Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La obesidad es el desorden nutricional más común en gatos y el mayor factor de riesgo para desarrollar resistencia a la insulina. El estudio se realizó en 12 gatos, pacientes del Hospital Clínico Veterinario de la Universidad de Chile, sede FAVET y el objetivo fue determinar el estado de insulinoresistencia en gatos con sobrepeso u obesidad a través de la prueba endovenosa de tolerancia a la glucosa (IVGTT). Todos los gatos presentaban una edad mayor a cinco años con características de sobrepeso u obesidad, según peso corporal, puntuación de condición corporal, índice de masa corporal felino y porcentaje de grasa corporal. Como indicadores de resistencia a la insulina, se calcularon por regresión lineal de las concentraciones de glucosa entre los 15 y 90 minutos, los parámetros de tasa de desaparición de la glucosa (Kglucosa) y semivida plasmática de la glucosa (T1/2). Los resultados obtenidos durante la fase de liberación de insulina entre los 60 y 120 minutos de la prueba, determinaron que el subgrupo de sobrepeso logró control glicémico a los 120 minutos, mientras que los gatos obesos presentaron una marcada intolerancia a la glucosa, al no lograr homeostasis glicémica una vez finalizada la prueba. Para establecer la asociación entre obesidad y determinantes de resistencia a la insulina, se utilizó la Correlación de Pearson, donde la mayor significancia se genera entre el perímetro abdominal y el porcentaje de grasa corporal, correlacionándose en forma negativa con Kglucosa (r = - 0,61 y r = -0,53), determinando la relación directa entre perímetro abdominal y el riesgo de resistencia a la insulina. De la totalidad de gatos susceptibles, cinco de ellos fueron hipertiroídeos, todos presentaron resistencia a la insulina, sin embargo, no existió significancia entre los valores de T4 e indicadores de resistencia a la insulina.

Introducción: Pocos son los estudios que analizan la relación entre el síndrome metabólico y la enfermedad nodular tiroidea, tema en el que existe un vacío de conocimiento. El objetivo de este estudio es determinar la asociación entre síndrome metabólico y enfermedad nodular tiroidea en un hospital de Lima, Perú. Materiales y métodos: Estudio longitudinal, prospectivo, analítico, observacional de casos y controles, realizado en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins en Lima - Perú. Un total de 182 pacientes se separaron como casos a los pacientes en los que se encontrara por lo menos un nódulo tiroideo detectado por ultrasonografía mayor a 3 mm (n=91) y como controles a los pacientes en los cuales se excluyera la presencia del nódulo de las características descritas por la misma técnica diagnostica (n=91). Se evaluaron el nivel y la fuerza de asociación entre la presencia de síndrome metabólico y cada uno de sus componentes por separado con la presencia de enfermedad nodular tiroidea. Resultados: El análisis bivariado muestra asociación significativa entre la presencia de nódulo tiroideo y síndrome metabólico con un OR de 2.56 (IC: 95% 1.41 a 4.66, p < 0.05). Se evidenció que los niveles de HDL bajo y la glicemia basal alterada se encuentran asociadas significativamente con la presencia de nódulo tiroideo, independientemente de la presencia de síndrome metabólico con OR de 2.81 ( IC: 95% 1.54 a 5.12, p<0.05) y 2.05 (IC:95% 1.10 a 3.78, p<0.05) respectivamente. El análisis multivariado mantuvo la asociación entre nódulo tiroideo y el síndrome metabólico con un OR de 2.96 (IC: 95% 1,47 a 5,95 , p<0.05), así mismo con niveles de HDL bajo con un OR de 2.77 (IC:95 % 1,44 a 5,3, p<0.05) y con la glicemia basal alterada con un OR de 2,23 (IC:95% 1,14 a 4,34, p<0,05). Conclusiones: El Síndrome metabólico incrementa el riesgo de padecer enfermedad nodular tiroidea, específicamente la disminución de valores de HDL y la glicemia basal alterada fueron los factores en los que halló mayor asociación. / Introduction: Few studies analyses the relation between metabolic syndrome and thyroid nodular disease, subject in which there is a knowledge gap. The object of this study is to determinate the association between metabolic syndrome and thyroid nodular disease in a hospital in Lima, Peru. Materials and methods: A longitudinal, prospective, analytic, observational, case - control study, was performed “Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins” in Lima- Peru. A total of 182 patients were separated as cases in which at least find a thyroid nodule detected by ultrasonography greater than 3 mm ( n = 91) and controls as patients in whom the presence of the node with the characteristics described was excluded by the same technique (n=91). The level and strength of association was evaluated between the presence of metabolic syndrome and each of its components by itself with the presence of thyroid nodular was evaluated. Results: Bivariate analysis shows significant association between the presence of thyroid nodule and metabolic syndrome with an OR of 2.56 (IC:95% 1.41 to 4.66, p < 0.05). Low levels of HDL and impaired fasting glucose are significant associated with the presence of thyroid nodule, independent of the presence of metabolic syndrome, with an OR of 2.81 (IC:95% 1.54 to 5.12, p<0.05) and 2.05 (IC: 95% 1.10 to 3.78, p<0.05) respectively. The multivariate analysis maintained the association between thyroid nodule and metabolic syndrome with an OR of 2.96 (IC: 95% 1,47 to 5,95 , p<0.05); like was the low levels of HDL with an OR of 2.77 ( IC: 95% 1,44 to 5,3, p<0.05) and with impaired fasting glucose with an OR of 2,23 ( IC 95% 1,14 to 4,34, p<0,05).Conclusions: Metabolic syndrome increases de risk of having thyroid nodule disease. Low HDL levels and impaired fasting glucose were the factors with more association.

To gain insight in the relationship between innate immune system and metabolic disease, we aimed to investigate the effects of lactoferrin in obesity-related metabolic disturbances. Circulating lactoferrin concentration was significantly decreased in subjects with altered glucose tolerance (AGT) and associated negatively with obesity-related metabolic disturbances. The SNPs-induced aminoacidic changes in lactoferrin N-terminus region were associated with a low atherogenic lipid profile. Lactoferrin production in neutrophils decreased significatively in aging, chronic low-grade inflammation and type 2 diabetes. In vitro, lactoferrin increased insulin signaling pathway, even under insulin resistance conditions and displayed dual effects on adipogenesis (antiadipogenic in 3T3-L1 and adipogenic in human adipocytes). In conclusion, lactoferrin might play a potential protective role against insulin resistance and obesity related metabolic disturbances. / Per aprofundir en la relació entre el sistema immunològic innat i els trastorns metabólics, s’investiga l’efecte de la lactoferrina en els desordres metabòlics associats a l’obesitat. Els nivells circulants de lactoferrina es trobaven significativament disminuits en subjetes amb la tolerància a la glucosa alterada (AGT), i aquests es correlacionaven negativament amb trastorns metabòlics associats a obesitat i resistència a la insulina. Els canvis aminoacídics en la seva regió N-Terminal s’associaven a un perfil lipídic menys aterogènic. La producció de lactoferrina es troba reduïda en condicions d’envelliment, inflamació crònica i diabetes tipus 2. In vitro, la lactoferrina incrementava la via de senyalització de la insulina, inclús en condicions de resistència a la insulina i presentava efectes dual en la adipogenesis (antiadipogenic en 3T3-L1 i adipogenic en adipòcits humans). En conclusió, la lactoferrina podria tenir un potencial efecte protector enfront les enfermetats metabòliques associades a obesitat i resistència a la insulina.

Objetivo: Valorar si existe asociación entre el hipotiroidismo subclínico y la resistencia a la insulina en pacientes no diabéticos de una clínica privada de Lima. Materiales y métodos: Se realizó un estudio observacional analítico de corte transversal. Se incluyeron como participantes a adultos que acudieron a consulta ambulatoria de endocrinología de una clínica privada de Lima en los años 2012 a 2018. Se excluyeron a los pacientes que previamente habían sido diagnosticados de diabetes o patologías tiroideas, que recibían alguna terapia con corticoides sistémicos o hipolipemiantes, o que estaban gestando. Las variables de estudio principales fueron hipotiroidismo subclínico y resistencia a la insulina, las cuales se trabajaron como variables categóricas. Para definir la variable hipotiroidismo subclínico se utilizaron los valores de TSH mayor o igual a 4.5 mU/L, y T4L en valores normales, mientras que la variable resistencia a la insulina se definió utilizando el valor de HOMA-IR mayor a 2.79. Asimismo, también se estudiaron otras variables como IMC, porcentaje de grasa corporal y sexo. Para valorar la asociación entre el hipotiroidismo subclínico y la resistencia a la insulina, se llevó a cabo un modelo lineal generalizado de la familia Poisson con varianza robusta crudo y ajustado. Se presentó como media de asociación a la razón de prevalencia (RP) con su intervalo de confianza al 95% Resultados: Se analizó 1389 pacientes, el promedio de edad fue 39.56 (13.54) años (SD) y el porcentaje de varones fue 25.87%. La prevalencia de HSC fue 13.17% (n=183) y la prevalencia de RI fue 40.4% en el grupo con HSC, y 46.2% en el grupo de eutiroideos. En el modelo de regresión crudo se encontró que los pacientes con HSC tenían un 12% menos probabilidades de tener RI en el análisis crudo (PR 0.876 IC 95%: 0.727-1.055) y 7% menos en el ajustado (PR 0.927, IC 95%: 0.792-1.084); no obstante, ninguno obtuvo una significancia estadística. Secundariamente, se encontró asociaciones entre RI con el IMC, porcentaje de grasa corporal y el sexo masculino. Conclusiones: En nuestra población de estudio no se encontró asociación entre hipotiroidismo subclínico y resistencia a la insulina. / Objective: To assess whether there is an association between subclinical hypothyroidism and insulin resistance in non-diabetic patients at a private clinic in Lima. Materials and methods: An analytical observational cross-sectional study was carried out. Participants were adults who attended the endocrinology outpatient clinic of a private clinic in Lima in the years 2012 to 2018. Patients who were previously diagnosed with diabetes or thyroid diseases, who received systemic corticosteroids, who took lipid-lowering drugs, were excluded. or that they were brewing. The main variables were subclinical hypothyroidism and insulin resistance, which were worked as categorical variables. To define the subclinical hypothyroidism variable, TSH values ​​greater than or equal to 4.5 mU / L and T4L were used in normal values, while the variable insulin resistance was defined using the HOMA-IR value greater than 2.79. Likewise, other variables such as BMI, percentage of body fat and sex were also studied. To assess the association between subclinical hypothyroidism and insulin resistance, a generalized linear model of the Poisson family with crude and adjusted robust variance was carried out. It was presented as an association measure to the prevalence ratio (PR) with its 95% confidence interval. Results: We analyzed 1389 patients, the average age was 39.56 (13.54) years (SD) and the % of men was 27.87%. The prevalence of HSC was 13.17% (n = 183) and the prevalence of IR was 40.4% in the HSC group and 46.2% in the non-HSC group. In the crude regression model, it was found that patients with HSC had a 12% lower probability of having IR in the crude analysis (PR 0.876 IC 95%: 0.727-1.055) and 7% less in the adjusted one (PR 0.927, IC 95%: 0.792-1.084); however, none obtained statistical significance. Secondarily, associations were found in IR with the IMC, percentage of body fat and male sex. Conclusions: In our study population there was no association between subclinical hypothyroidism and insulin resistance. / Tesis

La malaltia hepàtica per dipòsit de greix (MHDG) constitueix la manifestació hepàtica de la síndrome metabòlica. La seva incidència augmenta en les societats occidentals paral•lelament a la de l'obesitat. El dipòsit de greix intrahepàtic pot conduir al desenvolupament de dany hepatocitari, inflamació, fibrosi i cirrosi, però no es coneixen els mecanismes que promouen la progressió de la malaltia. No existeix un tractament farmacològic eficaç per a aquesta malaltia. La resistència a la insulina, el fet fisiopatològic subjacent a la síndrome metabòlica, condueix al desenvolupament de disfunció endotelial perifèrica. No obstant això, l'endoteli sinusoidal hepàtic és fenotípicament diferent al perifèric, i es desconeix si la resistència a la insulina genera disfunció endotelial en la circulació hepàtica. L'adequada funció de l'endoteli sinusoïdal és necessària per al manteniment d'un ambient antiinflamatori, antifibrogènic i antitrombòtic en el fetge. En aquest estudi hipotetitzem que a la MHDG, associada a resistència a la insulina, existeix disfunció endotelial sinusoïdal que contribueix a la progressió del dany hepàtic. Els objectius d'estudi van ser determinar en un model animal de EHDG si aquesta s'associa amb disfunció endotelial del sinusoïdal, els possibles mecanismes implicats, incloent la seva relació amb la resistència a la insulina, i si aquesta contribueix al desenvolupament de lesió hepàtica. Per respondre a aquestes preguntes es van caracteritzar les respostes vasculars de la circulació hepàtica mitjançant perfusió aïllada de fetge, i es van estudiar els mecanismes que determinen la biodisponibilitat de NO mitjançant tècniques moleculars en fetge complet. Es van estudiar, a més els efectes de la correcció de la insulino resistència sobre aquestes alteracions. En el primer estudi, després d'administrar a rates durant 3 dies una dieta rica en greix, aquestes van presentar esteatosi en absència d'inflamació. Això es va acompanyar d'un increment del contingut intrahepàtic de triglicèrids i àcids grassos lliures. Les rates amb fetges esteatòsics van presentar resistència vascular a la insulina i, més concretament, resistència a la insulina a nivell del endoteli sinusoidal hepàtic. Això es va acompanyar d'una menor capacitat de la insulina per fosforilar eNOS. Aquestes alteracions es van deure, si més no en part, per la regulació a l'alça de iNOS. El pre-tractament amb un fàrmac sensibilitzador de la insulina va atenuar la l'acumulació intrahepàtic de triglicèrids i àcids grassos lliures, va prevenir el desenvolupament de resistència a la insulina a nivell i va restaurar la capacitat de la insulina per fosforilar eNOS en rates alimentades durant 3 dies amb una dieta rica en greix. En el segon estudi, vam demostrar que l'administració durant un mes d'una dieta rica en greix provoca esteatosi en absència d'inflamació i fibrosi. Això es va acompanyar d'alteracions inclosa en la síndrome metabòlica, com l'obesitat, hipertrigliceridèmia, hiperglucèmia, hiperinsulinèmia i hipertensió arterial. Aquestes rates van presentar un augment de la pressió portal de perfusió, a causa de canvis funcionals, així com disfunció endotelial sinusoïdal. A nivell molecular això es va traduir en un una menor fosforilació de Akt i eNOS en els fetges de rates alimentades amb una dieta rica en greix. Aquests canvis funcionals es van produir en absència de canvis fenotípics en les cèl•lules endotelials sinusoïdals. Concloem d'aquest segon estudi que els resultats obtinguts en aquest estudi reforçarien la idea de considerar la disfunció endotelial hepàtica com un esdeveniment precoç que podria constituir una diana terapèutica per tractar aquesta malaltia. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD incidence is increasing in western societies, paralleling the increase of obesity. The deposit of fat in the hepatocytes leads in some patients to the development of hepatocyte injury, inflammation, fibrosis and cirrhosis, but the mechanisms that govern the progression of liver injury are not well understood. There is not an effective pharmacological treatment for NAFLD. Insulin-resistance, the underlying pathophysiological feature of the metabolic syndrome, is associated with peripheral endothelial dysfunction. However, the sinusoidal endothelium is phenotypically different from the peripheral endothelium, and it is not known whether insulin resistance induces sinusoidal endothelial dysfunction. An adequate sinusoidal endothelial function is required to maintain an anti-inflammatory, antifibrogenic and antithrombotic environment in the liver. We hypothesize in this project that in NAFLD, which is associated with insulin-resistance, there is sinusoidal endothelial dysfunction, and that this is relevant to the development of liver injury. In the first study, we have demonstrated that after 3-days high fat feeding, rats developed steatosis without the presence of inflammation. Insulin resistance was present at the liver vasculature, and specifically, at the liver sinusoidal endothelium. This was accompanied by a reduction of the ability of insulin to phosphorylate eNOS. The conclusions of this first study were that vascular insulin resistance precedes inflammation, and can contribute to the progression of the disease. In the second study we demonstrate that rats fed for one month with a high fat diet presented steatosis without fibrosis or inflammation. This was accompanied by alterations resembling metabolic syndrome, endothelial dysfunction and a decreased liver eNOS and Akt phosphorylation. This was due to functional alterations (and no structural) at the sinusoidal endothelial cells, without phenotypical changes occurring at this level. We concluded that endothelial dysfunction is a primary event that precedes inflammation in a model of NAFLD, and might constitute a useful target for devising new therapies for this disease.

[ES] La resistencia a la insulina se define como un aumento en la cantidad de insulina necesaria para conseguir la homeostasis de glucosa. Una de las complicaciones más comunes de la resistencia a la insulina es el defecto en la reparación de herida. El sustrato 2 del receptor de la insulina (IRS2) es un mediador clave para la señalización de insulina en hígado que actúa de puente entre los receptores de la insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y sus cascadas de señalización. Tanto la resistencia a la insulina como cambios en los niveles de expresión de IRS2 han sido asociados con el desarrollo y la progresión de enfermedades hepáticas graves. El daño hepático crónico generado por algunos factores derivados de la resistencia a la insulina ha sido establecido como determinante en la patofisiología de las enfermedades hepáticas. Sin embargo, sigue siendo una incógnita cómo el daño hepático generado por la resistencia a la insulina escapa de la extraordinaria capacidad de regeneración del hígado. Durante el daño hepático crónico, la reparación epitelial está mediada por las células progenitoras hepáticas (CPH) que se expanden y diferencian hasta hepatocitos o células biliares rodeadas de un nicho estromal formado por un conjunto de células estrelladas hepáticas (CEH), células inflamatorias, componentes de la matriz extracelular (ECM) y factores de crecimiento. El factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF7), expresado por las CEH, resulta crítico para la respuesta de las CPH y para la regeneración hepática. Durante el daño hepático crónico las CEH se activan transdiferenciandose desde células quiescentes a células fibrogénicas (CEHa) denominadas miofibroblastos que depositan ECM para reemplazar el tejido dañado. Para alcanzar una correcta regeneración hepática se requiere la resolución de la activación ("reversión fibrogénica") de las CEH. Empleando el modelo de ratón Irs2-/- durante el daño hepático crónico con la dieta DDC 0.1% y los modelos in vitro humanos de CPH (HepaRG) y de CEH (CEH primarias y la línea celular LX-2), los resultados de este trabajo demuestran que la señalización de insulina-IRS2 es necesaria para la epitelización dirigida por la comunicación paracrina a través de FGF7 en el nicho de CPH. Por un lado, IRS2 es necesario en la población de CEH para permitir su supervivencia durante la reversión fibrogénica, un proceso que según nuestros resultados induce un aumento en la expresión de FGF7. Nuestros datos descubren un potencial mecanismo de regulación mediante el que IRS2 induce la expresión de FGF7 en CEH a través de la remodelación en la ECM mediada por NRF2 y el integrante de la ECM SERPINE1 durante las etapas tempranas de la reversión fibrogénica. El eje NRF2-SERPINE1 ha sido descrito anteriormente en fibroblastos de piel como esencial para la reepitelización de herida. NRF2 es el principal factor de transcripción de respuesta frente al estrés oxidativo (ruta canónica). En hepatocitos, la activación de NRF2 también puede inducirse a través de una ruta no canónica mediada por la proteína cargo de la autofagia P62. A pesar de que nuestros datos descubren a P62 como capaz de inducir la actividad de NRF2 en CPH, también demuestran que IRS2 activa a NRF2 en CPH y en CEH de manera independiente a la ruta no canónica mediada por P62. Por otro lado, demostramos que la señalización de insulina-IRS2, por promover la producción de FGF7, permite un novedoso bucle de inducción positiva mediante el que la respuesta a FGF7 en CPH promueve la expresión de su receptor, FGFR2b, favoreciendo su propia sensibilidad y sosteniendo la reparación epitelial. Futuras estrategias para potenciar en hígado la actividad de NRF2 y la señalización de FGF7 podrían servir para mejorar el pronóstico de los pacientes con resistencia a la insulina, diabetes o enfermedad metabólica por promover la reparación epitelial en hígado y reducir su riesgo de desarrollar patologías hepáticas graves con elevada tasa de mortalidad. / [CAT] La resistència a la insulina es defineix com un augment en la quantitat d'insulina necessària per a aconseguir l'homeòstasi de glucosa. Una de les complicacions més freqüents de la resistència a la insulina és el defecte en la reparació de ferida. El substrat 2 del receptor de la insulina (IRS2) és un mediador clau per a la senyalització d'insulina en fetge que actua de pont entre els receptors de la insulina i del factor de creixement insulínic (IGF-1) i les seues cascades de senyalització. Tant la resistència a la insulina com els canvis en els nivells d'expressió d'IRS2 han sigut associats amb el desenvolupament i la progressió de malalties hepàtiques greus. El mal hepàtic crònic generat per alguns factors derivats de la resistència a la insulina s'ha establert com a determinant en la patofisiologia de les malalties hepàtiques. No obstant això, els motius pels quals el mal hepàtic generat per la resistència a la insulina escapa a l'extraordinària capacitat de regeneració del fetge són encara una incògnita. Durant el mal crònic, la reparació epitelial està mediada per les cèl·lules progenitores hepàtiques (CPH) que s'expandeixen i diferencien fins a hepatòcits o cèl·lules biliars envoltades d'un nínxol estromal format per un conjunt de cèl·lules estavellades hepàtiques (CEH), cèl·lules inflamatòries, components de la matriu extracelul·lar (ECM) i factors de creixement. El factor de creixement de fibroblasts 7 (FGF7), expressat en fetge per les CEH, resulta crític per a la resposta de les CPH i per a la regeneració hepàtica. Durant el mal hepàtic crònic les CEH s'activen transdiferenciant-se des de cèl·lules quiescents a cèl·lules fibrogèniques denominades miofibroblasts (CEH activades) que depositen ECM per a reemplaçar el teixit danyat. Per a aconseguir una correcta regeneració hepàtica es requereix la resolució de l'activació ("reversió fibrogènica") de les CEH. A partir de l'ús del model de ratolí Irs2-/- durant el mal hepàtic crònic amb la dieta DDC 0.1% i dels models in vitro humans de CPH (HepaRG) i de CEH (CEH primàries i la línia cel·lular LX-2), els resultats d'aquest treball demostren que la senyalització d'insulina-IRS2 és necessària per a l'epitelització dirigida per la comunicació paracrina mitjançant FGF7 en el nínxol de CPH. D'una banda, IRS2 és necessari en la població de CEH per a permetre la seua supervivència durant la reversió fibrogènica, que comporta un augment en l'expressió de FGF7. Les nostres dades descobreixen un potencial mecanisme de regulació mitjançant el qual IRS2 indueix l'expressió de FGF7 en CEH a través de la remodelació en la ECM mediada per NRF2 i per l'integrant de la ECM SERPINE1, que ocorre en les etapes primerenques de la reversió fibrogènica. L'eix NRF2-SERPINE1 ha sigut identificat anteriorment en fibroblasts de pell com a essencial per a la reparació de ferida. NRF2 és el principal factor de transcripció de resposta davant de l'estrés oxidatiu (ruta canònica). En hepatòcits, l'activació de NRF2 també pot induir-se a través d'una ruta no canònica mediada per la proteïna de càrrega de l'autofàgia P62. A pesar que les nostres dades indiquen que P62 és capaç d'induir l'activitat de NRF2 en CPH, també demostren que IRS2 activa NRF2 en CPH i CEH de manera independent a la ruta no canònica mediada per P62. D'altra banda, demostrem que la senyalització d'insulina-IRS2, per promoure la producció de FGF7, permet un nou bucle d'inducció positiva mitjançant el qual la resposta a FGF7 en CPH promou l'expressió del seu receptor, FGFR2b, afavorint la seua pròpia sensibilitat i sostenint la reparació epitelial. Futures estratègies per a potenciar en fetge l'activitat de NRF2 i la senyalització de FGF7 podrien servir per a millorar el pronòstic dels pacients amb resistència a la insulina, diabetis o malaltia metabòlica, per promoure la reparació epitelial en fetge i reduir, per tant, el seu risc de desenvolupar patologies hepàtiques greus amb elevada taxa de mortalitat. / [EN] Insulin resistance is defined as an increase in the amount of insulin that is necessary to achieve glucose homeostasis. One of the most prevalent complications of insulin resistance is the wound healing defect. Insulin receptor factor 2 (IRS2) is a key mediator of the insulin signaling in liver, which acts as a bridge between insulin and insulin growth factor 1 (IGF-1) receptors and its downstream molecular pathways. Both, insulin resistance and changes in the expression levels of IRS2, have been associated with the development and progression of severe liver diseases. Chronic liver injury produced by insulin resistance has been stablished as crucial in the pathophysiology of liver disease. However, it remains unknown how the chronic liver injury produced by insulin resistance escapes from the extraordinary ability of the liver to regenerate. During chronic liver injury, epithelial repair is mediated by liver progenitor cells (LPC), that expand and differentiate into hepatocytes and cholangiocytes surrounded by a stromal niche that consist of hepatic stellate cells (HSC), inflammatory cells, extracellular matrix (ECM) components and growth factors. Fibroblast growth factor 7 (FGF7), expressed by HSC, is critic for LPC response and liver regeneration. During chronic liver injury, HSC transdifferentiate from quiescent to active fibrogenic HSC (aHSC) called myofibroblast. aHSC deposit ECM to replace damaged tissue. A successful regeneration requires the resolution of the HSC activation, i.e., the "fibrogenic reversion" of HSC. Using the Irs2-/- mice model during chronic liver damage induced by 0.1% DDC diet and the human in vitro models of LPC (HepaRG) and HSC (primary HSC and the cell line LX-2), our results reveal a new role of insulin-IRS2 in the modulation of the paracrine FGF7 crosstalk in the LPC niche that drives LPC epithelization. On the one hand, IRS2 is necessary in HSC to allow survival during fibrogenic reversion, a process that according to our data induces an increase in FGF7 expression. Our results reveal a potential mechanism by which IRS2 promotes FGF7 expression in HSC through an ECM remodeling process that is mediated by NRF2 and the ECM constituent SERPINE1 during the early stages of fibrogenic reversion. NRF2-SERPINE1-mediated ECM remodeling has been previously identified in skin fibroblast as essential to promote re-epithelialization of wounds. NRF2 is a transcription factor that is activated in response to oxidative stress (canonical pathway). NRF2 activation in hepatocytes can be also induced by a non-canonical pathway mediated by the autophagy cargo protein P62. Although our data discovers a new ability of P62 to induce NRF2 activity in LPC, we also demonstrate that IRS2 activates NRF2 in LPC and HSC in a P62-independent manner. On the other hand, we demonstrate that insulin-IRS2 signaling, by promoting FGF7 production, enables a novel positive induction loop whereby FGF7 response in LPC promotes the expression of its receptor, FGFR2b, favoring its own sensitivity and sustaining epithelial repair. Future strategies to enhance NRF2 activity or FGF7 signaling in liver might be useful to improve the prognosis of insulin resistance, diabetic, and metabolic disease patients because of its uncovered ability to promote epithelial repair, thus, preventing the development of severe liver pathologies with high mortality risk. / Arámbul Anthony, MJ. (2022). Papel de IRS2 en la regulación de la comunicación a través de FGFs en el nicho de células progenitoras hepáticas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188913