Introdução - Pacientes com Insuficiência Renal Aguda (IRA) internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) apresentam elevada complexidade. A melhor abordagem na utilização de índices prognósticos nesses pacientes é uma questão em discussão. Os objetivos deste estudo foram: 1) determinar o perfil epidemiológico e os fatores preditores de mortalidade de pacientes críticos com IRA em nosso meio; 2) avaliar a performance de 05 índices prognósticos gerais (APACHE II, SAPS II, OSF, LODS E SOFA) e de 03 índices específicos para pacientes com IRA (Liaño, Mehta e SHARF) nessa população; 3) avaliar os fatores relacionados ao chamado do nefrologista (CN) e seu impacto no prognóstico desses pacientes. Métodos - Foram acompanhados prospectivamente todos os pacientes admitidos em seis UTIs do HCFMUSP que desenvolveram IRA entre Novembro de 2003 e Junho de 2005. Para definição de IRA foi utilizado o critério correspondente ao primeiro nível do sistema RIFLE de classificação (aumento em 50% na creatinina basal). A IRA foi classificada como do tipo clínica ou cirúrgica. Os índices foram calculados sequencialmente: 1) no dia do diagnóstico da IRA - D0; 2) no dia de preenchimento dos critérios dos índices específicos - D1, ocorrendo um dia após o D0; 3) no dia do chamado do nefrologista - D3, ocorrendo três dias após o D0. O desempenho dos escores foi avaliado em termos de discriminação pela análise da área sob a curva ROC (receiver operating characteristic) (AUROC) e de calibração avaliada pelo teste de goodness-of-fit de Hosmer e Lemeshow. Em cada dia foi realizado um modelo de regressão logística para os fatores preditores de mortalidade. Resultados - Um total de 366 pacientes foi acompanhado. A incidência de IRA foi de 19% e a mortalidade geral foi de 68%. O índice geral e o índice específico com melhor desempenho nos três momentos estudados foram o SAPS II (D3, AUROC:0,83) e o SHARF (D3, AUROC:0,81), respectivamente. Todos os índices apresentaram boa calibração, exceto o OSF (no D1) e o Mehta (no D3). Idade avançada esteve presente nos modelos logísticos nos três dias de análise, assim como a presença de falência de órgãos, distribuídas da seguinte maneira: D0: falências cardiovascular, neurológica e hepática; D1: falências cardiovascular e neurológica; D3: falências respiratória, neurológica e hepática. No D0, nível mais baixo de albumina e maior tempo de internação na UTI (Tempo IRA UTI) tiveram relação com maior mortalidade. No D1, diurese diminuída, maior nível de lactato e de Tempo IRA UTI, sepse, e os níveis R e I (quando comparados ao nível F) do sistema RIFLE apresentaram relação com óbito. No D3, lactato e diurese apresentaram comportamento similar ao do D1. Pacientes que apresentaram variação de nível do RIFLE (entre D0 e D3), na direção de melhora, apresentaram menor mortalidade (quando comparados aos que não mudaram de nível). A AUROC dos modelos teve a seguinte distribuição: D0: 0,83; D1: 0,81; D3: 0,89. Essa última, com melhora significativa de desempenho em relação aos dias anteriores. Os modelos apresentaram boa calibração nesses três momentos. A CN foi realizada em 53,3% dos pacientes, acontecendo dentro de dois dias após o D0 em 65,8% dos pacientes, definindo o grupo CN precoce ou CPN. Os demais pacientes formaram o grupo CN tardia ou CTN. Esse último grupo apresentou maior mortalidade (OR:4.04/IC:1.60-10.17) e menor taxa de recuperação da função renal (OR:0.22/CI:0.08-0.60). Um índice de propensão (IP) para a CPN foi realizado. As variáveis finais retidas no modelo foram: IRA de origem clínica (OR:2,66/IC:1,14 - 5,99); origem da UTI da clínica médica (OR:5,95/IC:1,80 - 19,59) ou da Pneumologia (OR: 3,58/IC:1,06 - 12,06), Cr (OR:2,04/IC:1,38 - 3,02); diurese (OR:0,99/IC:0,99 - 1,00) e pH (OR:0,008/IC:0,001 - 0,20). Após correção pelo IP, a CTN persistiu relacionada com maior mortalidade (OR:3,61/IC:1,14 - 11,40) e menor taxa de recuperação da função renal (OR:0,24/IC:0,07 - 0,85). Conclusões - Pacientes críticos com IRA apresentam elevada mortalidade. Uma avaliação evolutiva e precoce pode melhorar o desempenho dos modelos prognósticos nesses pacientes. A CPN representa uma intervenção capaz de melhorar a sobrevida e a função renal de pacientes críticos com IRA. / Introduction - Acute Kidney Injury (AKI) patients in Intensive Care Unit (ICU) are among the most complex in medicine. The best prognostic evaluation approach for these patients is an issue under discussion. The aims of this study were: 1) define the epidemiological characteristics and identify mortality predictive factors in AKI critically ill patients; 2) validate 5 general scores (APACHE II, SAPS II, SOFA, LODS and OSF) and 3 specific scores (SHARF, Liaño and Mehta); 3) assess factors related to nephrology consultation (NC) and its impact on patients prognosis. Methods - All AKI cases developed in 6 ICUs of HCFMUSP were prospectively followed between November 2003 and June 2005. All prognostic scores were applied at three distinct moments: diagnosis day (D0); the day when AKI-specific criteria were met and the day of nephrology consultation. A logistic regression model was carried out from the mortality related variables for each day. We have used as AKI definition the criterion corresponding to R stage of RIFLE classification (increase over 50% in basal serum creatinine - Cr). AKI was classified as clinic or surgical in origin. Score performance was assessed by discrimination (area under the ROC - receiver operator characteristic - curve estimation) and calibration (Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test evaluation). Results - Three hundred sixty six patients were analyzed. ARF incidence was 19% and overall mortality was 68%. Meeting the specific score criteria occurred one day after D0 (D1) and NC, 3 days after D0 (D3). SAPS II and SHARF were the general and specific scores presenting the best performance with AUROC of 0.83 and 0.81, respectively. All scores presented good calibration except OSF (on D1) and Mehta (on D3) scores. We have observed a progressive improvement in scores and logistic models performance over time. On D0, advanced age, low albumin values, higher length of stay in ICU (before AKI diagnosis), cardiovascular, neurological and liver failure related with mortality. Model discrimination (AUROC curve: 0.83) and calibration was good. On D1, advanced age, lower urine output, increased lactate values, longer ICU length of stay, occurrence of sepsis and levels R or I of RIFLE system (compared to level F), cardiovascular and neurologic failure related with mortality. Model discrimination (AUROC curve: 0.82) and calibration was also good. On D3, age, lactate and urine output had the same trend of D1. Level variations in RIFLE remained at the final model as follows: patients with a decrease of RIFLE level had a marked lower mortality (OR:0.18/IC:0.10-0.30) and those with an increase of RIFLE level presented the opposite trend (OR:4.33/IC:2.58 - 7.28), using cases with no change of level as comparing group. Model discrimination (AUROC curve: 0.89) and calibration were very good, with better performance than previous days. NC was performed in 53.3% of patients, occurring within 48 hours after D0 in 65.8%. This group was defined as early-NC and the remaining were designed delayed-NC group. This group presented higher mortality (OR:4.04/CI:1.60-10.17) and decreased renal function recovery (OR: 0.22/CI:0.08-0.60). A propensity score (PS) for early-NC was performed. Variables retained on the final model were: clinic origin AKI (OR:2.66/CI:1.14 - 5.99); internal medicine (OR:5.95/IC: 1.80 - 19.59) or Pneumology ICU origin (OR:3.58/IC:1,06 - 12,06), Cr (OR:2.04/CI: 1.38 - 3.02); urine output (OR:0.99/CI:0.99 - 1.00) and pH (OR:0.008/CI:0.001 - 0.20). After adjustment for PS, delayed-NC persisted related to higher mortality (OR:3.61/CI:1.14 - 11.40) and worse renal function outcome (OR:0.24/CI:0.07 - 0.85). Conclusions - Critically ill AKI patients presented high mortality. A sequential prognostic evaluation since early stages of AKI disease could improve the performance of prognostic models. Early NC could be an important intervention resulting in better survival and improved renal function recovery.

Introdução - Pacientes com Insuficiência Renal Aguda (IRA) internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) apresentam elevada complexidade. A melhor abordagem na utilização de índices prognósticos nesses pacientes é uma questão em discussão. Os objetivos deste estudo foram: 1) determinar o perfil epidemiológico e os fatores preditores de mortalidade de pacientes críticos com IRA em nosso meio; 2) avaliar a performance de 05 índices prognósticos gerais (APACHE II, SAPS II, OSF, LODS E SOFA) e de 03 índices específicos para pacientes com IRA (Liaño, Mehta e SHARF) nessa população; 3) avaliar os fatores relacionados ao chamado do nefrologista (CN) e seu impacto no prognóstico desses pacientes. Métodos - Foram acompanhados prospectivamente todos os pacientes admitidos em seis UTIs do HCFMUSP que desenvolveram IRA entre Novembro de 2003 e Junho de 2005. Para definição de IRA foi utilizado o critério correspondente ao primeiro nível do sistema RIFLE de classificação (aumento em 50% na creatinina basal). A IRA foi classificada como do tipo clínica ou cirúrgica. Os índices foram calculados sequencialmente: 1) no dia do diagnóstico da IRA - D0; 2) no dia de preenchimento dos critérios dos índices específicos - D1, ocorrendo um dia após o D0; 3) no dia do chamado do nefrologista - D3, ocorrendo três dias após o D0. O desempenho dos escores foi avaliado em termos de discriminação pela análise da área sob a curva ROC (receiver operating characteristic) (AUROC) e de calibração avaliada pelo teste de goodness-of-fit de Hosmer e Lemeshow. Em cada dia foi realizado um modelo de regressão logística para os fatores preditores de mortalidade. Resultados - Um total de 366 pacientes foi acompanhado. A incidência de IRA foi de 19% e a mortalidade geral foi de 68%. O índice geral e o índice específico com melhor desempenho nos três momentos estudados foram o SAPS II (D3, AUROC:0,83) e o SHARF (D3, AUROC:0,81), respectivamente. Todos os índices apresentaram boa calibração, exceto o OSF (no D1) e o Mehta (no D3). Idade avançada esteve presente nos modelos logísticos nos três dias de análise, assim como a presença de falência de órgãos, distribuídas da seguinte maneira: D0: falências cardiovascular, neurológica e hepática; D1: falências cardiovascular e neurológica; D3: falências respiratória, neurológica e hepática. No D0, nível mais baixo de albumina e maior tempo de internação na UTI (Tempo IRA UTI) tiveram relação com maior mortalidade. No D1, diurese diminuída, maior nível de lactato e de Tempo IRA UTI, sepse, e os níveis R e I (quando comparados ao nível F) do sistema RIFLE apresentaram relação com óbito. No D3, lactato e diurese apresentaram comportamento similar ao do D1. Pacientes que apresentaram variação de nível do RIFLE (entre D0 e D3), na direção de melhora, apresentaram menor mortalidade (quando comparados aos que não mudaram de nível). A AUROC dos modelos teve a seguinte distribuição: D0: 0,83; D1: 0,81; D3: 0,89. Essa última, com melhora significativa de desempenho em relação aos dias anteriores. Os modelos apresentaram boa calibração nesses três momentos. A CN foi realizada em 53,3% dos pacientes, acontecendo dentro de dois dias após o D0 em 65,8% dos pacientes, definindo o grupo CN precoce ou CPN. Os demais pacientes formaram o grupo CN tardia ou CTN. Esse último grupo apresentou maior mortalidade (OR:4.04/IC:1.60-10.17) e menor taxa de recuperação da função renal (OR:0.22/CI:0.08-0.60). Um índice de propensão (IP) para a CPN foi realizado. As variáveis finais retidas no modelo foram: IRA de origem clínica (OR:2,66/IC:1,14 - 5,99); origem da UTI da clínica médica (OR:5,95/IC:1,80 - 19,59) ou da Pneumologia (OR: 3,58/IC:1,06 - 12,06), Cr (OR:2,04/IC:1,38 - 3,02); diurese (OR:0,99/IC:0,99 - 1,00) e pH (OR:0,008/IC:0,001 - 0,20). Após correção pelo IP, a CTN persistiu relacionada com maior mortalidade (OR:3,61/IC:1,14 - 11,40) e menor taxa de recuperação da função renal (OR:0,24/IC:0,07 - 0,85). Conclusões - Pacientes críticos com IRA apresentam elevada mortalidade. Uma avaliação evolutiva e precoce pode melhorar o desempenho dos modelos prognósticos nesses pacientes. A CPN representa uma intervenção capaz de melhorar a sobrevida e a função renal de pacientes críticos com IRA. / Introduction - Acute Kidney Injury (AKI) patients in Intensive Care Unit (ICU) are among the most complex in medicine. The best prognostic evaluation approach for these patients is an issue under discussion. The aims of this study were: 1) define the epidemiological characteristics and identify mortality predictive factors in AKI critically ill patients; 2) validate 5 general scores (APACHE II, SAPS II, SOFA, LODS and OSF) and 3 specific scores (SHARF, Liaño and Mehta); 3) assess factors related to nephrology consultation (NC) and its impact on patients prognosis. Methods - All AKI cases developed in 6 ICUs of HCFMUSP were prospectively followed between November 2003 and June 2005. All prognostic scores were applied at three distinct moments: diagnosis day (D0); the day when AKI-specific criteria were met and the day of nephrology consultation. A logistic regression model was carried out from the mortality related variables for each day. We have used as AKI definition the criterion corresponding to R stage of RIFLE classification (increase over 50% in basal serum creatinine - Cr). AKI was classified as clinic or surgical in origin. Score performance was assessed by discrimination (area under the ROC - receiver operator characteristic - curve estimation) and calibration (Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test evaluation). Results - Three hundred sixty six patients were analyzed. ARF incidence was 19% and overall mortality was 68%. Meeting the specific score criteria occurred one day after D0 (D1) and NC, 3 days after D0 (D3). SAPS II and SHARF were the general and specific scores presenting the best performance with AUROC of 0.83 and 0.81, respectively. All scores presented good calibration except OSF (on D1) and Mehta (on D3) scores. We have observed a progressive improvement in scores and logistic models performance over time. On D0, advanced age, low albumin values, higher length of stay in ICU (before AKI diagnosis), cardiovascular, neurological and liver failure related with mortality. Model discrimination (AUROC curve: 0.83) and calibration was good. On D1, advanced age, lower urine output, increased lactate values, longer ICU length of stay, occurrence of sepsis and levels R or I of RIFLE system (compared to level F), cardiovascular and neurologic failure related with mortality. Model discrimination (AUROC curve: 0.82) and calibration was also good. On D3, age, lactate and urine output had the same trend of D1. Level variations in RIFLE remained at the final model as follows: patients with a decrease of RIFLE level had a marked lower mortality (OR:0.18/IC:0.10-0.30) and those with an increase of RIFLE level presented the opposite trend (OR:4.33/IC:2.58 - 7.28), using cases with no change of level as comparing group. Model discrimination (AUROC curve: 0.89) and calibration were very good, with better performance than previous days. NC was performed in 53.3% of patients, occurring within 48 hours after D0 in 65.8%. This group was defined as early-NC and the remaining were designed delayed-NC group. This group presented higher mortality (OR:4.04/CI:1.60-10.17) and decreased renal function recovery (OR: 0.22/CI:0.08-0.60). A propensity score (PS) for early-NC was performed. Variables retained on the final model were: clinic origin AKI (OR:2.66/CI:1.14 - 5.99); internal medicine (OR:5.95/IC: 1.80 - 19.59) or Pneumology ICU origin (OR:3.58/IC:1,06 - 12,06), Cr (OR:2.04/CI: 1.38 - 3.02); urine output (OR:0.99/CI:0.99 - 1.00) and pH (OR:0.008/CI:0.001 - 0.20). After adjustment for PS, delayed-NC persisted related to higher mortality (OR:3.61/CI:1.14 - 11.40) and worse renal function outcome (OR:0.24/CI:0.07 - 0.85). Conclusions - Critically ill AKI patients presented high mortality. A sequential prognostic evaluation since early stages of AKI disease could improve the performance of prognostic models. Early NC could be an important intervention resulting in better survival and improved renal function recovery.

A sepse envolve mecanismos complexos de respostas imunológicas e inflamatórias, e o papel do NF- B é essencial. A diminuição da NO sintase endotelial (eNOS) durante a sepse contribui com a disfunção endotelial. A eritropoietina (EPO) é uma citocina protetora de diversos tecidos durante o estresse. Investigamos o papel da EPO na injúria renal aguda (IRA) induzida pela sepse usando o modelo de ligadura e punção do ceco (LPC). Ratos Wistar foram divididos em três grupos: controle; LPC e LPC+EPO (EPO, 4.000UI/kg, administrada 24h e 1h antes da cirurgia). Com a finalidade de estudar os efeitos precoces e tardios da EPO sobre a IRA induzida pela sepse realizamos três etapas de experimentos: Primeira etapa: 24 horas após LPC; Segunda etapa: 48 horas após LPC; Terceira etapa: análise de sobrevida. No estudo precoce o grupo LPC+EPO apresentou clearance de inulina significativamente maior que o grupo LPC. Recuperou os níveis de hematócrito na sepse, melhorou a pressão arterial e a acidose metabólica. No estudo tardio o grupo LPC+EPO apresentou clearance de creatinina significativamente maior que o grupo LPC. Nesta fase tardia a EPO recuperou os níveis de eNOS, suprimiu a infiltração de macrófagos no tecido renal e inibiu a ativação do NF- B. A EPO protege a função renal e aumenta a sobrevida neste modelo de sepse. A proteção da EPO na sepse é dependente, em parte, da inibição do NF- B e do aumento da expressão de eNOS / The pathophysiology of sepsis involves complex cytokine and inflammatory mediator networks, a mechanism to which nuclear factor-kappa B (NF- B ) activation is central. Downregulation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) contributes to sepsis-induced endothelial dysfunction. Erythropoietin (EPO) has emerged as a major tissue-protective cytokine in the setting of stress. We investigated the role of EPO in sepsis-related acute kidney injury (AKI) using a cecal ligation and puncture (CLP) model. Wistar rats were divided into three groups: control (sham-operated); CLP-only; and CLP+EPO. The EPO (4000 IU/kg BW, i.p.) was administered 24 h and 1 h before CLP. To study the early and late effects of EPO on sepsis-induced AKI, we performed experiments at 24 h and 48 h after CLP/sham operation, and we plotted the survival curves. At post-procedure hour 24, CLP+EPO rats presented significantly higher inulin clearance than did CLP-only rats; EPO treatment restored hematocrit levels, as well as mean arterial pressure and metabolic balance. At post-procedure hour 48, CLP+EPO rats presented significantly higher creatinine clearance than did CLP-only rats; EPO treatment restored eNOS levels, suppressed macrophage infiltration, and inhibited NF-B activation,thereby increasing survival. In conclusion, EPO protects renal function and increases survival in this model of sepsis-induced AKI. This protection is dependent on eNOS activation and is partly due to inhibition of the inflammatory response via downregulation of NF- B

A incidência de lesão renal aguda (LRA) em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) é de 5 a 25% e está associada a elevada mortalidade. A intensidade da resposta inflamatória reflete a magnitude do processo fisiopatológico da LRA e parece estar relacionada a um aumento na gravidade desses pacientes. Os objetivos desse estudo foram: a) avaliar o nível de mediadores inflamatórios em pacientes críticos com LRA; b) avaliar o perfil desses mediadores em conjunto com parâmetros clínicos e laboratoriais, comparando pacientes críticos com e sem LRA; c) avaliar o impacto desses mediadores na sobrevida dos pacientes. Foi realizado um estudo observacional, prospectivo, do tipo caso-controle, em quatro UTIs do HCFMUSP no período entre novembro de 2006 e março de 2008. LRA foi definida segundo a classificação de RIFLE. Foram realizadas dosagens séricas dos seguintes marcadores: fator de necrose tumoral- (TNF-), receptor solúvel do tipo 1 do TNF- (sTNFR1), interleucina (IL)-6, IL-8, IL-10, leptina e proteína C-reativa (PCR). Os mediadores foram dosados no dia do diagnóstico de LRA (D1), dois dias após o D1, denominado D3 e quatro dias após o D1, denominado D5. A população final de análise foi composta por 52 pacientes no grupo caso e 9 pacientes no grupo controle. No D1, os níveis séricos de IL-6 estavam significativamente mais elevados nos pacientes com LRA: 61,68 (14,30 389,11) pg/mL versus 13,21 (1,50 47,06) pg/mL (p=0,032). Da mesma forma, os níveis de TNF-: 3,22 (0,57 xvi 15,9) pg/mL nos pacientes com LRA versus 0,32 (0,32 0,34) pg/mL nos controles (p<0,001). Os níveis séricos de sTNFR1 dosados, neste primeiro dia, foi significativamente menor no grupo LRA: 554,48 (459,48 770,61) pg/mL versus 768,82 (590,78 840,86) pg/mL no grupo controle, (p=0,035). No D3, os níveis séricos de TNF- mantiveram-se mais elevados, 4,64 (1,10 11,81) pg/mL versus 0,32 (0,32 0,34) pg/mL (p<0,001). Após análise de regressão logística, a dosagem mais elevada de TNF-, no D1, permaneceu como fator independente associado a LRA. Dentre os pacientes do grupo LRA, os marcadores inflamatórios que tiveram valor preditivo para menor sobrevida, quando dosados no D1, foram: PCR maior ou igual a 80 mg/dL, 39±6,7 dias versus 42±8,1 dias (p=0,023); IL-8 maior ou igual a 77 pg/mL, 25±11,4 dias versus 42±15,7 dias (p=0,037); IL-10 maior ou igual a 90 pg/mL, 24±9,2 dias versus 39±5,7 dias (p=0,029) e sTNFR1 menor ou igual a 540 pg/mL, 29±6,7 dias versus 39±5,7 dias (p=0,029). Após análise de regressão proporcional de Cox, IL-10 e sTNFR1 permaneceram como preditores independentes de menor sobrevida entre os pacientes com LRA. Na população analisada, o perfil de citocinas nos pacientes com LRA sugere um aumento da resposta imunológica pró-inflamatória, já no dia do diagnóstico da LRA, sendo TNF- um marcador de LRA neste dia. O perfil de citocinas preditoras de sobrevida em pacientes com LRA sugere o envolvimento da resposta imunológica anti-inflamatória na menor sobrevida destes pacientes, sendo sTNFR1 e IL-10 preditores independentes de menor sobrevida em pacientes críticos com LRA / The incidence of Acute Kidney Injury (AKI) in Intensive Care Units (ICU) ranges between 5 and 25% and is associated with an increased mortality. The degree of the inflammatory response reflects the severity of the physiopathologic process involved in AKI which appears to be correlated to the underline severity of the disease in these patients. The aims of this study were: a) evaluate serum level of inflammatory mediators in AKI critically ill patients; b) assess the pattern of these inflammatory mediators in addition to some others clinical and laboratory parameters, in order to compare these values in patients with and without AKI; c) correlate the serum level of these inflammatory markers and patient survival. We conduct a prospective, observational, case-control study in four ICUs at Clinic Hospital of University of Sao Paulo from November 2006 to March 2008. AKI was defined based on the RIFLE classification system. The following inflammatory mediators were measured in the serum: tumor necrosis factor-alpha (TNF-), soluble tumor necrosis factor receptor-1 (sTNFR1), interleukin (IL) -6, IL-8, IL-10, leptin e C-reactive protein (PCR). The inflammatory mediators were measured in the day of AKI diagnosis (D1), two and four days after the diagnosis, named D3 and D5, respectively. We analyzed 52 AKI patients and 9 controls. In D1 serum levels of IL-6 were significantly higher in AKI patients: 61.68 (14.30 389.11) pg/mL vs 13.21 (1.50 47.06) pg/mL in controls (p=0.032). Also the serum levels of TNF- were higher in AKI patients; 3.22 (0.57 15.9) pg/mL vs 0.32 (0.32 0.34) pg/mL in controls (p<0.001). The serum levels of sTNFR1 in the first day were significantly lower in the AKI group; 554.48 (459.48 770.61) pg/mL vs 768.82 (590.78 840.86) pg/mL in controls, (p=0.035). In D3, the serum levels of TNF- were still higher, 4.64 (1.10 11.81) pg/mL vs 0.32 (0.32 0.34) pg/mL (p<0.001). After logistic regression, the higher serum levels of TNF- remained as independent factor associated to AKI. Among the AKI patients, the inflammatory mediators that were predictive of survival in the first day were: PCR 80 mg/dL, 39±6.7 days vs 42±8.1 days (p=0.023); IL-8 77 pg/mL, 25±11.4 days vs 42±15.7 days (p=0.037); IL-10 90 pg/mL, 24±9.2 days vs 39±5.7 days (p=0.029) and sTNFR1 540 pg/mL, 29±6.7 days vs 39±5.7 days (p=0.029). After Cox proportional hazards survival regression, IL-10 and sTNFR1 remained as independent predictors of lower survival among patients with AKI. In the population studied, the pattern of cytokines in patients presenting AKI suggests an elevated pro-inflammatory immunologic response since AKI diagnosis. TNF- was the AKI marker in this first day. The pattern of cytokines related to AKI point to the role of immunologic anti-inflammatory response on the lower survival of these patients. The higher levels of sTNFR1 and IL-10 were independent factors associated with lower survival rates in AKI critically ill patients

A sepse envolve mecanismos complexos de respostas imunológicas e inflamatórias, e o papel do NF- B é essencial. A diminuição da NO sintase endotelial (eNOS) durante a sepse contribui com a disfunção endotelial. A eritropoietina (EPO) é uma citocina protetora de diversos tecidos durante o estresse. Investigamos o papel da EPO na injúria renal aguda (IRA) induzida pela sepse usando o modelo de ligadura e punção do ceco (LPC). Ratos Wistar foram divididos em três grupos: controle; LPC e LPC+EPO (EPO, 4.000UI/kg, administrada 24h e 1h antes da cirurgia). Com a finalidade de estudar os efeitos precoces e tardios da EPO sobre a IRA induzida pela sepse realizamos três etapas de experimentos: Primeira etapa: 24 horas após LPC; Segunda etapa: 48 horas após LPC; Terceira etapa: análise de sobrevida. No estudo precoce o grupo LPC+EPO apresentou clearance de inulina significativamente maior que o grupo LPC. Recuperou os níveis de hematócrito na sepse, melhorou a pressão arterial e a acidose metabólica. No estudo tardio o grupo LPC+EPO apresentou clearance de creatinina significativamente maior que o grupo LPC. Nesta fase tardia a EPO recuperou os níveis de eNOS, suprimiu a infiltração de macrófagos no tecido renal e inibiu a ativação do NF- B. A EPO protege a função renal e aumenta a sobrevida neste modelo de sepse. A proteção da EPO na sepse é dependente, em parte, da inibição do NF- B e do aumento da expressão de eNOS / The pathophysiology of sepsis involves complex cytokine and inflammatory mediator networks, a mechanism to which nuclear factor-kappa B (NF- B ) activation is central. Downregulation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) contributes to sepsis-induced endothelial dysfunction. Erythropoietin (EPO) has emerged as a major tissue-protective cytokine in the setting of stress. We investigated the role of EPO in sepsis-related acute kidney injury (AKI) using a cecal ligation and puncture (CLP) model. Wistar rats were divided into three groups: control (sham-operated); CLP-only; and CLP+EPO. The EPO (4000 IU/kg BW, i.p.) was administered 24 h and 1 h before CLP. To study the early and late effects of EPO on sepsis-induced AKI, we performed experiments at 24 h and 48 h after CLP/sham operation, and we plotted the survival curves. At post-procedure hour 24, CLP+EPO rats presented significantly higher inulin clearance than did CLP-only rats; EPO treatment restored hematocrit levels, as well as mean arterial pressure and metabolic balance. At post-procedure hour 48, CLP+EPO rats presented significantly higher creatinine clearance than did CLP-only rats; EPO treatment restored eNOS levels, suppressed macrophage infiltration, and inhibited NF-B activation,thereby increasing survival. In conclusion, EPO protects renal function and increases survival in this model of sepsis-induced AKI. This protection is dependent on eNOS activation and is partly due to inhibition of the inflammatory response via downregulation of NF- B

A incidência de lesão renal aguda (LRA) em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) é de 5 a 25% e está associada a elevada mortalidade. A intensidade da resposta inflamatória reflete a magnitude do processo fisiopatológico da LRA e parece estar relacionada a um aumento na gravidade desses pacientes. Os objetivos desse estudo foram: a) avaliar o nível de mediadores inflamatórios em pacientes críticos com LRA; b) avaliar o perfil desses mediadores em conjunto com parâmetros clínicos e laboratoriais, comparando pacientes críticos com e sem LRA; c) avaliar o impacto desses mediadores na sobrevida dos pacientes. Foi realizado um estudo observacional, prospectivo, do tipo caso-controle, em quatro UTIs do HCFMUSP no período entre novembro de 2006 e março de 2008. LRA foi definida segundo a classificação de RIFLE. Foram realizadas dosagens séricas dos seguintes marcadores: fator de necrose tumoral- (TNF-), receptor solúvel do tipo 1 do TNF- (sTNFR1), interleucina (IL)-6, IL-8, IL-10, leptina e proteína C-reativa (PCR). Os mediadores foram dosados no dia do diagnóstico de LRA (D1), dois dias após o D1, denominado D3 e quatro dias após o D1, denominado D5. A população final de análise foi composta por 52 pacientes no grupo caso e 9 pacientes no grupo controle. No D1, os níveis séricos de IL-6 estavam significativamente mais elevados nos pacientes com LRA: 61,68 (14,30 389,11) pg/mL versus 13,21 (1,50 47,06) pg/mL (p=0,032). Da mesma forma, os níveis de TNF-: 3,22 (0,57 xvi 15,9) pg/mL nos pacientes com LRA versus 0,32 (0,32 0,34) pg/mL nos controles (p<0,001). Os níveis séricos de sTNFR1 dosados, neste primeiro dia, foi significativamente menor no grupo LRA: 554,48 (459,48 770,61) pg/mL versus 768,82 (590,78 840,86) pg/mL no grupo controle, (p=0,035). No D3, os níveis séricos de TNF- mantiveram-se mais elevados, 4,64 (1,10 11,81) pg/mL versus 0,32 (0,32 0,34) pg/mL (p<0,001). Após análise de regressão logística, a dosagem mais elevada de TNF-, no D1, permaneceu como fator independente associado a LRA. Dentre os pacientes do grupo LRA, os marcadores inflamatórios que tiveram valor preditivo para menor sobrevida, quando dosados no D1, foram: PCR maior ou igual a 80 mg/dL, 39±6,7 dias versus 42±8,1 dias (p=0,023); IL-8 maior ou igual a 77 pg/mL, 25±11,4 dias versus 42±15,7 dias (p=0,037); IL-10 maior ou igual a 90 pg/mL, 24±9,2 dias versus 39±5,7 dias (p=0,029) e sTNFR1 menor ou igual a 540 pg/mL, 29±6,7 dias versus 39±5,7 dias (p=0,029). Após análise de regressão proporcional de Cox, IL-10 e sTNFR1 permaneceram como preditores independentes de menor sobrevida entre os pacientes com LRA. Na população analisada, o perfil de citocinas nos pacientes com LRA sugere um aumento da resposta imunológica pró-inflamatória, já no dia do diagnóstico da LRA, sendo TNF- um marcador de LRA neste dia. O perfil de citocinas preditoras de sobrevida em pacientes com LRA sugere o envolvimento da resposta imunológica anti-inflamatória na menor sobrevida destes pacientes, sendo sTNFR1 e IL-10 preditores independentes de menor sobrevida em pacientes críticos com LRA / The incidence of Acute Kidney Injury (AKI) in Intensive Care Units (ICU) ranges between 5 and 25% and is associated with an increased mortality. The degree of the inflammatory response reflects the severity of the physiopathologic process involved in AKI which appears to be correlated to the underline severity of the disease in these patients. The aims of this study were: a) evaluate serum level of inflammatory mediators in AKI critically ill patients; b) assess the pattern of these inflammatory mediators in addition to some others clinical and laboratory parameters, in order to compare these values in patients with and without AKI; c) correlate the serum level of these inflammatory markers and patient survival. We conduct a prospective, observational, case-control study in four ICUs at Clinic Hospital of University of Sao Paulo from November 2006 to March 2008. AKI was defined based on the RIFLE classification system. The following inflammatory mediators were measured in the serum: tumor necrosis factor-alpha (TNF-), soluble tumor necrosis factor receptor-1 (sTNFR1), interleukin (IL) -6, IL-8, IL-10, leptin e C-reactive protein (PCR). The inflammatory mediators were measured in the day of AKI diagnosis (D1), two and four days after the diagnosis, named D3 and D5, respectively. We analyzed 52 AKI patients and 9 controls. In D1 serum levels of IL-6 were significantly higher in AKI patients: 61.68 (14.30 389.11) pg/mL vs 13.21 (1.50 47.06) pg/mL in controls (p=0.032). Also the serum levels of TNF- were higher in AKI patients; 3.22 (0.57 15.9) pg/mL vs 0.32 (0.32 0.34) pg/mL in controls (p<0.001). The serum levels of sTNFR1 in the first day were significantly lower in the AKI group; 554.48 (459.48 770.61) pg/mL vs 768.82 (590.78 840.86) pg/mL in controls, (p=0.035). In D3, the serum levels of TNF- were still higher, 4.64 (1.10 11.81) pg/mL vs 0.32 (0.32 0.34) pg/mL (p<0.001). After logistic regression, the higher serum levels of TNF- remained as independent factor associated to AKI. Among the AKI patients, the inflammatory mediators that were predictive of survival in the first day were: PCR 80 mg/dL, 39±6.7 days vs 42±8.1 days (p=0.023); IL-8 77 pg/mL, 25±11.4 days vs 42±15.7 days (p=0.037); IL-10 90 pg/mL, 24±9.2 days vs 39±5.7 days (p=0.029) and sTNFR1 540 pg/mL, 29±6.7 days vs 39±5.7 days (p=0.029). After Cox proportional hazards survival regression, IL-10 and sTNFR1 remained as independent predictors of lower survival among patients with AKI. In the population studied, the pattern of cytokines in patients presenting AKI suggests an elevated pro-inflammatory immunologic response since AKI diagnosis. TNF- was the AKI marker in this first day. The pattern of cytokines related to AKI point to the role of immunologic anti-inflammatory response on the lower survival of these patients. The higher levels of sTNFR1 and IL-10 were independent factors associated with lower survival rates in AKI critically ill patients

O envenenamento crotálico é responsável por, aproximadamente, 10% dos acidentes causados por serpentes peçonhentas no Brasil. A peçonha crotálica possui ação neurotóxica, miotóxica, nefrotóxica e coagulante. Insuficiência renal aguda (IRA) é a principal complicação nas vítimas que sobrevivem aos efeitos iniciais da peçonha, sendo importante causa de óbito para esses pacientes. Os objetivos deste estudo foram determinar prospectivamente a prevalência e os fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de IRA após envenenamento crotálico. Foram estudadas 100 vítimas de acidente crotálico admitidas no Hospital Doenças Tropicais (HDT) de Goiânia-GO, no período de 07/1998 a 05/2000 e de 08/2001 a 03/2003 (43 meses). Os pacientes foram tratados com soro antiofídico específico (SAC) e estudados desde a admissão até alta hospitalar ou óbito. IRA foi definida como depuração de creatinina endógena (FG) < 60 mL/min/1,73m² nas primeiras 72 horas após o acidente. Os dados foram expressos como mediana (faixa de variação) ou % e analisados pelos testes de Mann-Whitney e Fisher e por regressão logística (RL). Vinte e nove pacientes desenvolveram IRA (29%) e 7 (24% dos pacientes com IRA) realizaram diálise. Ocorreram 3 óbitos, todos no grupo de pacientes com IRA. Comparando-se os pacientes que desenvolveram IRA e os que mantiveram FG = 60 mL/min/1,73m², constatou-se que os primeiros apresentaram menor superfície corpórea [1,55 (0,6-2,3) vs 1,7 (0,6-2,1) m², p= 0,0097], receberam SAC mais tardiamente [12 (2-48) vs 2 (1-14) h, p < 0,0001] e em maior quantidade [190 (90,4-536) vs 158 (75-500) mg/m², p < 0,0001], apresentaram maior prevalência de acidentes graves [26 (90%) vs 38 (54%), p = 0,0005], maior prevalência de ptose palpebral [29 (100%) vs 50 (70%), p = 0,0003], maior prevalência de tempo de coagulação (TC) anormal [24 (83%) vs 36 (51%), p = 0,003], menor diurese na admissão [62,4 (0-182) vs 99,6 (24,6-325) mL/h, p = 0,0004], menor valor de FG mínima [39 (0-54) vs 85 (61-110) mL/min/1,73m², p < 0,0001], maior elevação de creatinoquinase (CK) [50.250 (69-424.120) vs 1.108 (88-133.170) U/L, p < 0,0001] e menor FG de alta [87,5 (22-105) vs 102,1 (91-145) mL/min/1,73m², p < 0,0001]. Apesar de não ter havido significância estatística, pacientes com IRA também eram mais jovens [24 (3-59) vs 32 (3-61) anos, p = 0,09]. Os dois grupos receberam quantidade similar de hidratação. O modelo de RL foi baseado em TC anormal, idade ( 50 anos), tempo para receber SAC (> 120 min), CK de admissão (> 2.000 U/L) e diurese na admissão (> 90 mL/h). Idade < 12 anos (OR: 5,6, p = 0,026), tempo para receber SAC (OR: 11,1, p = 0,032), CK de admissão (OR: 12,7, p = 0,0009) foram identificados como fatores de risco independentes para o desenvolvimento de IRA, enquanto que diurese na admissão (OR: 0,20, p = 0,014) foi um fator independente associado à proteção. Estes resultados revelaram que IRA por envenenamento crotálico tem alta prevalência (29%). Demora em receber SAC, CK de admissão superior a 2.000 U/L e idade inferior a 12 anos foram fatores de risco independentes para desenvolver IRA. Diurese na admissão acima de 90 mL/h foi um fator protetor. / Approximately 10% of poisonous snakebites in Brazil are caused by Crotalus snakes. Its venom is neurotoxic, myotoxic, coagulant and causes renal injury. In fact, acute renal failure (ARF) is the major complication in patients surviving the early effects of the venom and a significant cause of death for these patients. The objectives of the present study were to assess prospectively the prevalence and risk factors for Crotalus venom-induced ARF. One hundred Crotalus snakebite patients admitted at Goiania\'s Tropical Diseases Hospital - GO, Brazil from July 1998 to May 2000 and August 2001 to March 2003 (43 months) were studied. The patients received specific antivenom (AV) and were evaluated from hospital admission until discharge or death. ARF was defined as creatinine clearance (GFR) < 60 mL/min/1.73m2 in the first 72 hours following the snakebite. Data are median (variation range) or % and were analyzed by Mann-Whitney\'s or Fisher\'s test and by logistic regression. ARF developed in 29 patients (29%) and 7 (24% of ARF patients) received dialysis. There were 3 deaths, all in the ARF group. When ARF patients were compared to patients that preserved GFR = 60 mL/min/1.73m2, it was found that ARF patients had smaller body surface area [1.55 (0.6-2.3) vs 1.7 (0.6-2.1) m², p = 0.0097], received AV therapy later [12 (2-48) vs 2 (1-14) hours, p < 0.0001], received larger AV amount [190 (90-536) vs 158 (75-500) mg/m², p < 0.0001], had higher % of accidents classified as severe [26(90%) vs 38 (54%), p = 0.0005], more palpebral ptosis [29(100%) vs 50 (70%), p = 0.0003], more cases with abnormal coagulation time (CT) [24 (83%) vs 36 (51%), p = 0.003], lower diuresis at admission [62.4 (0-182) vs 99.6 (24.6-325) mL/h, p = 0.0004], lower GFR nadir [39 (0-54) vs 85 (61-110)mL/min/1.73m², p< 0.0001], higher creatine kinase (CK) [50,250(69-424,120) vs 1,108 (88-133,170) U/L, p < 0.0001] and lower GFR at discharge [87.5 (22-105) vs 102.1 (91-145) mL/min/1.73m², p < 0.0001]. Patients with ARF were younger, but this difference did not reach statistical significance [24 (3-59) vs 32 (3-61) years, p= 0.09]. Both groups received similar amount of hydration. Logistic regression model was based on abnormal CT, age ( 50 years), time to AV administration (>120 min), CK at admission (> 2,000 U/L) and diuresis at admission (> 90mL/h). Age < 12 years (OR: 5.6, p = 0.026), time to AV administration (OR: 11.1, p= 0.032), CK at admission (OR: 12.7, p= 0.0009) were identified as independent risk factors for ARF, while diuresis at admission (OR: 0.20, p = 0.014) was an independent protective factor for renal function. These results showed that Crotalus venom-induced ARF has a high prevalence (29%) and that delay for AV treatment, CK values higher than 2,000 U/L at admission and age lower than 12 years were independent risk factors for the development of ARF. Diuresis at admission above 90 mL/h was a protective factor.

O envenenamento crotálico é responsável por, aproximadamente, 10% dos acidentes causados por serpentes peçonhentas no Brasil. A peçonha crotálica possui ação neurotóxica, miotóxica, nefrotóxica e coagulante. Insuficiência renal aguda (IRA) é a principal complicação nas vítimas que sobrevivem aos efeitos iniciais da peçonha, sendo importante causa de óbito para esses pacientes. Os objetivos deste estudo foram determinar prospectivamente a prevalência e os fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de IRA após envenenamento crotálico. Foram estudadas 100 vítimas de acidente crotálico admitidas no Hospital Doenças Tropicais (HDT) de Goiânia-GO, no período de 07/1998 a 05/2000 e de 08/2001 a 03/2003 (43 meses). Os pacientes foram tratados com soro antiofídico específico (SAC) e estudados desde a admissão até alta hospitalar ou óbito. IRA foi definida como depuração de creatinina endógena (FG) < 60 mL/min/1,73m² nas primeiras 72 horas após o acidente. Os dados foram expressos como mediana (faixa de variação) ou % e analisados pelos testes de Mann-Whitney e Fisher e por regressão logística (RL). Vinte e nove pacientes desenvolveram IRA (29%) e 7 (24% dos pacientes com IRA) realizaram diálise. Ocorreram 3 óbitos, todos no grupo de pacientes com IRA. Comparando-se os pacientes que desenvolveram IRA e os que mantiveram FG = 60 mL/min/1,73m², constatou-se que os primeiros apresentaram menor superfície corpórea [1,55 (0,6-2,3) vs 1,7 (0,6-2,1) m², p= 0,0097], receberam SAC mais tardiamente [12 (2-48) vs 2 (1-14) h, p < 0,0001] e em maior quantidade [190 (90,4-536) vs 158 (75-500) mg/m², p < 0,0001], apresentaram maior prevalência de acidentes graves [26 (90%) vs 38 (54%), p = 0,0005], maior prevalência de ptose palpebral [29 (100%) vs 50 (70%), p = 0,0003], maior prevalência de tempo de coagulação (TC) anormal [24 (83%) vs 36 (51%), p = 0,003], menor diurese na admissão [62,4 (0-182) vs 99,6 (24,6-325) mL/h, p = 0,0004], menor valor de FG mínima [39 (0-54) vs 85 (61-110) mL/min/1,73m², p < 0,0001], maior elevação de creatinoquinase (CK) [50.250 (69-424.120) vs 1.108 (88-133.170) U/L, p < 0,0001] e menor FG de alta [87,5 (22-105) vs 102,1 (91-145) mL/min/1,73m², p < 0,0001]. Apesar de não ter havido significância estatística, pacientes com IRA também eram mais jovens [24 (3-59) vs 32 (3-61) anos, p = 0,09]. Os dois grupos receberam quantidade similar de hidratação. O modelo de RL foi baseado em TC anormal, idade ( 50 anos), tempo para receber SAC (> 120 min), CK de admissão (> 2.000 U/L) e diurese na admissão (> 90 mL/h). Idade < 12 anos (OR: 5,6, p = 0,026), tempo para receber SAC (OR: 11,1, p = 0,032), CK de admissão (OR: 12,7, p = 0,0009) foram identificados como fatores de risco independentes para o desenvolvimento de IRA, enquanto que diurese na admissão (OR: 0,20, p = 0,014) foi um fator independente associado à proteção. Estes resultados revelaram que IRA por envenenamento crotálico tem alta prevalência (29%). Demora em receber SAC, CK de admissão superior a 2.000 U/L e idade inferior a 12 anos foram fatores de risco independentes para desenvolver IRA. Diurese na admissão acima de 90 mL/h foi um fator protetor. / Approximately 10% of poisonous snakebites in Brazil are caused by Crotalus snakes. Its venom is neurotoxic, myotoxic, coagulant and causes renal injury. In fact, acute renal failure (ARF) is the major complication in patients surviving the early effects of the venom and a significant cause of death for these patients. The objectives of the present study were to assess prospectively the prevalence and risk factors for Crotalus venom-induced ARF. One hundred Crotalus snakebite patients admitted at Goiania\'s Tropical Diseases Hospital - GO, Brazil from July 1998 to May 2000 and August 2001 to March 2003 (43 months) were studied. The patients received specific antivenom (AV) and were evaluated from hospital admission until discharge or death. ARF was defined as creatinine clearance (GFR) < 60 mL/min/1.73m2 in the first 72 hours following the snakebite. Data are median (variation range) or % and were analyzed by Mann-Whitney\'s or Fisher\'s test and by logistic regression. ARF developed in 29 patients (29%) and 7 (24% of ARF patients) received dialysis. There were 3 deaths, all in the ARF group. When ARF patients were compared to patients that preserved GFR = 60 mL/min/1.73m2, it was found that ARF patients had smaller body surface area [1.55 (0.6-2.3) vs 1.7 (0.6-2.1) m², p = 0.0097], received AV therapy later [12 (2-48) vs 2 (1-14) hours, p < 0.0001], received larger AV amount [190 (90-536) vs 158 (75-500) mg/m², p < 0.0001], had higher % of accidents classified as severe [26(90%) vs 38 (54%), p = 0.0005], more palpebral ptosis [29(100%) vs 50 (70%), p = 0.0003], more cases with abnormal coagulation time (CT) [24 (83%) vs 36 (51%), p = 0.003], lower diuresis at admission [62.4 (0-182) vs 99.6 (24.6-325) mL/h, p = 0.0004], lower GFR nadir [39 (0-54) vs 85 (61-110)mL/min/1.73m², p< 0.0001], higher creatine kinase (CK) [50,250(69-424,120) vs 1,108 (88-133,170) U/L, p < 0.0001] and lower GFR at discharge [87.5 (22-105) vs 102.1 (91-145) mL/min/1.73m², p < 0.0001]. Patients with ARF were younger, but this difference did not reach statistical significance [24 (3-59) vs 32 (3-61) years, p= 0.09]. Both groups received similar amount of hydration. Logistic regression model was based on abnormal CT, age ( 50 years), time to AV administration (>120 min), CK at admission (> 2,000 U/L) and diuresis at admission (> 90mL/h). Age < 12 years (OR: 5.6, p = 0.026), time to AV administration (OR: 11.1, p= 0.032), CK at admission (OR: 12.7, p= 0.0009) were identified as independent risk factors for ARF, while diuresis at admission (OR: 0.20, p = 0.014) was an independent protective factor for renal function. These results showed that Crotalus venom-induced ARF has a high prevalence (29%) and that delay for AV treatment, CK values higher than 2,000 U/L at admission and age lower than 12 years were independent risk factors for the development of ARF. Diuresis at admission above 90 mL/h was a protective factor.