Le spermatozoïde des animaux à reproduction sexuée est une cellule extrêmement spécialisée, dont la chromatine très particulière est le siège de nombreux remodelages tant lors de la gamétogenèse que lors de la formation du zygote. Chez D. melanogaster comme chez les mammifères, lors de la spermiogenèse, les histones qui condensent l'ADN sont remplacées par des petites protéines basiques spécifiques du noyau spermatique : les protamines. Cette architecture est stabilisée par des liaisons disulfures. Lors de la fécondation, ces protéines sont éliminées du noyau paternel, qui réincorporent des histones pour former une chromatine fonctionnelle. Toutefois, les mécanismes régissant la mise en place et l'enlèvement des ponts disulfures et des protamines sont inconnus chez la Drosophile.Au cours de ma thèse, j'ai démontré l'importance de deux thiorédoxines sexuelles pour la reproduction.D'une part, j'ai pu montrer que DHD, qui est une thiorédoxine strictement maternelle, est essentielle à l'éviction des protamines de la chromatine paternelle lors de la fécondation. Sans cette protéine essentielle, la décondensation du noyau mâle n'a pas lieu, les protamines ne sont pas enlevées et le développement zygotique ne peut pas avoir lieu. Cette thiorédoxine est directement responsable de la réduction des liaisons disulfures qui stabilisent la chromatine spermatique.D'autre part, j'ai démontré que TrxT, une thiorédoxine exclusivement testiculaire, est nécessaire au bon déroulement de la spermiogenèse. Sans cette protéine, les spermatides subissent des dommages à l'ADN et sont éliminées.Ce travail met en évidence les rôles essentiels des thiorédoxines sexuelles pour la reproduction / In animal sexual reproduction, spermatozoon is a very specialized cell. Its very peculiar chromatin is remodeled both during spermiogenesis and fertilization. During mammalian and drosophilian spermiogenesis, histones involved in DNA condensation are replaced with sperm specific small nuclear basic proteins : the protamines. This sperm specific architecture is stabilized by disulfide bonds. At fertilization,protamines are removed from the male nucleus and maternally-provided histones are incorporated to form a functional paternal chromatin. However, the mecanisms involved in the incorporation and the removal of protamines of their disulfide bonds are unknown in Drosophila.During my PhD, I demonstrated that two sexual thioredoxins are important for spermiogenesis and fertilization in D. melanogaster. In one hand, I showed that DHD, a female specific thioredoxin, is essential for protamine eviction at fertilization. Without this major protein, male nucleus does not decondense, protamines are not removed from sperm chromatin and zygotic development does not occur. Besides, I demonstrated that DHD is directly responsible for the reduction of the disufide bonds which stabilize sperm chromatin.On the other hand, I showed that TrxT, a testis-specific thioredoxin, is needed for spermiogenesis. Without this protein, DNA damages appear on spermatid nuclei, and those spermatozoon are then eliminated during spermatogenesis.This work highlights that drosophilian sex-specific thioredoxins are essential for sexual reproduction success

La Galanine est un peptide ubiquitaire de 29 acides aminés chez les mammifères (30 chez l'homme) qui contrôle de nombreuses fonctions biologiques: (I) secrétions endocrines (insuline, somatostatine, glucagon); (II) comportement (prise alimentaire, nociception, apprentissage, mémoire); (III) tonicité musculaire dans le tractus digestif. Ce peptide a particulièrement été étudié dans le système nerveux central où il joue un rôle dans l'évolution de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. La galanine agit en se fixant sur 3 récepteurs connus, GalR1-2-3 qui appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Bien que la Galanine et ses trois récepteurs soient fortement exprimés au niveau périphérique, leur rôle dans les effets périphériques et leur implication en pathologie ont été très peu étudié. L'objectif de mon travail de thèse a été d'identifier le rôle de la galanine dans le remodelage myocardique, qui constitue un déterminant majeur dans la progression de l'insuffisance cardiaque. Dans un premier temps, nous avons démontré que la galanine possède des propriétés anti-apoptotiques et anti-oxydantes in vitro dans les cardiomyocytes. En effet, le traitement de cellules par la galanine entraîne une diminution de l'apoptose et de la production de radicaux libres oxygénés en réponse à l'hypoxie. En accord avec ces effets bénéfiques au niveau cellulaire, les études in vivo réalisées dans un modèle d'ischémie-reperfusion cardiaque, ont montré que le traitement à la galanine dans la phase précoce de reperfusion réduit l'apoptose et la nécrose myocardique. De plus, nous avons confirmé in vivo l'importance de la galanine dans la défense contre le stress oxydant associé aux lésions mitochondriales post-ischémiques. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence le rôle important de la galanine dans le contrôle de l'activité des fibroblastes cardiaques in vitro. Nous avons montré que la galanine inhibe des étapes clés d'activation de la cascade pro-fibrotique dans les fibroblastes cardiaques. Les propriétés anti-fibrotiques de la galanine ont également été confirmées in vivo dans un modèle de surcharge en pression par constriction aortique chez la souris. Dans ce modèle, nos résultats montrent que le traitement chronique à la galanine s'accompagne d'une amélioration de la fonction cardiaque. Ces données nous ont permis de démontrer que la galanine joue un rôle clé dans le remodelage cardiaque et de proposer la galanine comme un candidat potentiel dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. / Galanin is an ubiquitous 29 amino acid peptide in mammals (30 in humans) that controls many biological functions: (I) endocrine secretions (insulin, somatostatin, glucagon); (II) behavior control (food intake, nociception, learning, memory, pain); (III) muscle tonicity in the digestive tract. This peptide has been particularly studied in the central nervous system where it plays a role in the evolution of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. Although Galanin and its three receptors (GalR1, GalR2, GalR3) are strongly expressed at the peripheral level, their role in peripheral effects and their involvement in the pathology have been poorly studied. The objective of my thesis work was to identify the role of galanin in myocardial remodeling, which is a major determinant in the progression of heart failure. Firstly, we demonstrated that galanin has anti-apoptotic and anti-oxidant properties in vitro in cardiomyocytes. Indeed, the treatment of cells with galanin causes a dose-dependent decrease in apoptosis and reactive oxygen species in response to hypoxia. In line with these beneficial effects at the cellular level, using in vivo model of cardiac ischaemia-reperfusion we showed that galanin treatment reduces apoptosis and necrosis in the early phase of reperfusion. In addition, we confirmed in vivo the importance of galanin in the defense against oxidative stress associated with post-ischemic mitochondrial lesions. Secondly, we demonstrated the important role of galanin in controlling the activity of cardiac fibroblasts. Using in vitro models, we have shown that galanin inhibits activation of key steps of the pro-fibrotic cascade in cardiac fibroblasts. The anti-fibrotic properties of galanin were also confirmed in vivo in a mouse model of pressure overload-induced heart failure. This observation is accompanied by an improvement of cardiac function. These data reveal that galanin plays a key role in cardiac remodeling and suggest galanin as a potential candidate in the treatment of heart failure.

Le rétrécissement aortique (RAo) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Il entraine une augmentation chronique de la postcharge imposée au ventricule gauche (VG) se caractérisant par une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), une ischémie et une fibrose myocardique, une dysfonction diastolique et à long terme une insuffisance cardiaque. Indépendamment de la sévérité de la valvulopathie, plusieurs facteurs comme l’obésité, le diabète, l’insulinorésistance semblent influencer le remodelage ventriculaire dans cette condition. Ces troubles métaboliques sont associés à un état pro-inflammatoire, notamment du tissu adipeux, impliquant des médiateurs également associés à l’hypertrophie cardiomyocytaire et la fibrose myocardique. A l’heure actuelle, le remplacement valvulaire aortique (RVAo) chirurgical est le seul traitement ayant montré son impact sur la diminution de la morbi mortalité dans le RAo. Cette chirurgie est devenue peu risquée de nos jours et permet une diminution conséquente de la masse ventriculaire gauche (MVG) dans la première année. Néanmoins certains facteurs, en particulier un remodelage important en préopératoire et l’existence d’un mismatch patient-prothèse (PPM), semblent influencer le remodelage inverse après la chirurgie pouvant expliquer la persistance d’une fibrose myocardique ou de symptômes après l’opération. Nous avons émis les hypothèses suivantes : a) un état pro inflammatoire médié par le tissu adipeux épicardique (TAE) et les leucocytes circulants serait associé à un remodelage pathologique dans l’histoire naturelle du RAo, b) l’existence d’un PPM après RVAo serait associé à un moins bon pronostic indépendamment du poids corporel, c) l’horloge biologique jouerait un rôle dans la modulation de la réponse myocardique à un stimulus hypertrophique et à l’ischémie myocardique, d) l’apparition d’une dysfonction ventriculaire droite (VD) postopératoire, serait associée à un mauvais pronostic après RVAo. Nous avons donc inclus prospectivement les patients porteurs d’un RAo serré sans dysfonction VG, sans autre valvulopathie, adressés depuis 2009 au Centre des Valvulopathies du CHRU de Lille pour un premier RVAo. Une évaluation clinique, biologique ainsi qu’une échocardiographie transthoracique (ETT) pré et postopératoire (avant la sortie) ont été réalisées. Pour une partie de la population, différents prélèvements biologiques (sang et TAE) ont été effectués au moment du bloc opératoire afin de réaliser des analyses de transcriptomique sur le TAE et de cytométrie en flux sur les cellules sanguines circulantes. Une partie de la population a également été revue en ETT à 1 an et tous les patients ont été suivis à distance. Nous avons pu montrer que : a) la quantité de TAE était indépendamment associée à un remodelage VG plus sévère dans le RAo mais n’était pas associée à l’importance du remodelage inverse après RVAo. D’après nos premiers résultats, ce remodelage VG plus sévère semble associé à une dysrégulation de gènes impliqués dans la réponse immunitaire adaptative, dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’activation des cellules lymphocytaires T et également à un nombre de leucocytes et de monocytes circulants plus important, b) une surface fonctionnelle indexée de la prothèse aortique implantée lors du RVAo de moins de 0,85 cm²/m² était le paramètre valvulaire le plus puissant pour prédire les évènements cardiovasculaires à distance de l’opération chez les patients non obèses. De manière surprenante, chez les patients obèses aucune association n’était retrouvée entre cette surface fonctionnelle et le devenir des patients après RVAo, c) il existe une variation circadienne de la tolérance à l’ischémie-reperfusion imposée lors du RVAo [...] / Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease (VHD) in Western countries. It causes a chronic increase in left ventricular (LV) afterload characterized by left ventricular hypertrophy (LVH), ischemia and myocardial fibrosis, diastolic dysfunction and long-term heart failure. Regardless of the severity of stenosis, several factors such as obesity, diabetes, insulin resistance seems to impact the LV remodeling in this condition. These metabolic disorders are associated with a pro-inflammatory state, including adipose tissue, involving mediators perceived in cardiomyocyte hypertrophy and myocardial fibrosis. To date, surgical aortic valve replacement (SAVR) is the only option that has shown an impact on mortality. This surgery has become less risky and leads to a significant decrease in the left ventricular mass (LVM) in the first year. Nevertheless, some factors, including the existence of a patient-prosthesis mismatch (PPM), seem to influence this reverse remodeling after surgery, which may explain the persistence of myocardial fibrosis or symptoms after the surgery. We have made the following hypotheses: a) a pro-inflammatory state mediated by epicardial adipose tissue (EAT) and circulating leukocytes would be associated with pathological remodeling in the natural history of AS, b) the existence of a PPM after SAVR would be associated with a poorer prognosis regardless of body weight status, c) the circadian clock would play a role in modulating the myocardial response to a hypertrophic stimulus and myocardial ischemia, d) the onset of postoperative right ventricular (RV) dysfunction, would be associated with poorer prognosis after SAVR. We therefore prospectively included patients with severe AS without LV dysfunction, or another VHD, referred to our Heart Valve Center in Lille University Hospital since 2009 for a first SAVR. Clinical and biological evaluation and pre- and postoperative (before discharge) trans-thoracic echocardiography (TTE) were performed for all patients. In a sub-group of patients, biological samples (blood and TAE) were collected at the time of surgery to perform transcriptomic analysis on EAT and flow cytometry on the circulating blood cells. TTE was also performed 1-year after SAVR in a sub-group and all patients were followed-up for cardiovascular events. We found that: a) the amount of EAT was independently associated with worse LV remodeling in AS but not with the magnitude of reverse remodeling after SAVR. According to our first results, this more severe LV remodeling seems to be associated with dysregulation of genes involved in the adaptive immune response, in the regulation of the immune response and in the activation of T lymphocyte cells and also with a number of circulating leukocytes and monocytes more important, b) the indexed effective orifice area of the aortic prosthesis calculated by TTE with the unique cut-off of 0.85cm²/m² showed the best accuracy to predict major events after SAVR in lean or overweight patients but not in obese, c) perioperative myocardial injury is transcriptionally orchestrated by the circadian clock in patients undergoing SAVR, with poorer tolerance in patients operated on in the morning, d) heart failure is more frequently observed in patients operated on in the morning, unrelated to the occurrence of acute kidney injury after SAVR, e) the early and severe post-operative decline in RV longitudinal function reverses within a year and is not predictive of long-term outcomes after SAVR. Subsequently, we will continue to explore the link between adipose tissue and the natural course of LV remodeling, cardiovascular events after SAVR in particular the impact of circadian variations on the occurrence of heart failure and the RV function after SAVR.

Chez les eucaryotes, l'ADN s'associe à des octamères d'histones pour former une structure nucléoprotéique dense appelée chromatine. Sous cette forme compacte, la chromatine agit comme une barrière topologique empêchant des facteurs de transcription par exemple, d'interagir avec l'ADN. Il va donc être essentiel de moduler la structure de la chromatine pour réguler l'accès à l'ADN et donc l'expression des gènes. L'une des stratégies adoptées, implique l'intervention de complexes multi-protéiques, appelés facteurs de remodelage de la chromatine, qui utilisent l'énergie issue de l'hydrolyse de l'ATP pour perturber le positionnement des octamères d'histones par rapport à l'ADN. Les mécanismes sous-jacents, éventuellement variés, sont encore méconnus.<br />Nous utilisons ici un dispositif de pinces magnétiques pour sonder l'action de différents facteurs de remodelage (RSC, yISW1a et CHD1) sur une molécule d'ADN nue. Nous montrons que ces complexes ont des comportements différents vis-à-vis de ce substrat : en l'absence d'ATP, yISW1a et CHD1 s'accrochent à l'ADN de manière coopérative et réduisent son extension bout-à-bout. En présence d'ATP, RSC est capable de former de larges boucles d'ADN, sous-enroulées, dont la taille dépend de la force et de la concentration en ATP. Nous souhaitons maintenant sonder l'action de ces facteurs sur un substrat nucléosomal. Dans ce but, nous avons mis au point un protocole efficace pour préparer un substrat mono-nucléosomal, manipulable en pinces magnétiques, et nous avons défini une procédure pour s'assurer de la présence du nucléosome. Ce substrat de choix va nous servir de base pour l'étude de l'action des facteurs de remodelage de la chromatine.

Les propriétés rhéologiques de suspensions cellulaires (CHO) et tissus sont étudiées. La concentration varie sur une large gamme. En particuIier, nous avons caractérisé l'écoulement et les propriétés viscoélastiques. Le seuil d'écoulement et le module de plateau élastique varient avec la concentration et sont décrits par un modèle de structures fractales en écoulement. Ces effets sont reliés à des paramètres microscopiques.<br />Un tissu modèle est ensuite réalisé, en incluant ces cellules dans une matrice de collagène. Pour mesurer les changements structurels, la microscopie confocale est utilisée. Un phénomène nouveau est observé, la diminution de la rigidité du gel, en présence de cellules. En effet, les cellules s'allongent dans le gel et peuvent le remodeler, en fonction de la concentration : l'adhésion des cellules est facilitée lorsque la concentration en collagène est importante, mais l'espace est restreint. Ces deux effets s'opposent mais expliquent les comportements observés.

L'organisation de l'ADN sous forme de nucléosome interfère avec différents processus cellulaires. La cellule recrute des facteurs de remodelage et des variants d'histones pour surmonter cette barrière physique. Dans ce travail, nous utilisons la Microscopie à Force Atomique pour visualiser des mono- et des oligo- nucléosomes à l'équilibre et hors-équilibre.<br />Nous montrons que le variant H2A.Bbd modifie la structure et la dynamique du mono-nucléosome et que sa présence altère la faculté de la chromatine à former une structure d'ordre supérieur. En utilisant un modèle physique nous expliquons quantitativement ce comportement par la flexibilité du mono-nucléosome.<br />Nous étudions ensuite le mécanisme du remodelage de mono-nucléosomes par SWI/SNF et RSC. Nous mettons en évidence un intermédiaire réactionnel sous la forme d'un nucléosome sur-complexé apparaissant avant le nucléosome glissé. Enfin au niveau des di-nucléosomes nous montrons que RSC est un ‘randomiseur' processif et séquentiel.

L'ADN est condensé dans le noyau sous forme de chromatine. La structure chromatinienne de l'ADN est un obstacle pour la transcription car elle limite l'accessibilité de l'ADN. Des complexes spécialisés sont capables de remodeler cette structure. Chez Saccharomyces cerevisiae, les complexes RSC (Remodels the Structure of Chromatin) et SWI/SNF sont apparentés comme en témoignent les homologies existant entre plusieurs de leurs sous-unités. Toutefois, seul le complexe RSC, plus abondant que SWI/SNF, est essentiel à la viabilité cellulaire. Ceci suggère qu'il pourrait avoir de multiples rôles dont un dans la transcription. <br />La transcription est réalisée chez les eucaryotes par trois ARN polymérases (pol) différentes chacune spécifique d'une classe de gènes. Nous avons montré que le complexe RSC interagit avec les ARN polymérases I et III. Notre attention s'est portée sur l'interaction entre la sous-unité Rsc4 et la protéine ABC27, commune aux trois ARN polymérases. La protéine Rsc4 interagit en double-hybride avec ABC27 par son domaine C-terminal. Nous avons étudié un mutant de la sous-unité Rsc4 ayant perdu la capacité d'interagir avec ABC27. Les profils d'expression génomiques, établis par puces à ADN, ont permis de caractériser des effets de cette mutation sur la transcription par l'ARN polymérase II. Curieusement, la majorité des gènes induits sont répartis par le chromosome XII. Cet effet n'est pas polaire. La présence de l'ADN ribosomique sur ce chromosome nous a conduits à proposer qu'il pourrait être une cause de ce comportement particulier. Nous avons mis en évidence des modifications dans la voie de maturation de l'ARN 35S, transcrit par la pol I, mais nous n'avons pas pu caractériser des défauts de transcription par les ARN polymérases I et III.

Les cellules osseuses évoluent in vivo sur des matrices extracellulaires principalement formées de collagène de type I, dont le degré de minéralisation varie au cours du remodelage osseux. Le minéral de l'os, de structure apatitique, a été montré comme potentialisant les activités et modifiant la forme des cellules ostéoblastiques. Dans le but de comprendre les effets du micro-environnement matriciel sur les évènements précurseurs à la phase de formation, nous avons émis l'hypothèse que ces modifications morphologiques pouvaient expliquer en elles-mêmes l'augmentation de l'activité descellules ostéoblastiques, par augmentation de leur mécano-sensibilité, et que ce changement de préhension environnementale pouvait moduler la réponse aux stimulations mécaniques les plus fréquemment observées in vivo, à savoir les micro-vibrations. Nous avons montré que sur les matériaux de collagène minéralisé ACC (Apatite Collagen Complex), les pré-ostéoblastes de la lignée MC3T3-E1 synthétisaient une matrice riche en ostéopontine, fibronectine et facteurs angiogéniques, de façon concomitante à une augmentation dépendante de la quantité de minéral de leur adhérence et de leur migration. Nous avons de plus observé une augmentation de la mécano-sensibilité (expression et turn-over augmentés des adhésions focales) des pré-ostéoblastes sur ACC. Finalement, nous avons établi que la réponse aux stimuli vibratoires était positive sur des matériaux non minéralisés (information) et négative sur ACC (stress) par rapports aux supports non stimulés, ce que nous avons interprété comme une hypersensibilité mécanique cellulairelors de la culture sur ACC. L'ensemble de ces données nous a montré que les modifications de mécanique cellulaire de préostéoblastes cultivés sur ACC engendraient une fonctionalisation spécifique ressemblant à celle observée in vivo dans la ligne cémentante, indispensable à la formation osseuse. D'autre part, les modifications de mécano-sensibilité observées sur ACC, en faisant un support mécano-mimétique et nous amenant à la comparaison du comportement cellulaire observé avec les ostéocytes, pourraient en elles-mêmes expliquer le dépôt matriciel spécifique et la réception modifiée aux signaux vibratoires. Dans notre but ultime de création d'un modèle de remodelage osseux in vitro, les paramètres physicochimiques matriciels osseux et l'établissement de cocultures seront à prendre en compte

Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) ont la capacité unique de se diviser indéfiniment et de pouvoir se différencier en de multiples types cellulaires. Elles apparaissent donc très prometteuses comme agents thérapeutiques dans les traitements médicaux du futur. Un enjeu majeur de la recherche actuelle consiste à comprendre la contribution des protéines régulatrices de la chromatine à la plasticité et au contrôle de l'expression du génome des cellules. La famille des remodeleurs Chd, qui fait partie de la super famille SNF2, comprend neuf membres, soit le tiers des remodeleurs exprimés dans les cellules ES murines. L'objectif principal de ce projet de thèse a consisté à identifier de manière exhaustive les gènes cibles de chaque facteur pour comprendre comment ils participent à la régulation du génome et se partagent le remodelage de la chromatine. Nous avons entrepris un projet à grande échelle dans lequel chaque gène codant chaque Chd a été fusionné, à son extrémité carboxy-terminale, à une séquence codant une étiquette, par recombinaison homologue en cellules ES. Les cellules ES étiquetées ont ensuite été utilisées pour des expériences d'immunoprécipitation de chromatine (ChIP-seq). La présence de l'étiquette a permis de standardiser et d'optimiser les méthodes d'immunoprécipitation des protéines. Les fragments d'ADN isolés ont ensuite été séquencés dans le laboratoire d'Ivo Gut (CEA/CNG -Evry- et CNAG -Barcelone-). Nous avons également analysé les transcriptomes des cellules ES où la déplétion de chaque protéine Chd a été réalisée, par hybridation sur puce et RNA-seq. Ces données ont permis de montrer le rôle de NuRD (Chd4, Hdac2) au sein des réseaux de la régulation transcriptionnelle des ES. Les données obtenues pour les facteurs Chd1, Chd8 et Chd4 montrent des rôles différents mais interconnectés pour chaque protéine. Enfin, ces données nous ont permis de proposer des hypothèses pour expliquer comment ces protéines contribuent à la régulation du génome.

Lasthme est une pathologie inflammatoire caractérisée par une inflammation, une hyperréactivité et un remodelage bronchique. Des études menées sur des souris déficientes en MMP-8 et en MMP-19 nous ont permis de démontrer que ces deux protéases jouaient un rôle protecteur vis-à-vis du développement de l'inflammation dans la pathologie asthmatique. En effet, suite à la sensibilisation et à l'exposition par inhalation à lallergène (Ovalbumine),les souris déficientes en MMP-8 en MMP-19 développent respectivement une inflammation neutrophilique et éosinophilique significativement plus importante comparativement aux souris wild-type. Dans une seconde partie de ce travail, nous avons évalué les effets de deux inhibiteurs synthétiques des MMPs administrés en inhalation sous une formulation adéquate dans notre modèle murin dasthme. Suite à ladministration de ces deux inhibiteurs, nous avons observé une diminution de linflammation au sein du lavage bronchoalvéolaire. De plus, nous observons une diminution de linfiltration du tissu pulmonaire par les cellules inflammatoires. Lhyperréactivité bronchique observée suite à linhalation de doses croissantes de méthacholine est également significativement diminuée. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus après linhalation de Fluticasone, stéroïde inhalé utilisé très largement en clinique humaine et utilisé dans nos expériences comme médicament de référence. Afin dobserver les modifications morphologiques bronchiques, nous avons mis au point un modèle murin dasthme permettant une exposition de longue durée (90 jours) aux allergènes. En plus de développer une inflammation pulmonaire, les souris traitées vont voir la structure de leurs bronches se modifier. L'inhalation de doxycycline diminue significativement l'inflammation, la réactivité bronchique et diverses caractéristiques du remodelage bronchique telles que l'hyperplasie des cellules à mucus, le dépôt de collagène péribronchique, l'épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale et l'épaisseur de la couche de cellules musculaires lisses. Au cours de ces travaux, nous avons caractérisé des modèles murins dasthme. Nous avons démontré que linhibition de certaines MMPs est délétère, nous incitant à les considérer comme des « anti targets ». Nous avons, dans une seconde partie, pu apporter la démonstration que linhibition de certaines MMPs précises (MMP-2, -9 et -14) par des inhibiteurs relativement spécifiques administrés en inhalation améliore le phénotype asthmatique. Par ces travaux, nous avons contribué à la compréhension globale des mécanismes impliquant les MMPs dans la pathologie asthmatique et nous suggérons que de nouvelles voies thérapeutiques, basées sur linhibition de certaines MMPs, pourraient faire lobjet de développements futurs.