O receptor de angiotensina II tipo I (AT1) tem uma participação importante no desenvolvimento de hipertrofia cardíaca (HC). Anteriormente, demonstramos que o receptor AT1 participa da hipertrofia cardíaca induzida pelo treinamento de força em ratos (Baraúna, et. al., 2008). Com isso, nosso objetivo foi estudar a participação do receptor AT1 na sinalização intracelular relacionada com a HC em ratos submetidos a uma sessão de exercício de força (SEF). Para isso, realizamos um experimento com seis grupos de animais: controle (CO), exercitado e sacrificado 5 minutos após o exercício (Exe 5), exercitado e sacrificado 30 minutos após o exercício (Exe 30), controle Losartan (CO Los), tratado com losartan, exercitado e sacrificado 5 minutos após o exercício (Exe 5 Los), tratado com losartan, exercitado e sacrificado 30 minutos após o exercício (Exe 30 Los). O protocolo de exercício consistiu de 4 séries de 12 repetições com intervalo de 1min e 30s entre as séries, estímulo de 10-15v, 0,3s de duração e 4s de intervalo entre cada repetição com uma sobrecarga de 80% de 1RM. Os resultados mostram que no grupo Exe 5 e Exe 30 ocorreu um aumento na fosforilação da proteína AKT, enquanto a fosforilação da mTor e da ERK 1/2 foram aumentadas somente no grupo Exe 30, sendo estes efeitos bloqueados pelo uso do losartan nos grupos Exe 5 Los e Exe 30 Los. Para a proteína JNK, P38 e p70S6K não foram observadas nenhuma diferença entre os grupos. Esses resultados, juntamente com dados anteriores do nosso laboratório, demonstram que o receptor AT1 tem participação na ativação da AKT, mTOR e ERK 1/2 após uma SEF / The angiotensin II type I (AT1) receptor has an important participation in the development of cardiac hypertrophy (CH). Previously, we showed that AT1 receptor participates in the cardiac hypertrophy induced by resistance training in rats (Barauna, et. al., 2008). We studied AT1 receptor signaling pathways related to the CH in rats submitted to a session of strength exercise (SRE). We used male Wistar rats randomly divided into six groups: control (CO), exercised and sacrificed 5 minutes after training (Ex 5); exercised and sacrificed 30 minutes after exercise (Ex 30); control treated with Losartan (Co Los); treated with Losartan, exercised and sacrificed 5 minutes after exercise (Ex 5 Los); treated with Losartan, exercised and sacrificed 30 minutes after exercise (Ex 30 Los). The exercise session consisted of 4 sets of 12 repetitions with an interval of 1min and 30s among sets, stimulation of 10-15v, 0.3 in length and 4s in between repetitions with an work (80% of 1RM). The results show that in Exe 5 and Exe 30 groups acurred an increase in protein phosphorylation of AKT, whereas the phosphorylation of mTOR and ERK 1/2 were increased only in Exe 30 group. These effects were blocked by the use of losartan in Exe 5 Los and Exe 30 Los groups. Protein JNK, p70S6K and p38 expression was not differente among groups.These results, together with our previous data show that the AT1 receptor has a role in the activation AKT/mTOR and ERK 1/2 signaling pathway after a SRE

Introdução: as alterações fisiológicas e estruturais causadas pela hidrocefalia podem reduzir o fluxo sanguíneo cerebral e aumentar a atividade glial como consequência dos efeitos nocivos da isquemia e têm sido amplamente associadas a deficiência no desenvolvimento motor e a problemas cognitivos. Objetivos: avaliamos pela primeira vez os efeitos de captopril e da losartana potássica na hidrocefalia experimental e mensuramos possíveis efeitos neuroprotetores através de análise comportamental, histológica e imunoistoquímica. Materiais e métodos: ratos Wistar de 7 dias de vida (n=40) foram selecionados para compor os grupos controle (n=10); hidrocefálicos tratados com salina (n=10); hidrocefálicos tratado com captopril (n=10) e hidrocefálicos tratados com losartana potássica (n=10). Os dados foram colhidos através de testes comportamentais (teste de campo aberto, labirinto aquático de Morris e avaliação da atividade espontânea), histoquímica (coloração por hematoxilina-eosina e solocromo-cianina) e testes imunoistoquímicos (imunomarcação para GFAP e para Caspase-3) a fim de mensurar os efeitos de drogas. Resultados: os animais hidrocefálicos tratados com captopril apresentaram maior ganho de peso comparado aos outros animais hidrocefálicos, maior desempenho em atividades motoras espontâneas e melhor desempenho no labirinto aquático de Morris, enquanto os animais hidrocefálicos tratados com losartana potássica apresentaram melhores resultados na avaliação morfológica, reduzindo a densidade de astrócitos reativos na substância branca periventricular. Conclusão: o sistema renina-angiotensina apresentou um grande potencial de ação farmacológica para reduzir o dano neurológico na hidrocefalia experimental e possui grandes possibilidades de se tornar uma via de tratamento adjuvante para hidrocefalia. / Introduction: physiological and structural changes induced by hydrocephalus can reduce cerebral blood flow and increase glial activity as a consequence of the harmful effects of ischemia and have been extensively associated with motor developmental impairment and cognitive problems. Aim: we evaluated for the first time the effects of captopril and losartan in experimental hydrocephalus and measured possible neuroprotective effects through behavioral, histological and immunohistochemical analysis. Methods: Wistar rats of 7 days of life (n = 40) were selected to compose the control groups (n = 10); hydrocephalic treated with saline (n = 10); hydrocephalic treated with captopril (n = 10) and hydrocephalic treated with losartan (n = 10). The data were collected through behavioral tests (open field test, Morris aquatic labyrinth, and evaluation of spontaneous activity), histochemistry (hematoxylin-eosin staining and solochrome-cyanine) and immunohistochemical tests (immunostaining for GFAP and Caspase-3) in order to measure the effects of drugs. Results: hydrocephalic animals treated with captopril presented greater weight gain compared to other hydrocephalic animals, higher performance in spontaneous motor activities and better performance in the Morris water labyrinth, while hydrocephalic animals treated with losartan potassium showed better results in the morphological evaluation, reducing the density of reactive astrocytes in the periventricular white matter. Conclusion: the renin-angiotensin system presented a great potential for pharmacological action to reduce neurological damage in experimental hydrocephalus and has great possibilities of becoming an adjuvant treatment route for hydrocephalus.

Para avaliar a participação do Sistema Renina Angiotensina (SRA) sobre a Hipertrofia Cardíaca de ratos submetidos ao treinamento resistido foram usados 64 Ratos Wistar divididos em: Controle (CO), Treinado (TR), Controle ou Treinado tratados com Losartan (LOS; 20mg/Kg/d) e Controle ou Treinado tratados com NaCl (SAL; 1% água). Os grupos treinados realizaram quatro séries de 12 repetições, 5x/sem/8sem, com 65-75% de 1 Repetição Máxima (1RM). Hipertrofia cardíaca (HC), obtida pelo peso úmido do VE corrigida pelo Peso Corporal (PC) e pelo Ecocardiograma, foi observada no grupo TR com nenhum prejuízo da função ventricular. Tanto a atividade da ECA, sistêmica e local no coração, quanto a atividade da renina não foram alteradas pelo treinamento. Pelo Western blotting, não foi observada alteração na expressão protéica do peptídeo angiotensina II e do receptor de angiotensina II AT2 com o treinamento, mas observou-se aumento de 31,4% na expressão dos receptores de angiotensina II AT1 no grupo TR. A administração do antagonista do receptor AT1 (Losartan) preveniu a HC em resposta ao treinamento. O mesmo não foi observado com a administração do NaCl para inibir a atividade da Renina. Esses resultados sugerem que o receptor AT1 participa da HC induzida pelo treinamento resistido sem a necessidade de aumento na concentração da angiotensina II cardíaca. Um possível mecanismo seria a ativação direta dos receptores AT1 pelo estiramento mecânico dos cardiomiócitos. / Besides the well-known effects of Ang II in stimulating pathological pressure-overload cardiac hypertrophy, little information is available regarding the role of Renin-Angiotensin-System (RAS) in the exercise training-induced cardiac hypertrophy. 64 male Wistar rats were divided into 6 groups: Sedentary, Trained, Sedentary or Trained + Losartan (20mg/Kg/d, n=7) and Sedentary or Trained + Salt (NaCl 1%). The exercise protocol was: 4 x 12 bouts, 5x/week during eight weeks, with 65-75% of 1 Repetition Maximum (1RM). Using LV weight/body weight ratio and echocardiography (ECHO) we have observed cardiac hypertrophy in the Trained group without any impairment in ventricular function. Concerning RAS, neither ACE, analyzed by fluorometric assay (systemic and local in the heart), nor Renin, by RIA, activities were altered after resistance training. In addition, using Western blotting analysis, no change was observed in cardiac Ang II and AT2 receptor levels while the AT1 receptor expression was upregulated in Trained groups by 31,4%. Administration of the AT1 receptor antagonist (losartan) prevented left ventricle hypertrophy in response to the resistance training. The administration of salt, to inhibit the renin activity, did not prevent the cardiac hypertrophy. These results suggest that the AT1 receptor participates in resistance-training-induced cardiac hypertrophy without an increase in Ang II concentration in the heart. A possible mechanism is the direct activation of the AT1 receptor by mechanical stretching of cardiomyocytes.

O Sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido relatado como um importante modulador de processos inflamatórios e imunológicos, incluindo a doença periodontal (DP). Estudos sugerem neste sistema um eixo alternativo (ECA-2 /ANG(1-7) /MAS) que atuaria como um contra-regulador de efeitos mediados pelo clássico eixo (ECA /ANGII /AT1). Sabe-se que bactérias periodontopatogênicas, como a Porphyromonas gingivalis (Pg), possuem componentes bioativos de membrana (ex. lipopolissacarídeos-LPS) capazes de induzir uma forte resposta imune no hospedeiro devido à liberação de citocinas nas células, entre elas Interleucina (IL)- 1β. Neste contexto, fibroblastos são as células mais abundantes nos tecidos periodontais e possuem em sua superfície celular receptores necessários para o reconhecimento da invasão bacteriana, ativando cascatas intracelulares, que levam à produção de citocinas. O objetivo deste estudo foi verificar se os eixos ECA/ ANGII/ AT1 e ECA-2/ ANG(1-7)/ MAS contribuem para a produção e/ ou regulação de citocinas inflamatórias (CI) por fibroblastos de gengiva humana (HGF) e ligamento periodontal humano (HPLF) estimulados por IL-1β. Após o pré-tratamento com Losartan e Ang (1-7) ou silenciamento mediado por RNA de interferência (RNAi) de AT1, HGF e HPLF foram estimulados por IL-1β por 3 horas (RNAm) ou 24 horas (proteína). Expressão de RNAm para AT1, MAS, ECA, ECA-2, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-β, CXCL12, RANK-L e OPG foram avaliados por RT-qPCR e das proteínas IL-6, IL-8, ECA e ECA-2 por ELISA. Foi realizado também Western Blot para detecção de AT1 e ECA nos extratos celulares e dosagem de nitrito no sobrenadante das culturas. Ambos os subtipos de fibroblastos mostraram aumento da expressão de RNAm para AT1, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α e OPG, quando estimulados por IL-1β. No entanto, apenas em HPLF foi observado aumento para MAS, ECA e TGF-β. Losartan e Ang (1-7) não modularam o transcrito, a secreção de CI e nem a produção de nitrito no sobrenadante das culturas, tanto em HGF como em HPLF. O silenciamento do receptor AT1 reduziu a secreção de IL-6 e IL-8 induzida por IL-1β em cultura de HGF e HPLF e aumentou a expressão gênica de OPG somente em HGF. Estes resultados sugerem que o silenciamento de AT1, mas não o bloqueio farmacológico deste receptor pelo antagonista Losartan, em HGF e HPLF, pode controlar a produção de IL-6 e IL-8, que por sua vez contribuem para a patogênese periodontal. / The renin-angiotensin system (RAS) has been reported as an important modulator of inflammatory and immune responses, including periodontal disease (PD). Studies suggest an alternative axis as part of this system (ACE-2 / ANG (1-7) / MAS) that would act as counter-regulatory to the classical axis (ECA / ANGII / AT1). It is known that periodontal bacteria such as Porphyromonas gingivalis (Pg) have bioactive components in their membrane (such as lipopolysaccharide-LPS) capable of inducing a strong immune response in the host due to the release of cytokines in cells, including interleukin (IL) - 1β. In this regard, fibroblasts are the most abundant cells in periodontal tissues and receptors needed for the recognition of bacterial invasion by activating intracellular cascades that lead to cytokine production. The aim of this study was to determine whether the axes ACE / ANGII / AT1 and ACE-2 / ANG (1-7) / MAS contribute to the production and / or regulation of inflammatory cytokines (IC) by fibroblasts of human gingiva (HGF) and human periodontal ligament (HPLF) stimulated IL-1β. After pre-treatment with Losartan, Ang (1-7) or silencing mediated by RNA interference (RNAi) of AT1, HGF and HPLF were stimulated by IL-1β for 3 hours (RNAm) or 24 hours (protein). Expression mRNA for AT1, MAS, ACE, ACE-2, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-β, CXCL12, RANK-L and OPG was assessed by RT- qPCR and proteins IL-6, IL-8, ACE and ACE-2 by ELISA. Western Blot for the detection of AT1 and ECA and dosage of nitrite was also performed. Experiments stimulated by IL-1β showed a positive control for gene expression AT1, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and OPG in HGF and HPLF and MAS, ACE and TGF-β only HPLF. Losartan and Ang (1-7) did not modulate the transcription and secretion of IC and no nitrite production in the culture supernatant of HGF and HPLF. The silencing AT1 reduced IL-6 secretion and IL-8 induced by IL- β in cultured HGF and HPLF and increased OPG gene expression only HGF. These results suggest that silencing AT1, but not pharmacological blockade of this receptor by Losartan in HPLF and HGF, can control the production of IL-6 and IL-8, which in turn contribute to the pathogenesis of periodontal disease.

A doença periodontal (DP) compreende um grupo de lesões que afetam os tecidos periodontais de proteção (gengivite) e suporte (periodontite), envolvendo a participação de células residentes, células estruturais e mediadores inflamatórios. Pesquisas recentes do laboratório mostraram a existência de um Sistema Renina-Angiotensina (SRA) local no tecido gengival de ratos e sugeriram que o SRA pode participar do início e da progressão da DP. Portanto, os objetivos deste trabalho foram investigar no tecido gengival humano com saúde clínica (SG, n=12), com gengivite (G, n = 10) e com periodontite (P, n=12): 1) a existência e eventuais diferenças na expressão e localização dos componentes do SRA local; 2) in vitro, a funcionalidade deste possível SRA local quanto à formação de peptídeos do SRA. Após a coleta dos tecidos gengivais, foram utilizadas as seguintes técnicas: contagem celular de infiltrado inflamatório, reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR), imunoistoquímica, ensaio fluorimétrico para medida da atividade da enzima conversora de Ang I (ECA) e cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC). Os dados foram analisados por meio de ANOVA a 1 e 2 critérios e adotado nível de significância de 5%. Houve expressão gênica de RNAm sem diferenças estatísticas entre as três condições testadas para angiotensinogênio, renina, ECA, ECA2, receptor de Ang I tipo 1(AT1) e receptor do tipo MAS. Houve imunomarcação para os receptores de angiotensina AT1 e AT2 sem diferenças estatísticas entre as três condições testadas. Os testes fluorimétricos mostraram maior atividade da ECA nas amostras afetadas por gengivite em comparação às amostras com saúde gengival (p<0,05). Nos ensaios de HPLC, quando os homogenatos de tecido gengival foram incubados com Ang I, houve formação de Ang 1-7, Ang 1-9 e Ang II. Para as formações de Ang 1-7 e Ang II não houve diferenças estatísticas entre as três condições clínicas, enquanto que para Ang 1-9 houve maior formação nas amostras afetadas por periodontite em comparação às amostras com saúde gengival (p<0,05). Pôde-se concluir que existe um SRA local no tecido gengival humano com diferenças entre SG,G e P, com maior atividade nos tecidos gengivais acometidos pela gengivite e periodontite. / Periodontal disease (PD) comprises a group of lesions that affect protection (gingivitis) and support periodontal tissues (periodontitis) involving the participation of resident and structural cells as well as inflammatory mediators. Recent research in our laboratory showed the existence of a local gingival renin-angiotensin system (RAS) in rats and suggested that it might participate in the initiation and progression of PD. Therefore, the aims of this study were to investigate in human gingival tissue under three conditions, clinically healthy (HG, n = 12), gingivitis (G) and periodontitis (P): 1) the existence and differences in the expression and localization of the local RAS components; 2) the in vitro functionality of this local RAS regarding the formation of RAS peptides. After surgical procedure the human gingival tissue was analyzed using the following techniques: inflammatory cells counting, quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR), immunohistochemistry, fluorimetric tests to measure Angiotensin converting enzyme (ACE) activity and reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC). Data were submitted to 1 and 2 way ANOVA with significance level established at 5%. There was genic expression (mRNA) for angiotensinogen, renin, ACE, ACE2, AT1 and Mas receptors, without statistically significant difference between all the three conditions analyzed. There was positive immunostaining for AT1 and AT2 receptors in all three conditions without statistically significant difference. Fluorimetric assays showed increased ACE activity in the samples affected by gingivitis as compared to healthy controls (p<0.05). In HPLC assays there was release of Ang-1-7, Ang-1-9 and Ang II after incubation of gingival tissue homogenates with Ang I. The formation of Ang-1-7 and Ang II was not statistically significant different between the three conditions whereas in periodotitis group there was an increase in Ang-1-9 formation when compared to healthy tissues (p<0.05). Therefore, one can conclude that there is a local RAS in the human gingival tissues that is different between the studied conditions HG, G and P, with higher activity in gingivitis and periodontitis.

Ding Baoguo. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2001. / Includes bibliographical references (p. 225-247). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Mode of access: World Wide Web. / Abstracts in English and Chinese.

O exercício físico modula o sistema renina angiotensina (SRA), que tem um importante papel na fisiologia cardíaca, especialmente na promoção da hipertrofia cardíaca. O SRA pode ser dividido em dois eixos principais: o eixo clássico – representado pelo receptor AT1 (AT1R) ativado pela angiotensina II (ANG II) – e o eixo alternativo – que é ativado pela interação da angiotensina 1- 7 (ANG 1-7) com o receptor MAS (MASR). O balanço entre os eixos do SRA pode determinar um remodelamento cardíaco fisiológico ou patológico. Estudos têm demonstrado que altos volumes de exercício físico podem desencadear possíveis efeitos deletérios ao sistema cardiovascular. Neste contexto, nosso objetivo foi avaliar a hipertrofia cardíaca, o eixo clássico e o eixo alternativo do SRA no miocárdio de camundongos submetidos a variados volumes e intensidades de treinamento em natação. Para tal, camundongos balb/c foram divididos em três grupos: (I) sedentário (SED), (II) treinados 2x ao dia (T2) sem sobrecarga e (III) treinado 3x ao dia com sobrecarga de 2% do peso corporal (T3), totalizando 6 semanas de treinamento efetivo. Ambos os grupos treinados desenvolveram hipertrofia cardíaca, sem diferença nos níveis de fibrose. Bioquimicamente, observamos um aumento nos níveis do receptor MASR somente no grupo T2, enquanto que os níveis de AT1R aumentaram somente no grupo T3. Contudo, não foi observada alteração na concentração dos peptídeos ANGI, ANGII e ANG 1-7 no tecido cardíaco entre os grupos. Além do mais, o grupo T3 demonstrou um aumento na expressão de miosina de cadeia pesada- β em comparação ao grupo SED e redução da expressão da isoforma- @ em relação ao grupo T2. Em conclusão, nossos resultados sugerem que ambos os protocolos de exercício promoveram uma hipertrofia cardíaca semelhante, mas o protocolo com maior volume e intensidade promoveu uma ativação diferencial dos receptores do SRA e reativação de genes fetais. Estudos que avaliem protocolos com maior duração são necessários para esclarecer se estas mudanças representam uma ativação precoce dos mecanismos relatados para o desenvolvimento de um fenótipo com características patológicas. / Exercise promotes physiological cardiac hypertrophy and induces the activation of the renin angiotensin system (RAS), which plays an important role in cardiac physiology, both through the classical axis – represented by the angiotensin II receptor type 1 (AT1) activated by angiotensin II (ANG II) – and the alternative axis – which is activated by the angiotensin 1-7 interaction with the MAS receptor. However, very intense exercise protocols could have deleterious effects on the cardiovascular system. In this context, we aimed to analyze the cardiac hypertrophy phenotype, as well as the classical (ANGII/AT1) and alternative (ANG1-7/MAS) RAS axes, in the myocardium of mice submitted to varying volume and intensity swimming exercises for the development of cardiac hypertrophy. To this end, male balb/c mice were divided into three groups: (I) sedentary (SED), (II) swimming twice a day (T2) without overload, and (III) swimming three times a day with a 2% body weight overload (T3), totaling six weeks of training. Both training groups developed cardiac hypertrophy. Interestingly, we observed an increase in MAS receptor levels only in group T2, while AT1 levels increased only in group T3. However, no change was observed regarding the levels of angiotensin peptides ANG-I, ANG-II, and ANG1-7, in either group. In addition, group T3 displayed a higher expression of myosin heavy chain-β (MHC-β) and lower expression levels of the alpha isoform (MHC-@). Fibrosis was not observed in any of the groups. In conclusion, our results suggest that both exercise protocols promoted a similar cardiac hypertrophy phenotype, but the protocol applying increased volume and intensity resulted in differential activation of RAS receptors and fetal gene reactivation. Studies applying longer duration protocols could elucidate if these changes represent early activation of mechanisms related to hypertrophy development with phenotypic pathological characteristics.

A hiperglicemia é um fator de risco na progressão da ND, que associada à atividade do SRA sistêmico e/ou intrarrenal e à síntese de ET1, resulta em perda da função renal. Objetivo: Investigar o papel da hiperglicemia e a relação com a síntese de Ang II e ET-1 no tecido renal no início da ND. Métodos: Ratos Wistar foram organizados em controle; diabéticos via STZ; tratados com losartan e outros com BQ123. Foram avaliados os parâmetros metabólicos e de função renal. Resultados: O losartan preveniu o efeito da STZ na expressão de renina medular, injúria tubular, expressão de desmina e de RNAm para TNF&#945; e Nox4. O BQ123 não alterou o efeito da STZ em nenhum dos parâmetros estudados. Conclusão: A hiperglicemia tem predominância na injúria renal nos primeiros estágios da ND. Nessa condição, a Ang II sistêmica e/ou intrarrenal via receptor AT1 amplia os efeitos da hiperglicemia nos eventos iniciais da ND. / Hyperglycemia and a risk factor in the progression of ND, which associated with the RAS activity of systemic and/or intrarrenal and the synthesis of ET-1, results in loss of renal function. Aim: To investigate the role of hyperglycemia and a relationship with a synthesis of Ang II and ET-1 in the renal tissue at the beginning of DN. Methods: Wistar rats were organized in control; Diabetics via STZ; Treated with losartan and others with BQ123. Metabolic and renal function parameters were evaluated. Results: Losartan prevented the effect of STZ on the expression of medullary renin, tubular injury, desmin and mRNA expression for TNF&#945; and Nox4. BQ123 did not alter the STZ effect in any of the parameters studied. Conclusion: Hyperglycemia has a predominance of renal injury in the early stages of ND. In this condition, Ang II systemic and/or intrarenal via the AT1 receptor amplifies the effects of hyperglycemia in the initial events of ND.

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-10-25T18:25:42Z No. of bitstreams: 1 ElizabethCestario_tese.pdf: 1605128 bytes, checksum: 627109b3f3b0eb4f3992e765cc2dbc5c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-25T18:25:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ElizabethCestario_tese.pdf: 1605128 bytes, checksum: 627109b3f3b0eb4f3992e765cc2dbc5c (MD5) Previous issue date: 2018-06-27 / Resistant hypertension (RHT) is a clinical entity, difficult to manage. To identify the contribution of the volume as well as the renin activity from the maintenance of blood pressure levels could individualize the treatment. Objectives: To demonstrate the efficacy of therapy of sequential nephron blocking (SNB) in relation to the double blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system associated with beta-blockers (DBRAS) in patients with RHT with > 85%-adherence rate after 20 weeks of treatment. Casuistic and Methods: A prospective study was conducted, open, randomized, parallel comparison between two regimens for RHT: SNB versus RAASDB. SNB consists in a progressive increase of sodium depletion with thiazide, followed by a blockade of mineralocorticoid receptor, followed by progressive doses of loop diuretics and finally blocking sodium channels. RAASDB consists in reinforcing the effect of angiotensin receptor blocker (ARB) with an angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI), followed by betablockers to decrease the renin secretion. Seventy two patients were randomized (35 to SNB 13M/22F and 37 to RAASDB14M/23F) coming from the tertiary outpatient clinic (HB-FAMERP). We used the criteria of VII Guidelines for Hypertension and V Guidelines for ABPM and HBPM SBC-SBH. The BP was monitored with the SpaceLabs 90207 ABPM using appropriate software of the equipment and issuing reports. Results: Baseline clinical characteristics and laboratory parameters of the 72 patients with primary resistant hypertension randomized to SNB (n=35) or RAASDB (n=37) were similar across both study groups. At the end of the study, a significant reduction of the office pressure was observed (SBP and DBP) in both postintervention groups (SNB group: initial SBP: 174.5 ± 21.08; final SBP: 127.0 ± 14.74; Initial DBP: 105.3 ± 15.5, final DBP: 78.11 ± 9.28 (p <0.0001), RAASDB group: initial SBP: 178.4 ± 21.08, final SBP: 134.4 ± 23.25, initial DBP: 102.7 ± 11.07, final DBP: 77.33 ± 13.75 (p <0.0001). Central systolic pressure had a greater reduction in the SNB group (p <0.005). ABPM had a significant reduction of SBP and DBP in both groups (SNB group p <0.0001 for SBP and DBP pre x post-intervention, RAASDB group p <0.0001 for SBP and DBP pre x post-intervention). No discontinuation due drug-related adverse events in both study groups. Conclusion: SNB and RAASDB associated with the beta-blocker in RHT patients with full adherence to the treatment showed excellent therapeutic efficacy. However, the SNB group disclosed a greater absolute reduction of central blood pressure values. / Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma entidade clínica de difícil manejo. Identificar a contribuição do volume e da atividade da renina na manutenção dos níveis pressóricos poderia individualizar o tratamento. Objetivos: Demonstrar a eficácia da terapêutica do bloqueio sequencial do néfron (BSN) em relação ao bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona associado ao betabloqueador (BDSRA) em pacientes com HAR com taxa de adesão > 85%, após 20 semanas de tratamento. Casuística e Métodos: Foi realizado um estudo prospectivo, aberto, randomizado, paralelo de comparação entre dois regimes terapêuticos para HAR: BSN versus BDSRA. BSN consiste em um aumento progressivo da depleção de sódio com diurético tiazídico, seguido de bloqueio do receptor mineralocorticoide, seguido de doses progressivas de diuréticos de alça e finalmente bloqueio dos canais de sódio. BDSRA consiste em reforçar o efeito do bloqueador do receptor da angiotensina I (BRA) com um inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA), seguido de um betabloqueador para diminuir a secreção de renina. Foram randomizados setenta e dois pacientes HAR (35 para BSN 13M/22F e 37 para DBSRA 14M/23F) procedentes do ambulatório terciário (HB-FAMERP). Foram usados os critérios das VII Diretrizes de Hipertensão e V Diretrizes de MAPA e MRPA SBC-SBH. A PA foi monitorada com equipamento o SpaceLabs 90207 com para programação do equipamento e emissão de relatórios. Resultados: As características clínicas e os parâmetros laboratoriais dos 72 pacientes com HAR randomizados para BSN (n=35) ou DBSRA (n=37) foram semelhantes em ambos os grupos. No final do estudo, houve redução significante da pressão de consultório (PAS e PAD) em ambos os grupos pós-intervenção (Grupo BSN: PAS inicial: 174,5 ±21,08; PAS final: 127,0 ± 14,74; PAD inicial:105,3 ±15,5; PAD final: 78,11 ±9,28 (p<0,0001); Grupo DBSRA: PAS inicial: 178,4 ±21,08; PAS final: 134,4 ± 23,25; PAD inicial:102,7 ±11,07; PAD final: 77,33 ±13,75 (p<0,0001). A maior redução da pressão sistólica central foi observada no grupo BSN (p<0,005.) A MAPA apresentou redução significativa da PAS e PAD em ambos os grupos (Grupo BSN p<0,0001 para PAS e PAD pré x pós-intervenção. Grupo DBSRA p<0,0001 para PAS e PAD pré x pós-intervenção). Não houve abandono do tratamento devido a eventos adversos da medicação. Conclusão: BSN e DBSRA associados ao betabloqueador em hipertensos resistentes com adesão plena ao tratamento apresentaram excelente eficácia terapêutica. Entretanto, o grupo BSN mostrou maior redução absoluta dos valores da pressão arterial sistólica central.

A hipertrofia cardíaca é caracterizada como um aumento da massa cardíaca e é considerada um mau prognóstico e está associada as diversas formas de insuficiência cardíaca. No entanto, outra forma de resposta hipertrófica pode ser gerada por meio do treinamento físico, o qual produz aumento proporcional da espessura da parede, levando ao fenótipo conhecido como \"coração de atleta\", onde há uma preservação ou melhora na função cardíaca. Ambos fenótipos de remodelamento cardíaco estão estritamente associados às vias canônicas e não canônicas do sistema renina angiotensina (SRA). Estudo prévio do nosso grupo demonstrou, que o treinamento físico aeróbio alterou a expressão de microRNAs envolvidos na regulação do SRA, em especial na regulação da expressão das enzimas chave deste sistema, a enzima conversora de angiotensina 1 (ECA) e enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Porém, ainda pouco se sabe sobre o papel dos microRNAs na modulação do SRA local cardíaco em resposta ao treinamento físico. O presente estudo teve como objetivo traçar o perfil de expressão de microRNAs entre camundongos treinados e com superexpressão de ECA2 cardíaca. Nós utilizamos para isso, camundongos da linhagem C57BL/6 divididos em três grupos experimentais: 1) Sedentário 2) Grupo Treinado e com 3) superexpressão de ECA2 no coração. A superexpressão de ECA2 cardíaca resultou em aumento da massa cardíaca e na alteração de 14 microRNAs em relação ao grupo controle e o treinamento aeróbio embora não tenha apresentado alteração na massa cardíaca, alterou 4 microRNAs em relação ao controle. Destes microRNAs, 3 microRNAs (-133a-5p, -208a-3p e -215) foram confirmados por RT-qPCR. A busca por alvos preditos destes microRNAs gerou uma lista de 418 genes que resultou em 24 vias de sinalização via KEGG Pathway. Destas, atenção foi dada para as vias pró-hipertróficas de PI3K e MAPK que são conhecidas por participarem do remodelamento cardíaco fisiológico e patológico / Cardiac hypertrophy is characterized as an increase in heart mass and is considered a poor prognostic sign, being associated with the various forms of heart failure. However, another form of hypertrophic response can be generated through physical training, which produces a proportional increase in wall thickness, leading to the phenotype known as the \"athlete\'s heart,\" where there is preservation or improvement in cardiac function. Both phenotypes of cardiac remodeling are strictly associated with the canonical and noncanonical pathways of the renin angiotensin system (RAS). A previous study of our group demonstrated that aerobic physical training altered the expression of microRNAs involved in the regulation of RAS, especially in the regulation of the expression of the key enzymes of this system, angiotensin converting enzyme 1 (ACE) and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). However, little is known about the role of microRNAs in modulating cardiac local RAS in response to physical training. The present study aimed to identify the expression profile of microRNAs between trained mice and mice with overexpression of cardiac ACE2. We used C57BL/6 lineage mice divided into three experimental groups: 1) Sedentary 2) Trained Group and 3) overexpression of cardiac ACE2. The overexpression of cardiac ACE2 resulted in an increase in cardiac mass and in the alteration of 14 microRNAs in relation to the control group and the aerobic training, although it did not present alterations in the cardiac mass, altered 4 microRNAs in relation to the control. Of these microRNAs, 3 microRNAs (-133a-5p, -208a-3p and -215-5p) were confirmed by RT-qPCR. The search for predicted targets of these microRNAs generated a list of 418 genes that resulted in 24 signaling pathways via KEGG Pathway. Of these, attention was given to the pro-hypertrophic pathways of PI3K and MAPK that are known to participate in physiological and pathological cardiac remodeling