique dans les matériaux cimentaires ayant achevé leur période de grande réactivité à l'eau. La compréhension des mécanismes de ce transport hydrique est critique pour améliorer la durabilité de ces matériaux de grande diffusion. Nous nous sommes particulièrement intéressés à des pâtes de ciment CEM I gris et blanc vieillies en atmosphère contrôlée sur de longues périodes pouvant aller jusqu'à deux ans. Afin de découpler les phénomènes de transport hydrique dans les pâtes cimentaires et associés aux différentes échelles imbriquées, nous avons également étudié des matériaux poreux calibrés dans des gammes d'échelles isolées des micro-, méso- et macropores. Nous avons utilisé une plateforme RMN multi-échelles présentant à la fois des techniques de spectroscopie, de relaxométrie à haut et bas-champ et de diffusométrie. D'autres techniques de caractérisation comme la conductivité et la tomographie RX ont été également utilisées. Une attention particulière a été portée sur l'intégration du contrôle de l'humidité dans les différentes sondes RMN et sur l'analyse des données expérimentales afin d'extraire des indicateurs pertinents pour l'étude du transport hydrique. Grâce à ces techniques et à des modèles originaux, nous avons montré que non seulement la géométrie intervient sur la connectivité par son aspect topologique mais de plus elle contrôle directement la dynamique et le transport hydrique micro-mésoscopique par le confinement. Nous avons aussi expliqué la difficulté à générer une modification de la distribution hydrique aux échelles des micro- et mésopores dans ces pâtes de ciments. Ceci est d'autant plus pertinent pour la durabilité de ces matériaux que plus de 80% de la porosité d'une pâte de ciment se trouve dans cette gamme de tailles de pores. Nous avons également répondu à la question concernant l'impact de l'état de surface et de la géométrie sur la dynamique hydrique dans la classe micro et mésopores de ces matériaux. Enfin, nous avons montré la facilité à modifier l'état hydrique de la macroporosité accessible par opposition à la difficulté de modifier cet état hydrique aux échelles micro et mésoscopique.

Cette thèse décrit une stratégie de synthèse de nouvelles générations des nanoparticules (NPs) pour applications biomédicales, visant à une amélioration de leurs performances pour l'imagerie, le diagnostic thérapeutique. Ces NPs présentent plusieurs fonctionnalités leur permettant de réaliser des tâches multiples. Deux types de sondes bimodales ont été développés et étudiés afin d'évaluer leur potentiel comme agents (1) de contraste en IRM et (2) luminescents. Ces objetscombinent les propriétés des complexes de lanthanide (Ln3+) et celles des NPs de silice ou de type coeur-écorce Fe2O3SiO2 pour une imagerie bimodale. Ces NPs testées sur des cellules vivantes ont permis d'illustrer la preuve du concept aussi bien en IRM avec une augmentation d'intensité des images et un impact significatif sur les relaxivities r1, r2 et r2* qu'en photoluminescence. L'étude du système coeur-écorce a montré que l'influence du contrôle fin de l'écorce autour du noyau d'oxyde de fer a pu être modélisée.

Les catalyseurs sont des matériaux largement utilisés en chimie et particulièrement dans le domaine du raffinage pour convertir les produits lourds du pétrole peu valorisables en produits légers entrant dans le pool carburant (essence, kérosène ou gazole). L'amélioration de nouveaux supports peut être conduite par la synthèse de matériaux à morphologie contrôlée, par l'augmentation de la surface d'échange entre le catalyseur et le réactif ou encore par l'augmentation de la surface de contact des particules métalliques avec le réactif. L'amélioration et le développement de nouveaux matériaux nécessitent la mise en place d'outils analytiques performants permettant de suivre leur genèse. Dans le cadre de ce travail, nous avons développé une nouvelle méthodologie RMN basée sur la mesure des temps de relaxation transversale (durée de la disparition de l'aimantation transversale) et longitudinale (durée du retour de l'aimantation longitudinale). Nous avons pu montrer que cette technique permet de décrire finement, au cours de la synthèse, les paramètres caractéristiques des particules formées. Elle est applicable à des supports inorganiques amorphes, hiérarchiquement organisés ou cristallisé sur une large gamme de porosité de 4,5Å à 240nm. Elle permet d'accéder à : La texture des particules : rugosité (surface externe) et surface interne développée (micro, méso et macroporosité), la taille et la proportion de particules formées. Pour une famille de matériaux donnée, cette technique est particulièrement sensible à la composition de surface : proportion d'aluminium et d'hydroxyle

Cette étude présente une démarche expérimentale originale permettant de sonder la dynamique de l'eau dans les membranes polymères échangeuses d'ions utilisées pour l'application pile à combustible. Grâce à l'utilisation de trois techniques complémentaires, la diffusion des molécules d'eau a été suivie à l'échelle moléculaire (diffusion quasi-élastique des neutrons ; 1 pico s < t < 1 nano s), à l'échelle macroscopique (RMN à gradient de champ pulsé ; 1 milli s < t < 1 s) et à l'échelle dite « intermédiaire » (relaxométrie RMN ; 1 nano s < t < 10 micro sec). Les expériences ont été menées en fonction de la quantité d'eau adsorbée, dans la membrane Nafion® et dans des polyimides sulfonés naphtaléniques. L'analyse des données expérimentales permet de préciser les échelles spatiales des ralentissements de la diffusion dans les deux matériaux, ainsi que de mettre en évidence les aspects structuraux qui permettent à l'eau d'être plus mobile dans le Nafion® que dans les polyimides sulfonés, et ce, quelle que soit la teneur en eau.

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une maladie rare et relativement récente, observée uniquement chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ou terminale. Elle est liée à l’administration d’une certaine catégorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilisés comme produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique. L’hypothèse mécanistique la plus couramment citée concerne les effets profibrosants du Gd3+ « libre » après dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n’en existe pas de démonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modèles précliniques pertinents. Les travaux de cette thèse répondent donc à la nécessité d’approfondir nos connaissances concernant les relations entre les propriétés physicochimiques des CGs (structure, stabilité) et le risque de toxicité chronique, afin de mieux comprendre leur rôle dans le mécanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modèles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi comparé les effets de toutes les catégories structurales des CGs sur ces modèles. Une toxicité systémique importante et la survenue de lésions cutanées macroscopiques et d’une fibrose du derme sont notées après administration de gadodiamide (un CG linéaire et ionique de faible stabilité), ce qui est cohérent avec le fait que la grande majorité des cas de FSN sont associés à cet agent. Nous avons aussi montré que cette toxicité dépend du degré d’insuffisance rénale et que l’hyperphosphatémie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos données suggèrent donc que ces facteurs associés sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observé la dissociation progressive in vivo de deux CGs linéaires présentant une faible stabilité, le gadodiamide et l’acide gadopentétique, après administration chez le Rat insuffisant rénal, avec libération de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restés stables. Nous avons confirmé cette stabilité sur du sérum de Rat et du sérum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos données suggèrent aussi une interaction entre l’ion Gd3+ dissocié à partir du gadodiamide et les protéines sériques. Cette libération de Gd3+ est accélérée en présence d’une forte concentration de phosphate. Globalement, nos résultats suggèrent ainsi un rôle causal du Gd3+ libre dans les lésions cutanées observées chez les animaux insuffisants rénaux. Enfin, nous avons observé l’implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur clé de la fibrose, uniquement chez des rats ayant reçu le gadodiamide et dont l’insuffisance rénale est modérée. Nos travaux sont donc en faveur de l’hypothèse mécanistique d’une dissociation des CGs peu stables. / Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) is a rare systemic fibrosing disorder which has been described in patients with severe or end stage renal failure. NSF is associated with prior administration of certain gadolinium complexes (GCs), used as magnetic resonance imaging contrast agents, particularly those which have the lowest thermodynamic stability. The most widely accepted hypothesis regarding the mechanism is based on profibrotic effects of free Gd3+ following in vivo dissociation of the less stable GCs. Nevertheless, there is no conclusive evidence so far. The pathophysiology is not completely understood, especially due to the lack of relevant non-clinical models. The purpose of our thesis was to investigate the relationship between physicochemical properties of GCs (molecular structure, thermodynamic stability) and the risk of chronic toxicity (especially fibrosis), in order to enhance our understanding of their role in the mechanism of NSF. We have set-up various non-clinical models of NSF in renally-impaired rats. We also compared the effects of all categories of GCs on these models. A high systemic toxicity, associated with macroscopic skin lesions and dermal fibrosis, was observed after the administration of gadodiamide (a linear and nonionic GC with a low thermodynamic stability). Whereas more stable, macrocyclic GCs were well tolerated. These findings seem clinically-relevant because the vast majority of NSF cases are associated with gadodiamide. We also showed that systemic and skin toxicities depend on the baseline renal function, and that hyperphosphataemia sensitizes renally-impaired rats to the fibrotic effects of gadodiamide. Our data suggest that these factors are, actually, risk factors for NSF. We observed in vivo dissociation of two linear GCs, gadodiamide and gadopentetic acid, with gradual release of soluble Gd3+, in renally-impaired rats. Macrocyclic agents remained stable. This observation was also confirmed both in rat and human serum by the relaxometry technique. Our results are also consistent with an interaction between dissociated Gd3+ and serum proteins. We also demonstrated that elevated serum phosphate levels accelerates the release of Gd3+. Taken all together, our results suggest a causal role of dissociated Gd3+ in gadodiamide-induced skin lesions in renally-impaired rats. Finally, we identified the involvement of the canonical signaling pathway of TGFβ, the central mediator of the fibrotic response, in gadodiamide-treated rats with a moderate renal failure. Our work is consistent with a causal role of dissociated Gd in the mechanism of NSF.

Ce manuscrit de thèse présente la synthèse de nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques couramment appelées SPIONs servant d’agents de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la génération de chaleur pour la thérapie cellulaire par hyperthermie induite par champ magnétique radiofréquence (HMRF). Le contrôle des tailles et de la distribution en tailles des SPIONs et donc de leurs propriétés magnétiques a été obtenu en utilisant un copolymère arborescent G1 (substrat de polystyrène branché en peigne noté G0, greffé avec des groupements pendants poly(2-vinyle pyridine) ) comme milieu « gabarit », tandis que la stabilité colloïdale et la biocompatibilité des SPIONs ont été apportées par un procédé de poly-complexation ionique grâce à un copolymère double-hydrophile acide polyacrylique-bloc-poly(acrylate de 2-hydroxyéthyle) PAA-b-PHEA. / This Ph.D. dissertation describes the synthesis of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) designed to serve as magnetic resonance imaging (MRI) contrast agents and for heat generation in cellular radiofrequency magnetic field hyperthermia (MFH) treatment. Control over the size and size distribution of the iron oxide nanoparticles (NPs), and thus over their magnetic properties, was achieved using a G1 arborescent copolymer (comb-branched (G0) polystyrene substrate grafted with poly(2-vinylpyridine) side chains, or G0PS-g-P2VP) as a template. Good colloidal stability and biocompatibility of the SPIONs were achieved via the formation of polyion complex (PIC) micelles with a poly(acrylic acid)-block-poly(2-hydroxyethyl acrylate) (PAA-b-PHEA) double-hydrophilic block copolymer.

L’IRM quantitative recouvre l’ensemble des méthodes permettant de mesurer des paramètres physiques accessibles en Résonance Magnétique Nucléaire. Elle offre un bénéfice par rapport à l’imagerie en pondération classiquement utilisée, notamment pour la détection, la caractérisation physiopathologique mais aussi pour le suivi thérapeutique des pathologies. Malgré ce potentiel avéré connu de longue date, ces méthodes restent peu utilisées dans la routine clinique. La raison principale est la longueur des acquisitions par rapport à l’approche classique. Les paramètres physiques que nous souhaitons étudier plus particulièrement sont le temps de relaxation longitudinal (T₁), transversal (T₂), le coefficient de diffusion apparent (ADC), et la densité de protons (DP). Malgré la possibilité d’atteindre une meilleure qualité d’images, ces cartographies in vivo sont quasiment inexistantes dans la littérature au-delà de 3T car leur implémentation nécessite de surmonter un certain nombre de limites spécifiques aux IRM ultra-haut champs (UHF). Au travers de ce projet de thèse, une méthode d’imagerie quantitative basée sur les états de configurations (QuICS) a été implémentée, pour déterminer ces paramètres quantitatifs de façon simultanée sous fortes contraintes propres aux UHF. L’approche a été optimisée dans le but d’obtenir des cartographies fiables et rapides. Le potentiel de la méthode a été démontré dans un premier temps in vitro sur un noyau tel que le sodium démontrant des propriétés complexes à cartographier. Puis dans un second temps, des acquisitions ont été réalisées sur proton, in vivo, en un temps d’acquisition compatible avec une utilisation en routine clinique à 7T. L’application d’une telle méthode d’IRM quantitative à UHF sur des populations permettra d’ouvrir de nouvelles voies d’études pour le futur. / Quantitative MRI refers to methods able to measure different physical parameters accessible in Nuclear Magnetic Resonance. It offers benefits compared to weighting imaging commonly used, for the detection, the pathophysiological characterization but also for the therapeutic follow-up of pathologies for example. Despite this long-established potential, these methods remain little used in clinical routine. The main reason is the long acquisition time compared to the classical approach. The physical parameters that we will study more particularly are the longitudinal (T₁), transverse (T₂) relaxation time, the apparent diffusion coefficient (ADC), and the proton density (DP). Despite the possibility to achieve a better image quality, these in vivo mappings are virtually non-existent in the literature beyond 3T because their implementation requires overcom-ing a number of specific ultra-high-field (UHF) MRI limits. Through this thesis project, a Quantitative Imaging method using Configuration States (QuICS) was implemented under strong UHF constraints, to determine these parameters simultaneously. The technique has been optimized to obtain fast and reliable maps. The potential of the method was first demon-strated in vitro on a nucleus such as sodium, exhibiting complex properties. As a second step, acquisitions were performed in proton, in vivo, in an clinically-relevant acquisition time, compatible with a routine use at 7T for population imaging. The application of such a method of quantitative MRI to UHF will open new research possibilities for the future.