L’adaptation de la circulation pulmonaire à l’effort se fait essentiellement par l’augmentation de sa compliance. Cette distensibilité explique la chute de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP). La résistance et la distensibilité vasculaire pulmonaire (α) à l’effort sont corrélées à l’aptitude aérobie. Cependant ces déterminants hémodynamiques majeurs de la circulation pulmonaire à l’effort sont modifiés par des caractères génétiques liés à l’origine géographiques et à l’appartenance au sexe masculin. Les sujets masculins Africains sub-sahariens ont une circulation pulmonaire moins distensible en réponse au débit cardiaque élevé en témoignent, leurs résistances vasculaires pulmonaires élevées, leurs pentes de relation multipoint pression artérielle pulmonaire moyenne débit cardiaque (PAPm-DC) raide. À cet effet, ils ont une moindre réserve vasculaire associée à une faible consommation maximale d’oxygène (VO2max), comparés aux Caucasiens appariés par l’âge, le sexe, le poids, la taille la dimension corporelle. Nous avons évalué l’aptitude aérobie de nos sujets par un test d’effort cardiorespiratoire incrémental sur bicyclette ergométrique. Il a permis la mesure des paramètres respiratoires et métaboliques (ventilation, consommation d’oxygène et production du dioxyde de carbone (CO2), de la fréquence cardiaque (Fc) et des pressions artérielles systémiques aux différents niveaux de l’effort. Il a aussi permis une analyse fine du comportement des sujets à l’effort, de la cause de leur limitation à l’effort. Des études préliminaires ont rapporté la faisabilité des mesures non invasives des paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire au repos et à l’effort par échocardiographie. Il existe cependant une excellente corrélation entre les mesures des paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire à l’effort obtenues par le cathétérisme cardiaque droit et celles recueillies par l’échocardiographie (R = 0,98). L’estimation du débit cardiaque et de la pression artérielle pulmonaire par échocardiographie à l’effort permet aussi une approximation raisonnable de leurs relations (PAPm-DC). À cet effet, nous avons jugé raisonnable d’évaluer l’état fonctionnel de la circulation pulmonaire des sujets par l’échocardiographie. La mesure de la capacité de diffusion pulmonaire qui est aussi une approche de la circulation pulmonaire nous a permis la mesure du composant membranaire de la diffusion pulmonaire et d’estimer le volume sanguin capillaire (Vc) par application de l’équation de Roughton et Forster pour l’oxyde nitrique et le monoxyde de carbone qui suit :1 / DL = 1 / Dm + 1 / θ.VcOù :• DL :diffusion pulmonaire,• Dm :diffusion membranaire,• θ :affinité pour l’hémoglobine,• Vc :volume capillaire. Plusieurs études ont démontré une corrélation entre le rapport taille assise / taille debout ou l’indice de Cormic et les volumes pulmonaires. À cet effet, la différence de proportion de taille entre les sujets d’origine Africaine et les Caucasiens Européens a une grande influence sur les volumes pulmonaires comme le volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ainsi que la capacité pulmonaire totale (CPT). Les études ont rapporté une diminution du VEMS et de la CVF chez les Afro-américains comparés aux blancs Caucasiens en rapport avec la différence de proportions du corps, la taille assise étant plus petite chez les descendants Africains que celle des Caucasiens. Cependant nous avons suggéré que cette différence de proportion de taille peut influencer la capacité de diffusion pulmonaire. Cela a été confirmé par les valeurs des paramètres de diffusion pulmonaire mesurées au repos et à l’effort chez les Africains et comparées à celles des sujets Caucasiens dans les mêmes conditions. Nous avons observé une diminution de volume alvéolaire (VA), de la DLNO, de la DLCO, et du Vc aussi bien entre les sujets masculins qu’entre les sujets féminins au repos et à l’effort. La différence interraciale de DLNO et de DLCO disparait quand on les corrige pour le VA. Le rapport DLNO / DLCO était aussi élevé au repos chez les Africains et persistait à l’effort. Les travaux de recherche réunis dans la présente thèse avaient pour but :(1) d’évaluer l’adaptation hémodynamique de la circulation pulmonaire à l’effort et de mesurer la capacité de diffusion pulmonaire au repos et à l’effort chez les sujets normaux Africains subsahariens et (2) de comparer les valeurs obtenues à celles mesurés chez les sujets normaux Caucasiens dans les mêmes conditions d’études, les sujets étant bien appariés par l’âge, le sexe, le poids, la taille et la surface corporelle.Dans une première étude, nous avons mesuré les paramètres hémodynamiques de la circulation pulmonaire à l’effort chez les sujets Africains et les comparer à ceux des sujets Caucasiens. Chez les sujets masculins Africains, la circulation pulmonaire était caractérisée par une résistance élevée, une faible distensibilité avec une réserve vasculaire diminuée corrélée à faible consommation maximale d’oxygène.Dans une seconde étude nous avons évalué l’effet de la dysanapsie sur la capacité de diffusion pulmonaire au repos et à l’effort. Les résultats montrent que les paramètres de diffusion pulmonaire (VA, DLCO, DLNO, et Vc) sont diminués aussi bien chez les sujets masculins que chez les sujets féminins Africains en rapport avec leur plus petit volume pulmonaire. Quand on corrige les valeurs de la DLNO et de la DLCO pour le VA, la différence interraciale disparaisse. Le rapport DLNO / DLCO était élevé chez les sujets Africains au repos et à l’effort. En conclusion :nos travaux de recherche ont démontré que :(1) la circulation pulmonaire est intrinsèquement résistive et moins distensible chez les sujets masculins Africains en réponse à un débit cardiaque élevé. Cet état fonctionnel diminue la réserve vasculaire pulmonaire et la consommation maximale d’oxygène, (2) la capacité de diffusion pulmonaire est aussi diminuée par l’effet de la dysanapsie chez les Africains subsahariens. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La lumière influence fortement la physiologie et le comportement en exerçant des effets non-visuels de deux types : i) indirects, via la resynchronisation de l’horloge centrale qui est située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC), ii) directs, indépendants du processus circadien, via des mécanismes encore mal compris. Nos travaux chez la souris ont montré que l’influence directe de la lumière constitue un mécanisme majeur de régulation du sommeil, de l’éveil et de l’humeur, au même titre que le processus circadien. Ces effets sont majoritairement médiés par la mélanopsine, un photopigment exprimé dans la rétine, et relayés au niveau cérébral par différentes structures comme les NSCs et le VLPO. Ainsi, le rôle des NSCs ne doit pas être interprété qu’au travers de leur fonction d’horloge. Ensuite, dans une perspective de recherche translationnelle de l’animal à l’homme, nous avons validé Arvicanthis ansorgei, comme modèle d’étude du sommeil afin de pouvoir interpréter nos résultats chez un rongeur diurne. Enfin, de nombreuses données suggérant que les effets directs de la lumière modulent l’activité du système dopaminergique, nous avons évalué l’intérêt de la luminothérapie dans des pathologies dopaminergiques (maladie de Parkinson, syndrome des jambes sans repos, troubles de l’humeur). Ces avancées ouvrent de nombreuses perspectives pour une meilleure utilisation de la lumière dans notre société ainsi qu’en pathologie. / Light influences physiology and behavior through both types of non-image-forming effects: i) indirect, synchronizing the circadian master clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN), ii) direct effects, independent from the circadian process though mechanisms poorly understood. Our studies in mice demonstrate that the direct influence of light constitutes a key mechanism of regulation for sleep, alertness and mood and is as important as the circadian process. The direct effects of light are mainly mediated through melanopsin, a retinal photopigment that projects to the different structures of the brain such as the SCN and the VLPO. The SCN, beyond their role as circadian clock are also a relay system for the direct effects of light. Further, we validated Arvicanthis ansorgei as a diurnal model for the study of sleep regulatory mechanisms. This is an important step in the translational approach from animal research to applications in humans. Various data suggest that the direct effects of light interact with the dopaminergic system. In the last part of this thesis, we evaluated the indication of bright light therapy in dopaminergic pathologies (Parkinson disease, restless legs syndrome, mood disorders). These advances open up new perspectives for possible applications of light therapy and may help improving societal lightening conditions.

Le but de ce travail de thèse a été de caractériser in vivo chez l’Homme, la connectivité cérébrale sur son versant fonctionnel, par le biais de deux techniques: la stéréoélectroencéphalographie (SEEG) et l’IRM fonctionnelle (IRMf) de repos. Ces travaux se sont intégrés dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies du lobe temporal pharmacorésistantes, dont le but est de déterminer la zone épileptogène à réséquer pour traiter ces patients. Alors que plusieurs études en électrophysiologie ont montré que durant les crises, il existait une synchronisation anormalement élevée entre les structures impliquées dans les processus épileptogènes, aucune donnée de connectivité n’était disponible en période intercritique. Pourtant, la période intercritique est le siège d’anomalies interictales enregistrées en EEG, de profonds remaniements morphologiques, et est associée à des troubles cognitifs. Nous apportons avec ce travail, grâce au recueil et au traitement de signaux SEEG et IRMf enregistrés durant la période intercritique, de nouvelles connaissances i) sur l’organisation de la connectivité fonctionnelle basale (CFB) chez les sujets sains ; ii) sur les altérations de la CFB chez des groupes de patients mais également au niveau individuel ; iii) sur le rapport entre ces anomalies de CFB et les troubles cognitifs observés chez ces patients ; iv) enfin, sur les différences et les similitudes de la CFB évaluée par SEEG et IRMf chez les mêmes sujets, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension des relations entre le signal BOLD et le signal EEG. / The aim of this thesis was to characterize the Human brain functional connectivity in vivo based on signals recorded using stereoelectroencephalography (SEEG) and resting-state functional MRI (fMRI). This work was conducted during the presurgical assessment of drug resistant temporal lobe epilepsy, which aims at determining the epileptogenic zone to be removed to treat these patients. While several electrophysiological studies have shown high synchronization between structures involved in the epileptogenic process during seizure, no similar connectivity data was available during inter-critical period. However, the interictal period is characterized by spikes recorded on EEG, morphological alterations and cognitive impairment. By analyzing fMRI and SEEG signals recorded during the interictal period, this work provides new insights into, i) basal functional connectivity (BFC) organization in healthy subjects, ii) BFC alterations in patients groups but also at the individual level, iii) the relationship between these BFC abnormalities and cognitive impairment observed in these patients; iv) the differences and similarities of BFC evaluated by SEEG and fMRI in the same subjects, thus opening up new perspectives in better understanding of relationships between BOLD and SEEG signal coupling.

Environ 25% de la population mondiale est atteinte de troubles psychiatriques qui sont typiquement associés à des problèmes comportementaux, fonctionnels et/ou cognitifs et dont les corrélats neurophysiologiques sont encore très mal compris. Non seulement ces dysfonctionnements réduisent la qualité de vie des individus touchés, mais ils peuvent aussi devenir un fardeau pour les proches et peser lourd dans l’économie d’une société. Cibler les mécanismes responsables du fonctionnement atypique du cerveau en identifiant des biomarqueurs plus robustes permettrait le développement de traitements plus efficaces. Ainsi, le premier objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure caractérisation des changements dynamiques cérébraux impliqués dans les troubles mentaux, plus précisément dans la schizophrénie et les troubles d’humeur. Pour ce faire, les premiers chapitres de cette thèse présentent, en intégral, deux revues de littératures systématiques que nous avons menées sur les altérations de connectivité cérébrale, au repos, chez les patients schizophrènes, dépressifs et bipolaires. Ces revues révèlent que, malgré des avancées scientifiques considérables dans l’étude de l’altération de la connectivité cérébrale fonctionnelle, la dimension temporelle des mécanismes cérébraux à l’origine de l’atteinte de l’intégration de l’information dans ces maladies, particulièrement de la schizophrénie, est encore mal comprise. Par conséquent, le deuxième objectif de cette thèse est de caractériser les changements cérébraux associés à la schizophrénie dans le domaine temporel. Nous présentons deux études dans lesquelles nous testons l’hypothèse que la « disconnectivité temporelle » serait un biomarqueur important en schizophrénie. Ces études explorent les déficits d’intégration temporelle en schizophrénie, en quantifiant les changements de la dynamique neuronale dite invariante d’échelle à partir des données magnétoencéphalographiques (MEG) enregistrés au repos chez des patients et des sujets contrôles. En particulier, nous utilisons (1) la LRTCs (long-range temporal correlation, ou corrélation temporelle à longue-distance) calculée à partir des oscillations neuronales et (2) des analyses multifractales pour caractériser des modifications de l’activité cérébrale arythmique. Par ailleurs, nous développons des modèles de classification (en apprentissage-machine supervisé) pour mieux cerner les attributs corticaux et sous-corticaux permettant une distinction robuste entre les patients et les sujets sains. Vu que ces études se basent sur des données MEG spontanées enregistrées au repos soit avec les yeux ouvert, ou les yeux fermées, nous nous sommes par la suite intéressés à la possibilité de trouver un marqueur qui combinerait ces enregistrements. La troisième étude originale explore donc l’utilité des modulations de l’amplitude spectrale entre yeux ouverts et fermées comme prédicteur de schizophrénie. Les résultats de ces études démontrent des changements cérébraux importants chez les patients schizophrènes au niveau de la dynamique d’invariance d’échelle. Elles suggèrent une dégradation du traitement temporel de l’information chez les patients, qui pourrait être liée à leurs symptômes cognitifs et comportementaux. L’approche multimodale de cette thèse, combinant la magétoencéphalographie, analyses non-linéaires et apprentissage machine, permet de mieux caractériser l’organisation spatio-temporelle du signal cérébrale au repos chez les patients atteints de schizophrénie et chez des individus sains. Les résultats fournissent de nouvelles preuves supportant l’hypothèse d’une « disconnectivité temporelle » en schizophrénie, et étendent les recherches antérieures, en explorant la contribution des structures cérébrales profondes et en employant des mesures non-linéaires avancées encore sous-exploitées dans ce domaine. L’ensemble des résultats de cette thèse apporte une contribution significative à la quête de nouveaux biomarqueurs de la schizophrénie et démontre l’importance d’élucider les altérations des propriétés temporelles de l’activité cérébrales intrinsèque en psychiatrie. Les études présentées offrent également un cadre méthodologique pouvant être étendu à d’autres psychopathologie, telles que la dépression. / Psychiatric disorders affect nearly a quarter of the world’s population. These typically bring about debilitating behavioural, functional and/or cognitive problems, for which the underlying neural mechanisms are poorly understood. These symptoms can significantly reduce the quality of life of affected individuals, impact those close to them, and bring on an economic burden on society. Hence, targeting the baseline neurophysiology associated with psychopathologies, by identifying more robust biomarkers, would improve the development of effective treatments. The first goal of this thesis is thus to contribute to a better characterization of neural dynamic alterations in mental health illnesses, specifically in schizophrenia and mood disorders. Accordingly, the first chapter of this thesis presents two systematic literature reviews, which investigate the resting-state changes in brain connectivity in schizophrenia, depression and bipolar disorder patients. Great strides have been made in neuroimaging research in identifying alterations in functional connectivity. However, these two reviews reveal a gap in the knowledge about the temporal basis of the neural mechanisms involved in the disruption of information integration in these pathologies, particularly in schizophrenia. Therefore, the second goal of this thesis is to characterize the baseline temporal neural alterations of schizophrenia. We present two studies for which we hypothesize that the resting temporal dysconnectivity could serve as a key biomarker in schizophrenia. These studies explore temporal integration deficits in schizophrenia by quantifying neural alterations of scale-free dynamics using resting-state magnetoencephalography (MEG) data. Specifically, we use (1) long-range temporal correlation (LRTC) analysis on oscillatory activity and (2) multifractal analysis on arrhythmic brain activity. In addition, we develop classification models (based on supervised machine-learning) to detect the cortical and sub-cortical features that allow for a robust division of patients and healthy controls. Given that these studies are based on MEG spontaneous brain activity, recorded at rest with either eyes-open or eyes-closed, we then explored the possibility of finding a distinctive feature that would combine both types of resting-state recordings. Thus, the third study investigates whether alterations in spectral amplitude between eyes-open and eyes-closed conditions can be used as a possible marker for schizophrenia. Overall, the three studies show changes in the scale-free dynamics of schizophrenia patients at rest that suggest a deterioration of the temporal processing of information in patients, which might relate to their cognitive and behavioural symptoms. The multimodal approach of this thesis, combining MEG, non-linear analyses and machine-learning, improves the characterization of the resting spatiotemporal neural organization of schizophrenia patients and healthy controls. Our findings provide new evidence for the temporal dysconnectivity hypothesis in schizophrenia. The results extend on previous studies by characterizing scale-free properties of deep brain structures and applying advanced non-linear metrics that are underused in the field of psychiatry. The results of this thesis contribute significantly to the identification of novel biomarkers in schizophrenia and show the importance of clarifying the temporal properties of altered intrinsic neural dynamics. Moreover, the presented studies offer a methodological framework that can be extended to other psychopathologies, such as depression.

Introduction : L’altération des systèmes de récompense et de douleur serait impliquée dans le développement et le maintien de la douleur chronique. En contexte expérimental, l’arrêt d’une stimulation douloureuse et désagréable peut déclencher une sensation de plaisir (pleasant pain relief, PPR), mais contrairement aux mécanismes endogène d’inhibition de douleur (ICPM) la variabilité interindividuelle du PPR semble ne jamais avoir été étudiée. Objectifs : Étude 1) Investiguer la variabilité interindividuelle du PPR et de l’ICPM chez des sous-groupes de sujets sains ayant des réponses de douleur dynamiques similaires (analyses de trajectoires) durant un test à l’eau froide (CPT) Étude 2) Mesurer la connectivité au repos de régions du système de récompense en IRMf en lien avec le PPR. Méthode : 1) Une thermode Peltier et un CPT (10 ℃) ont été administrés séquentiellement (N=122). Le PPR a été mesuré pendant quatre minutes après l’arrêt du CPT et, 2) suite à l’application d’un gel froid en imagerie fonctionnelle (N=38). Résultats : 1) Quatre trajectoires ont été identifiées selon les réponses de douleur durant le CPT. Le PPR était corrélé aux trajectoires de douleur, mais pas l’efficacité d’ICPM. 2) Les connexions au repos, significativement corrélées au PPR, étaient les suivantes : noyau accumbens (NAcc) gauche-cortex cingulaire postérieur, NAcc gauche-cortex cingulaire antérieur dorsal, amygdale gauche-cortex préfrontal dorsolatéral, NAcc droit-cervelet crus II gauche et droit et cortex préfrontal ventromédian-cervelet crus II droit. Discussion : La sensibilisation et l’aspect désagréable moyen de douleur durant une stimulation nociceptive tonique ainsi que la connectivité au repos entre des régions modulant le plaisir (récompense) et la cognition affectent le degré de PPR. / Introduction: Alteration of reward and pain systems is related to the development of chronic pain. In experimental settings, the cessation of a painful and unpleasant stimulation has been shown to elicit a pleasant pain relief (PPR), but contrary to inhibitory conditioned pain modulation mechanisms (ICPM) inter-individual variability of PPR appears to have never been studied. Objectives: Study 1) Investigate inter-individual variability of PPR and ICPM in subgroups of healthy subjects with similar dynamic pain responses (trajectory analyses) during a cold pressor test (CPT) Study 2) Measure resting state functional connectivity with regions of the reward system related to PPR. Method: 1) Peltier thermode and CPT (10℃) were administered sequentially (N=122). The PPR was measured for four minutes after CPT offset 2) PPR was measured (N=38) following the application of a cold gel during functional imaging. Results: 1) Four trajectories were identified based on pain responses during CPT. PPR was correlated with pain trajectories, but not the efficacy of ICPM. 2) Resting state connections, significantly correlated with PPR, were the following: left nucleus accumbens (NAcc)-posterior cingulate cortex, left NAcc-dorsal anterior cingulate cortex, left amygdala-dorsolateral prefrontal cortex, right NAcc-left and right cerebellum crus II and ventromedial prefrontal cortex-right cerebellum crus II. Discussion: Sensitization and average pain unpleasantness during tonic nociceptive stimulation, as well as connectivity between regions modulating pleasure (reward) and cognition, affect the degree of PPR.

Le roman Nuka part d'un voyage à Kuujjuaq. L'objectif était de donner un souffle nouveau à l'imaginaire du Nord, mais plus que cela, une voix aux enfants du Grand Nord. À travers les yeux d'une enfant, Nuka, âgée de neuf ans, un monde se crée, à travers les yeux du lecteur, une conscience s'éveille. Deux réalités s'affrontent et l'enfant doit trouver sa propre voie, d'où l'importance de la quête : le voyage dans la toundra et le voyage qui s'opère à l'intérieur d'elle-même. La partie reflexive s'appuie sur le motif du voyage dans l'imaginaire du Nord dans la littérature québécoise au XXe siècle. La ligne est bien mince entre le voyage réel et le voyage imaginaire. Il s'agit de tenter d'en délimiter les contours. Mais l'effet de flou s'amplifie dans le Nord. Il impose ses propres règles à ses habitants et aux voyageurs qui s'y risquent. À cela se mêlent le sentiment d'étrangeté et la découverte de l'autre, ce qui implique une tout autre prise de conscience. Le roman Nuka rejoint La Rivière sans repos de Gabrielle Roy en ce sens.

Bien que la majeure partie du génome humain soit présente en deux copies (une copie héritée de chaque parent), certains segments peuvent être délétés (une copie) ou dupliqués (trois copies). La recherche a montré que plusieurs variations du nombre de copies (CNVs) augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux (e.g. autisme, TDAH, schizophrénie). Or, on connait peu les effets des CNVs sur le développement et le fonctionnement cérébral. L’électroencéphalographie (EEG) au repos s’avère être une méthode adaptée pour étudier les perturbations de l’activité neuronale chez les porteurs de CNVs. L’objectif de ce projet était de déterminer s’il existe des signatures EEG à l’état de repos qui sont caractéristiques des enfants porteurs de CNVs pathogéniques. L’activité cérébrale au repos de 109 porteurs de CNVs (66 délétions, 43 duplications) âgés de 3 à 17 ans a été enregistrée en EEG durant 4 minutes. Pour mieux prendre en compte les variations développementales, les indices EEG (puissance spectrale et connectivité fonctionnelle) ont été corrigés avec un modèle normatif estimé à partir de 256 contrôles du Heatlhy Brain Network. Les résultats ont montré une puissance bêta et gamma accrue dans les régions postérieures ainsi qu’une sous-connectivité globale à des échelles temporelles distinctes chez les porteurs de CNVs. Les porteurs d’une délétion et d’une duplication pouvaient être différenciés par leur connectivité dans les fréquences bas-alpha: la connectivité des porteurs d’une duplication était plus perturbée que celle des porteurs d’une délétion. Les perturbations distinctives en connectivité se sont avérées plus proéminentes à l’adolescence. Les résultats suggèrent que les porteurs de CNVs présentent des altérations électrophysiologiques par rapport aux témoins neurotypiques, indépendamment de la région génomique affectée. / Although most of the human genome is present in two copies (one copy inherited from each parent), some segments can be deleted (one copy) or duplicated (three copies). Research has shown that many copy number variations (CNVs) increase the risk of neurodevelopmental disorders (e.g. autism, ADHD, schizophrenia). However, little is known about the effects of CNVs on brain development and function. Resting-state electroencephalography (EEG) is a suitable method to study the disturbances of neuronal functioning in CNVs. We aimed to determine whether there are resting-state EEG signatures that are characteristic of children with pathogenic CNVs. Resting-state brain activity of 109 CNVs carriers (66 deletions, 43 duplications) aged 3 to 17 years was recorded in EEG for 4 minutes. To better account for developmental variations, EEG indices (power spectral density and functional connectivity) were corrected with a normative model estimated from 256 Heatlhy Brain Network controls. Results showed increased beta and gamma power in posterior regions as well as a global under-connectivity at distinct frequency bands in CNVs carriers. Deletion and duplication carriers can be differentiated by their connectivity in low alpha frequencies: the connectivity of the duplication carriers was more disrupted than that of the deletion carriers. The distinctive connectivity perturbations were found to be most prominent during adolescence. The results suggest that CNVs carriers show electrophysiological alterations compared to neurotypical controls, regardless of the gene dosage effect and of their affected genomic region. Moreover, a specific signature of the molecular alterations associated with deletions was found.

Les fonctions cognitives reposent sur la communication dynamique de régions cérébrales interconnectées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), les travaux antérieurs suggèrent que le processus neuropathologique cible de façon précoce un ou plusieurs systèmes anatomo-fonctionnels spécifiques. La dysfonction du réseau par défaut a été objectivée de façon consistante. Cependant, ses relations avec les symptômes cliniques et avec l’atteinte des régions du lobe temporal interne qui lui sont fonctionnellement connectées restent à clarifier. L’IRM fonctionnelle de repos est une technique pertinente pour caractériser in vivo chez l’Homme la connectivité cérébrale.Par une approche des systèmes neuraux, ce travail de thèse a pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle neuronale dans la MA, ses corrélats cliniques, ainsi que l’influence de l’âge de début des symptômes. Par le recueil et l’analyse des données neuropsychologiques, en IRMf de repos et en IRM structurale, acquises chez des sujets avec des troubles de la mémoire et avec une forme mnésique légère de MA, notre travail apporte des éclairages : i) sur l’implication du réseau temporal antérieur dans la mémoire déclarative décontextualisée et ses modifications dans le cours de la MA ; ii) sur les similitudes et spécificités des systèmes anatomo-fonctionnels ciblés dans les deux formes cliniques distinctes - à début précoce et tardif - de la MA ; iii) sur la réorganisation de l’organisation topologique cérébrale dans son ensemble de ces deux formes de la maladie. / Cognitive functions rely on the dynamic interplay of connected brain regions. Previous studies suggest that in Alzheimer disease (AD), early pathological changes target one or several specific anatomo-functional networks. Dysfunction of the default mode network is a consistent finding. However, its relationship with clinical symptoms and interconnected medial temporal regions remains to be clarified. Resting state functional MRI (fMRI) is an emerging method aimed at characterizing in vivo brain connectivity in the Human.Using a neural system approach, the aim of this thesis was to characterize neuronal functional reorganization in AD, its clinical correlates, and to determine the influence of age at onset. Neuropsychological data, structural and fMRI were obtained in subjects with early memory impairment and mild “amnestic” AD. This work provides new insights into : i) the functional role of the anterior temporal network in context-free declarative memory and its changes throughout the course of AD; ii) the common and specific features in targeted anatomo-functional networks between early and late onset AD ; iii) the reorganization of whole brain topological properties in the two forms of the disease.

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The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients. / Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer.