Le coenzyme Q (ubiquinone ou Q) est une molécule organique lipophile composée d'une benzoquinone substituée et d'une chaîne polyisoprényle contenant 6 unités chez Saccharomyces cerevisiae (Q6), 8 chez Escherichia coli (Q8) et 10 chez l'homme (Q10). Q a un rôle bien connu de transporteur d'électrons dans les chaînes respiratoires et fonctionne également comme un antioxydant membranaire. La déficience primaire en Q10 a maintenant été attribuée à des mutations dans 6 gènes de la biosynthèse de Q10 et cause des pathologies sévères. La biosynthèse de Q6 est mitochondriale et nécessite au moins 9 protéines organisées au sein d'un complexe multiprotéique chez la levure (Coq1-Coq9). L'acide 4-hydroxybenzoique (4-HB) et l'acide para-aminobenzoique (pABA) sont les deux précurseurs connus du noyau aromatique de Q6. Malgré de nombreuses recherches et l'importance cruciale de Q dans le métabolisme eucaryote, certaines étapes de la voie de biosynthèse de Q ne sont pas connues. L'étude présentée dans ce manuscrit a permis de montrer l'implication de la protéine Coq6, proposée comme étant une mono-oxygénase à flavine, dans une seule des trois réactions d'hydroxylation que compte la voie de biosynthèse de Q6: l'hydroxylation en C5. De plus, notre étude sur Coq8, une protéine kinase dont sa surexpression stabilise le complexe multiprotéique, nous a permis de confirmer les fonctions de certaines protéines Coq (Coq5, Coq7), de découvrir la fonction de Coq6 et d'éclaircir le rôle des autres (Coq4, Coq9). Nous rapportons également que des analogues hydroxylés ou méthoxylés de 4-HB et du pABA peuvent court-circuiter des étapes déficientes des mutants particuliers conduisant ainsi à la synthèse du coenzyme Q6 dans ces derniers. Ce résultat ouvre de nouvelles perspectives pour traiter les déficiences en coenzyme Q10 qui jusqu'à présent sont traitées par supplémentation en Q. Finalement, la réaction de déamination, essentielle à la biosynthèse de Q6 à partir du pABA, reste incomprise mais nos résultats suggèrent fortement l'implication de Coq6 dans cette étape. / Coenzyme Q (ubiquinone or Q) is a lipophilic organic molecule composed of a substituted benzoquinone and a polyisoprenyl chain containing 6 units in Saccharomyces cerevisiae (Q6), 8 in Escherichia coli (Q8) and 10 in humans (Q10). Q has a well known role as an electron carrier in the mitochondrial respiratory chain and also functions as a membrane soluble antioxidant. Primary Q10 deficiency has now been linked to mutations in six genes of Q biosynthesis and results in severe pathologies. The biosynthesis of Q is mitochondrial and requires at least nine proteins in yeast (Coq1-Coq9). 4-hydroxybenzoate (4-HB) and para-aminobenzoic acid (pABA) are the long-known aromatic precursors of the benzoquinone ring of Q. Despite intensive research efforts and the biological importance of Q, some biosynthetic steps are still uncharacterized. Herein we report that Coq6, a predicted flavin-dependent monooxygenase, is involved exclusively in the C5-hydroxylation reaction. We also demonstrate that the overexpression of the protein Coq8, which is proposed to be a kinase, in Δcoq strains restores steady state levels of the unstable Coq proteins. Moreover, we provide evidence that the kinase activity is essential for the stabilizing effect of Coq8 in the Δcoq strains. The overexpression of Coq8 helped us clarify the role of some proteins (Coq4, Coq9). We also show that using synthetic analogues of 4-HB and pABA allows bypassing deficient biosynthetic steps in some mutants. This result opens new perspectives to address the deficiencies in coenzyme Q which until now are processed by Q supplementation. Finally, the deamination reaction, which is essential for Q6 biosynthesis from pABA remains misunderstood but our results strongly suggest the involvement of Coq6 in this step.

Dans le cadre d’un programme de réhabilitation respiratoire (PRR) chez les patients atteints de BPCO, les sociétés savantes recommandent d’inclure un entrainement des muscles inspiratoires (EMI) chez les patients présentant une diminution objective de la force des muscles inspiratoires. Cette recommandation fait suite à une méta-analyse qui suggère qu’un EMI serait bénéfique lorsque la pression inspiratoire (PI) maximale est inferieure a 60 cm H2O.L’entraînement des muscles améliore la force et l’endurance des muscles inspiratoires, la capacité d’exercice et la dyspnée. Dans la dernière méta-analyse, les auteurs précisent que, dans le cadre d’un PRR, il n’est pas certain que l’EMI améliore davantage la dyspnée par rapport à un PRR seul.La question de départ est la suivante : est-ce que l’EMI au cours d’un PRR permet de diminuer davantage la dyspnée qu’un PRR seul ?Dans la première étude contrôlée randomisée, nous montrons que dans le cadre d’un PRR, l’EMI n’améliore pas davantage la dyspnée, chez des patients avec une force des muscles inspiratoires normale. Cependant, une analyse en sous-groupe tend à montrer que chez les patients plus sévèrement atteints (VEMS<50% théorique), l’EMI permettrait une amélioration plus importante de la dyspnée.La deuxième étude est le plus important essai contrôle randomise à propos de l’effet de l’EMI sur la dyspnée dans le cadre d’un PRR. Dans cette étude trois outils différents sont utilisés afin d’évaluer la dyspnée des patients, dont le questionnaire multidimensionnel MDP. Nous montrons que l’EMI ajoute a un PRR n’apporte pas une amélioration significativement plus importante de la dyspnée en comparaison a un PRR seul. Ainsi l’intérêt clinique de l’EMI dans le cadre d’un PRR semble remis en cause. / During a pulmonary rehabilitation program (PRP) in COPD patients, French and international respiratory societies recommend to include inspiratory muscles training (IMT) in patients with an objective inspiratory muscles weakness. This recommendation follows upon a meta-analysis which suggests that IMT would be beneficial when the maximal Inspiratory pressure (PImax) is lower than 60 cm H2O. IMT improves the strength and the endurance of the inspiratory muscles, the exercise capacity and the dyspnea. In the last meta-analysis, the authors specifies that, when IMT is associated to a PRP, it is not certain that IMT improves more the dyspnea compared with a PRP alone.The initial question of this work is: does IMT during a PRP allow decreasing more the dyspnea than a PRP alone?In the first randomized controlled trial, we show that during a PRP, IMT in COPD patients with normal inspiratory muscles strength does not improve more the dyspnea, compared to a PRP alone. However, an analysis in sub-groups tends to show that in severe or very severe COPD patients (VEMS < 50 % of predictive value), IMT would allow a higher improvement of the dyspnea.The second study is the most important randomized controlled trial about the effect of IMT on the dyspnea during pulmonary rehabilitation. In this study we used three different tools to estimate the dyspnea of the patients, of which the multidimensional Dyspnea Profile questionnaire (MDP). We show that IMT added to a PRP does not improve significantly more dyspnea compared to a PRP alone. So the clinical interest of IMT during a PRP seems questionnable.

La VC est nécessaire à la survie des patients les plus graves et impose le plus souvent sédation profonde et une mise au repos des muscles respiratoires. Si la VC est un traitement de référence en cas d'insuffisance respiratoire aigüe, elle peut cependant entraîner une altération des propriétés contractiles du diaphragme, principal muscle respiratoire, et promouvoir la survenue d'infections nosocomiales, pulmonaires en particulier. Dans ce travail, nous avons tout d'abord montré les effets délétères d'une VC de courte durée en acidose hypercapnique aigüe puis nous avons montré les effets protecteurs de l'acidose hypercapnique modérée et prolongée et du maintien de cycles ventilatoires spontanés sur la dysfonction diaphragmatique en comparaison à la VC. Deuxièmement, dans le cadre des effets délétères de la ventilation prolongée sur l'incidence des complications infectieuses pulmonaires nosocomiales, nous avons rapporté l'intérêt de la prise en compte des facteurs de risque de bactéries multi-résistantes dans le traitement des Pneumonie Acquise sous Ventilation Mécanique (PAVM) et avons ensuite montré l'apport de la surveillance de la colonisation trachéale dans le diagnostic et le traitement précoce de la PAVM. Finalement, nous présentons les perspectives d'interactions entre dysfonction diaphragmatique et sepsis, en particulier d'origine pulmonaire à travers nos projets de travaux expérimentaux et cliniques. / Mechanical ventilation (MV) is a life saving procedure for critically ill and often needs deep sedation and rest muscles. Although MV is a basic treatment for acute respiratory failure, it can alter diaphragmatic contractile properties (Ventilator Induced Diaphragmatic Dysfunction, VIDD) and can promote nosocomial infections, Ventilator Associated Pneumonia (VAP) in particular. In this thesis, we first showed the deleterious effects of acute hypercapnic acidosis and the protective effects of both moderate and prolonged hypercapnic acidosis and by maintaining spontaneous ventilation activity while initiating MV in a healthy piglet model. Second, we reported the potential impact of considering tracheal colonisation as a guide for an early diagnosis and adequate initial treatment of VAP. Finally, we present the potential interactions and futures animal and clinical studies suggesting the potential interaction between VIDD and VAP.

Ce travail doctoral est consacré aux interactions entre la commande respiratoire et le désogestrel et son métabolite actif, l’étonogestrel. Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (CCHS) est une pathologie neuro-respiratoire caractérisée par une absence de sensibilité à l’hypercapnie. Au sein du laboratoire, une observation a montré, chez deux patientes CCHS, une récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ après exposition au désogestrel (Straus et al. 2010). Cependant, cette récupération n’étant pas systématique, il est important de caractériser les mécanismes d’action de ces molécules. Nous avons d’abord analysé rétrospectivement les variables respiratoires de base de ces deux patientes puis, chez le rongeur, utilisé différentes approches pharmacologiques et d’histologie fonctionnelle. Nous avons observé, chez les deux patientes CCHS, une augmentation de la fréquence respiratoire induite par le désogestrel. Chez l’animal, nous avons montré que l’étonogestrel exerçait un effet facilitateur bulbaire sur la fréquence respiratoire avec implication des systèmes sérotoninergiques. In vivo, l’étonogestrel exerce un effet dose-dépendant avec un effet facilitateur pour de faibles concentrations et un effet modérateur pour de plus fortes concentrations. D’autre part, nous avons montré que l’étonogestrel induit une potentialisation de la réponse à l’hypercapnie qui impliquerait des structures supra-bulbaires. Les résultats obtenus caractérisent les interactions de ce progestatif avec la commande respiratoire permettant d’ouvrir des perspectives quant aux conditions dans lesquelles des patients souffrant de ce syndrome pourraient recevoir ce progestatif dans le cadre d’un traitement. / The present doctoral work was investigated after clinical observations in patients suffering of congenital central alveolar hypoventilation syndrome (CCHS). This pathology is characterized by a decrease in the sensitivity to hypercapnia. In our laboratory, an observation shown, in such patients, a recovery of the chemosensibility to CO2/H+ after exposure to a gonane progestin, the desogestrel (Straus et al. 2010). However, this recovery was not systematic. So, it is important to characterize action mechanisms of etonogestrel, the active metabolite of the desogestrel. We retrospectively analyzed basal respiratory variables in the two CCHS patients include in the previous study (Straus et al. 2010) and used pharmacological and functional histological approaches on in vivo and ex vivo rodents. In both CCHS patients, we observed an increase in basal respiratory frequency induced by desogestrel. Results obtained in ex vivo central nervous system preparations highlighted, in normocapnia, a facilitatory effect of etonogestrel on the respiratory frequency involving medullary serotoninergic mechanisms. In vivo, this facilitatory effect is observed at 10-4/10-3mg/kg of etonogestrel but not at 1mg/kg, suggesting the activation of 1moderator mechanisms depending on supramedullary or peripheral systems. Furthermore, a potentiation of the respiratory response to hypercapnia was observed after exposure to etonogestrel. Data coming from ex vivo experiments pointed out the involvement of supramedullary areas. To conclude, whole of results reveal or characterize interactions of gonane progestin with the respiratory driveleading to perspectives for determining the conditions in which CCHS patients may receive this progestin for their treatment.

Bien que la technologie médicale a largement contribué à améliorer la qualité ainsi qu’à augmenter la longévité humaine, celle-ci est aussi responsable d’avoir créé de nouvelles responsabilités difficiles. En effet, il est maintenant de notre responsabilité d’un côté de choisir si on désire faire appel à la technologie afin de prolonger la vie et d’un autre côté choisir le moment quand celle-ci devrait être retirée et de « laisser mourir ». Quand est-il approprié de venir à cette conclusion? Comment y arrive-t-on? Nous proposons, à travers la description du processus décisionnel afin de retirer le ventilateur à titre de traitement pour laisser mourir un individu, d’explorer le rôle des différents acteurs impliqués. Ceci est accompli en suivant la perspective de la théorie des acteurs en réseau jumelé à la méthode de la réflexivité institutionnelle, expérientielle et des savoirs. Notre expérience comme thérapeute respiratoire a été centrale afin de décrire le réseau qui se forme lorsque le processus décisionnel afin de retirer le ventilateur pour laisser mourir quelqu’un se produit.

Pour développer des biomarqueurs permettant d'estimer l'état de santé des animaux et de prévoir les effets des contaminants sur les niveaux d'organisation biologique supérieurs, le métabolisme énergétique apparaît comme un candidat de choix. En effet, il participe à la mise en place de grandes fonctions comme par exemple la reproduction ou la croissance. L'altération des processus d'allocation énergétique par la contamination peut avoir des conséquences sur le devenir des individus et de leurs populations. L'objectif de ce travail est d'analyser en laboratoire les impacts potentiels de xénobiotiques (cuivre et éthofumésate) sur le métabolisme énergétique d'un cyprinidé, le gardon Rutilus rutilus, à travers l'étude des processus participant à la formation d'énergie cellulaire(ATP). L'effet des xénobiotiques sur l'état de santé général des juvéniles de gardons a d'abord été appréhendé, et peu d'impacts ont pu être observés sur les indices généraux mesurés. L'effet des contaminants sur la formation aérobie et anaérobie de l'énergie (glycolyse, ses substrats et produits) a ensuite été évalué. Si des différences d'effet des deux contaminants ont été observées au niveau moléculaire, ils ont tous deux induit une augmentation du métabolisme anaérobie au niveau biochimique. Enfin, l'impact des contaminants sur les fonctions mitochondriales a été appréhendé.Des atteintes ont été observées au niveau de la chaîne respiratoire et des ultra-structures des mitochondries, impliquant un effet sur l'énergie cellulaire disponible. Ce travail constitue la base du développement de nouveaux marqueurs précoces de troubles physiologiques des organismes utilisables en biosurveillance. / The energy metabolism constitutes an appropriate approach for the development of biomarkers allowing to estimate the health status of animals and to predict the effects of contaminants on higher levels of biological organization. Indeed, it participates in the establishment of key functions such as reproduction or growth. Alterations of energy allocation process by the contamination can affect the fate of individuals and populations. The aim of this study was to determine in laboratory the potentials effects of chemicals (copper and ethofumaste) on energy metabolism of a cyprinid species, the roach Rutilus rutilus, through the study of processes involved in the synthesis of cellular energy (ATP). The effect of chemicals was first performed on general health status of juvenile roach, and few impacts were found on general indexes measured. Secondly, the study of aerobic and anaerobic energy production (glycolysis, substrates and products) was performed. Significant differences were observed at the molecular regulation level, depending on chemicals. However, at the biochemical level, an increase in anaerobic metabolism was observed with both contaminants. Finally, the effects of contaminants on mitochondrial functions were assessed. Mitochondrial alterations were observed either in the respiratory chain and in the ultra-structure of mitochondria;these results involved an effect on the availability of cellular energy. This work constitutes the basis for the development of new early markers of physiological disorders in organisms used in biomonitoring studies.

L'érythropoïétine (EPO) est une cytokine ayant un rôle important dans l'homéostasie de l'oxygène (O2). Lors d'une hypoxie chronique, l'EPO stimule la maturation des progéniteurs érythroïdes en globules rouges augmentant ainsi le transport de l'O2 aux tissus. Outre cet effet érythropoïétique, l'EPO module la réponse ventilatoire à l'hypoxie (RVH) par une action directe sur la commande centrale respiratoire (CCR) et les chémorécepteurs périphériques. Cet effet a été principalement caractérisé chez des souris mutantes surexprimant l'EPO. Cependant, plusieurs aspects de l'effet de l'EPO sur l'activité du réseau respiratoire demeurent inconnus. Nos résultats montrent qu'une application aigüe d'EPO diminue la dépression centrale hypoxique mesurée in vitro chez le nouveau-né. En revanche, elle n'affecte pas la RVH mesurée in vivo au cours du développement postnatal mais diminue la fréquence des apnées survenant en hypoxie sévère à 6% d'O2. Aussi, chez la souris adulte, l'administration chronique d'EPO et de C-EPO augmente la sensibilité des chémorécepteurs périphériques à l'O2 et maintient la ventilation durant la phase tardive de la RVH. Enfin, l'EPO diminue la sensibilité ventilatoire à l'hypercapnie grâce à des effets périphériques et centraux. L'ensemble de nos résultats montrent que l'EPO module la respiration et contribue à l'homéostasie de l'O2 et du CO2 grâce à ses effets plasmatiques et centraux. Elle représente un candidat à fort potentiel thérapeutique pour les pathologies respiratoires où la sensibilité chimique à l'O2 et au CO2 sont altérés telles que l'apnée du nouveau-né ou le mal chronique des montagnes. / Erythropoietin (EPO) is a cytokine that plays a major role in O2 homeostasis. Upon chronic hypoxia, EPO stimulates the maturation of erythroid progenitors into red blood cells, contributing to increased O2 carrying to tissues. Besides this well-known erythropoietic effect, EPO also modulates the respiratory response to hypoxia by interacting with the central respiratory network in the brainstem and the peripheral chemoreceptors. This effect was mainly characterized in adult mutant mice that overexpress EPO. Several aspects regarding EPO's effect on breathing regulation remain unknown. Our results show that acute EPO treatment increases the O2 sensitivity of the central respiratory network in newborn mice in vitro. However, EPO does not impact the hypoxic ventilatory response to hypoxia in vivo, but decreases the apneic events during severe hypoxia in mice at postnatal day 7. In WT adults, chronic but not acute EPO and C-EPO treatment increases the O2 sensitivity by stimulating both peripheral chemoreceptor and central respiratory network. Finally, both cerebral and plasmatic EPO blunt the ventilatory response to increased CO2 levels in adult mice. Taken together, these results imply that EPO, by acting on the ventilatory system, plays a key role in the modulation of the chemical sensitivity to O2 and CO2.

Un dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans plusieurs maladies neurodégénératives, corrélé avec une augmentation des niveaux de stress oxydant. Les anomalies mitochondriales observées dans les tissus des patients, les modèles animaux et cellulaires des maladies de Huntington et de Parkinson, suggèrent l'implication de la mitochondrie dans leur pathogénie.Les deux projets discutés dans ce manuscrit se focalisent sur le rôle des aspects particuliers de la physiologie mitochondriale au cours des deux maladies. / Mitochondrial dysfunction has been implicated in several neurodegenerative diseases and is correlated with augmented levels of intracellular oxydant stress. The mitochondrial defects observed in tissues from patients, as well as in animal and cellular models of Huntington’s and Parkinson’s diseases, suggest the implication of mitochondria in the pathogenesis of these diseases. The two projects discussed in this manuscript focus on the role of particular aspects of mitochondrial physiology in these diseases. By the first project we show the role of defective mitochondrial respiratory chain compex II in several rodent models of Huntington’s disease. By using a lentivirus-based gene transfert strategy we highlight the neuroprotective potential of the striatal overexpression of the subunits of complex II. The second project focus on Parkin and PINK1, two proteins implicated in the autosomal recessive, hereditary forms of Parkinson’s disease and in mitochondrial quality control mechanisms, such as mitophagy. In a cellular model we show that the two proteins facilitate Drp1-dependent mitochondrial fission. We show that Parkin may facilitate the signaling pathways controlling the activity of the pro-fission protein Drp1. This effect is probably indirect and mostly PINK1-independent. On the contrary, in mitochondrial depolarization conditions, by FRET (Förster Resonance Energy Transfer) a direct spatial coordination of Parkin, PINK1 and Drp1 is observed, which seems to be determinant for the efficiency of mitophagy. My projects shed new light on pathogenic mechanisms and open new perspectives in the research on these diseases.

Les maladies chroniques constituent l'un des défis du 21ème siècle. La Broncho-pneumopathie chronique obstructive est une maladie respiratoire caractéristique de ces maladies, en raison de son caractère hétérogène et de ses répercussions systémiques. Parmi celles-ci, la dysfonction musculaire périphérique est cruciale, mais ses liens avec l'atteinte pulmonaire restent mal expliqués. La réduction d'activité physique a été le premier lien proposé, mais le remodelage musculaire dans la BPCO est bien différent à celui observé chez des sujets déconditionnés (possiblement en raison d'une exposition à la sédentarité plus ancienne et importante), et d'autres facteurs tels le stress oxydant ont été incriminés. La comparaison directe de la dysfonction musculaire périphérique de BPCO à celle de sujets sains sédentaires est limitée par l'hétérogénéité de l'atteinte musculaire. Enfin, chez les patients BPCO, le réentrainement n'a jamais fait la preuve d'adaptations musculaires similaires à celles de sujets sains sédentaires. L'objectif de cette thèse est donc la mise en évidence du rôle exact de la réduction d'activité physique et de l'exercice dans la dysfonction musculaire périphérique hétérogène de la BPCO. Nous montrons que l'exposition à la l'inactivité au cours de la vie n'est pas plus importante dans la BPCO que chez des sujets sains sédentaires. Parallèlement, il existe des phénotypes de dysfonction musculaire dans la BPCO. Cependant, quel que soit le phénotype considéré, il persiste des anomalies ultrastructurales entre patients BPCO et sujets sains de même niveau d'activité physique. Finalement, un même programme de réentrainement à l'effort n'a pas entrainé les mêmes adaptations fonctionnelles, morphologiques et angiogéniques que chez les sujets sains sédentaires.En conclusion, ces différents travaux remettent en cause le paradigme classique de la spirale du déconditionnement dans la BPCO et ouvrent des pistes pour l'optimisation de la réhabilitation respiratoire. / Chronic diseases are one of the medical challenges of the 21st century. The chronic obstructive pulmonary disease is paradigmatic of this type of diseases, because of its heterogeneity, and its systemic repercussions. The peripheral muscle dysfunction constitutes a key-repercussion in COPD. However, the links between this muscle dysfunction and the pulmonary impairment remain poorly understood.The physical activity reduction has been the first link proposed. However, the magnitude of structural muscle remodeling in COPD differs to the one of deconditioned sedentary subjects (though, this could be the consequence of greater and older inactivity in COPD), and other factors like the oxidative stress have been incriminated. The peripheral muscle dysfunction in COPD patients has never been directly compared to the one of healthy subjects of the same physical activity level, and is limited by the heterogeneity of the muscle dysfunction in COPD patients. Last, the exercise training has never shown similar muscle response in COPD patients as compared to healthy sedentary subjects. The aim of this PhD Thesis was to understand the exact contribution the physical inactivity and the exercise training in the heterogeneous peripheral muscle, dysfunction in COPD patients.First, we observed that the lifetime physical activity was not greater in COPD patients as compared to lifetime sedentary healthy subjects. In another hand, we showed phenotypes of peripheral muscle dysfunction in COPD patients. However, and whatever the phenotype considered, there was significantly more ultra-structural damage in COPD patients vs. healthy sedentary subjects. Last, a similar exercise training program did not induce similar functional, histo-morphological and angiogenic muscle responses in COPD patients vs. healthy sedentary subjects.Altogether, our work challenges the classical paradigm of the COPD spiral of decline and open doors to research on other specific pathways of the field of muscle dysfunction in COPD in order to optimize the pulmonary rehabilitation.

Les maladies neuromusculaires, sont susceptibles d’évoluer vers un syndrome restrictif. La faiblesse des muscles respiratoires ainsi que les déformations rachidiennes et thoraciques associées font entrer les patients dans un cercle vicieux qui aggrave progressivement le syndrome restrictif et mène les patients vers l’insuffisance respiratoire. À cette insuffisance respiratoire peuvent se rajouter d’autres facteurs comme la réduction chronique des mouvements de la cage thoracique, les perturbations du sommeil, le dysfonctionnement bulbaire et l’inefficacité de la toux. En conséquence, la dysfonction du système respiratoire peut être d’origine multiple et impose une évaluation précise et ciblée sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques pour chaque maladie non seulement pour proposer pour chacune un traitement adapté mais également pour apprécier les nouvelles thérapeutiques ciblées sur la réparation musculaire en émergence pour certaines pathologies neuromusculaires. Il parait donc nécessaire de mieux connaitre l’évolution de certaines pathologies, avec et sans les traitements classiques, et d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance respiratoire en combinant les outils classiques d’évaluation de la fonction respiratoire avec des nouvelles techniques d’évaluation qui pourraient être complémentaires.Cette thèse a, par conséquent, pour objectif de renforcer les connaissances sur les dysfonctions respiratoires de certaines pathologies neuromusculaires en utilisant des outils classiques d’évaluation et de proposer nouvelles méthodes d’exploration de la fonction respiratoire des patients neuromusculaires. Ainsi, nous avons exploité les données de deux filières de patients neuromusculaires suivies régulièrement : la Dystrophie Facioscapulohumérale (DFSH) et la Dystrophie Musculaire de Duchenne de Boulogne (DDB). L’analyse de la DFSH nous paraissait importante car l’insuffisance respiratoire est très peu connue et décrite dans cette pathologie. Si, au contraire, l’évolution de la DDB est bien connue, l’effet de la ventilation noninvasive (VNI) sur l’évolution de la fonction respiratoire a été, en revanche, très peu décrit alors que de nouveaux essais thérapeutiques vont bientôt être proposés à ces patients, dont certains sont déjà sous VNI. Ensuite, pour mieux prédire le degré d’amélioration du syndrome restrictif qu’une thérapeutique de réparation musculaire pourrait potentiellement apporter, nous avons développé une mesure des volumes pulmonaires à l’aide d’une assistance des muscles inspiratoire et/ou expiratoire. Nous avons aussi développé et validé une méthode non-invasive et non-volitionnelle de mesure indirecte de la force du diaphragme, de manière à obtenir des résultats indépendants de la motivation du patient, à partir d’un examen indolore pour le patient.De ce fait, cette thèse a pu faire progresser les connaissances sur l’évolution de la fonction respiratoire de certaines pathologies neuromusculaires grâce à l’analyse des mesures classiques de la fonction respiratoire. Elle a aussi validé des nouvelles mesures d’explorations fonctionnelles indépendantes de la force volontaire du patient. / Neuromuscular disorders are liable to induce a restrictive syndrome. The weakness of respiratory muscles andthe associated spinal deformities lead the patients into a vicious circle, which progressively worsens the restrictivesyndrome and evolves into respiratory failure. This respiratory failure may be associated to additional factors such aschronic reduction of thoracic cage motion, sleep disordered breathing, bulbar dysfunction and ineffective cough. Therefore,dysfunction of respiratory system may have multiples origins and requires precise evaluations targeted on thecomprehension of the physiopathologic mechanisms for each disease, as they may not only allow to adapt specificallytreatment, but also to assess the new therapeutics targeted for muscle restoration that are emerging for some neuromusculardiseases. Accordingly, it is essential to acquire knowledge about the specific evolution of the different disorder, with andwithout classic treatments, and also to improve the understanding of the physiopathologic mechanisms of respiratoryfailure, combining the classic evaluation tools of respiratory function with new evaluation techniques which could provideadditional information.This thesis aims to increase the knowledge of respiratory dysfunction of some neuromuscular disorders using classicevaluation tools and also to propose new exploration methods of respiratory function for neuromuscular patients.Thus, we explored data of two specific neuromuscular disorders patients, regularly followed: FacioscapulohumeralMuscular Dystrophy (FSHD) and Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). The analysis of FSHD seemed important asrespiratory failure is not well known and described for this disease. On the other hand, while the evolution of DMD is wellknown, the impact of noninvasive ventilation (NIV) on the evolution of respiratory function has been poorly described,whereas new therapeutic trials will be soon proposed to these patients, some of which are already under NIV.Next, to better predict the improvement of the restrictive syndrome that could be potentially obtained with muscle repairtherapies, we developed a measure of pulmonary volumes, using assistance for inspiratory and/or expiratory muscles.We also developed and validated a painless, noninvasive, non-volitional and indirect method of measurement of thediaphragmatic force, in order to obtain results independent of patients’ motivation.Hence, this thesis was able to advance knowledge of the evolution of respiratory function of some neuromuscular diseases,using traditional evaluation tools of respiratory function. Moreover, it validated new pulmonary function measuresindependent of patient’s voluntary efforts.