Introducción: Los recientes desarrollos de la RM basados en la posibilidad de detectar cambios de oxigenación en sangre y los relativos a la adquisición de imágenes rápidas, han dado lugar a técnicas que permiten medir en todo el encéfalo y de forma no invasiva los procesos fisiológicos que se creen relacionados con la actividad neuronal. Estas nuevas técnicas se conocen como Resonancia Magnética funcional (RMf). Objetivos:1- Definición de protocolos de estimulación auditiva (paradigmas) y puesta en marcha del proyecto de RMf auditiva.2- Demostrar la posibilidad de registrar y separar claramente mediante RMf la actividad cerebral relacionada con la percepción de estímulos auditivos del resto de la actividad cerebral concomitante.3- Evaluación de las posibles diferencias en la respuesta cortical en relación con la edad, sexo, presentación del estímulo sonoro y frecuencia del estímulo, para así establecer unos parámetros de actividad cortical auditiva en los sujetos normooyentes que puedan servir de referencia para estudios de actividad cortical auditiva en pacientes con algún tipo de alteración en el sistema auditivo.4- Valorar el grado de reproducibilidad de la RMf auditiva. Material y Métodos:Este estudio se ha realizado con una muestra de 32 sujetos voluntarios normooyentes, de ambos sexos, con una edad comprendida entre los 18 y 50 años. Para este estudio se ha dispuesto de los siguientes recursos:1. Equipo de Resonancia Magnética (1.5 Tesla) del (CDI) del Hospital Clínic de Barcelona. 2. Sistema de Audio compatible con RM. 3. PC pentium IV IBM compatible y la herramienta estadística SPM. 4. PC portátil con generador de archivos de sonido.Resultados y conclusiones:1- La RMf auditiva es una prueba no invasiva que permite registrar la activación a nivel del córtex auditivo tras la estimulación de la vía auditiva neurosensorial en sujetos normooyentes.2- La aplicación de un paradigma de estimulación auditiva y unos tiempos de adquisición y reposo "delays" adecuados son imprescindibles para registrar y separar la activación cortical debida a la estimulación auditiva, de la activación cortical debida al ruido de la máquina y del resto de la actividad cerebral concomitante.3- Valorando los resultados obtenidos, se observa que la estimulación monoaural de un sujeto normooyente produce la activación del córtex auditivo de manera bilateral, con tendencia a que esa activación sea mayor a nivel contralateral al oído estimulado.4- Existe una especialización funcional o tonotopía a nivel del córtex auditivo primario, de tal manera que frecuencias más graves (750 Hz) producen una activación del córtex auditivo primario en un área más lateral que frecuencias más agudas (2000 Hz).5- El análisis de los resultados globales (apartados A, B, C, H, I) indica una predominancia del córtex auditivo izquierdo en el análisis y procesamiento de la información auditiva que se recibe a nivel encefálico, aunque según la literatura puede influir el que la mayoría de sujetos sean diestros, y hace necesarios futuros estudios que valoren la posible diferencia de hemisferio predominante entre zurdos y diestros.6- Al restar a la activación producida en jóvenes (<35 años) la activación cortical producida en adultos (>35 años), no se ha registrado una activación cortical estadísticamente significativa (p < 0.001) y por tanto no se ha encontrado diferencia estadísticamente significativa.7- No se ha encontrado diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001) entre hombres y mujeres en la activación cortical auditiva.8- Al analizar la reproducibilidad de la prueba de RMf vemos que en 6 de los 8 casos la segunda prueba realizada es concordante con la primera prueba y en 2 de los casos los resultados observados en las dos pruebas no son concordantes. Teniendo en cuenta los casos en los que se ha podido repetir la prueba, consideramos necesaria la realización de futuras investigaciones con un mayor numero de casos y así valorar con mayor precisión la reproducibilidad de la prueba.

L' esclerosi múltiple (EM) és una de les malalties inflamatòries més comunes del sistema nerviós central (SNC). En l'EM es produeix una desmielinització de les fibres nervioses que dificulten o interrompen la conducció de l'impuls nerviós en el SNC donant lloc a una simptomatologia molt variada, amb signes i símptomes motors, sensitius i alteracions cognitives. D'entre un 40- 65% dels pacients d'EM avaluats en els serveis d'atenció sanitària presenten algun tipus d'alteració cognitiva, fins i tot en fases de recent diagnostic de la malaltia, provocant aquestes alteracions cognitives dificultats en les activitats de la vida diària. És per a tots aquests factors, que en els últims anys s'ha desencadenat un gran interès no només per a l'estudi dels dèficits cognitius en aquesta malaltia, sinó també en el desenvolupament d'eines diagnostiques ràpides i eficaces per a valorar les alteracions cognitives en aquesta població clínica.Una de les eines d'avaluació més utilitzada es la prova Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), en la qual els pacients d'EM presenten un baix rendiment i tema central d'aquesta tesi doctoral. Aquesta prova es una de les més utilitzades per a l'avaluació dels dèficits cognitius d'aquests pacients, tant en l'àmbit clínic com en el de la investigació. Aquest fet fa que, ja sigui com a prova única en bateries de tipus neurològic o formant part d'altres bateries neuropsicològiques més extenses, el PASAT s'utilitze quasi de forma sistemàtica per a la valoració cognitiva en l'EM. Per altre banda, aquesta prova no es troba exempta de problemes, degut a que, per una banda l' execució correcta d'aquesta tasca implica la realització coordinada d'una serie de funcions cognitives resulten, en segon lloc, una prova difícil de realitzar no sols per als pacients, sino també en grups de persones sense alteració neurològica.

Current views in cognitive neuroscience assume that many high level cognitive functions, such as learning, language, or memory are anatomically widely distributed across the whole brain, interacting and overlapping with different large-scale functional systems. These functional specific brain networks are believed to be implemented in the brain by the segregation of different brain regions, that is, groups of neurons or cortical columns with common functional properties. It is the integration of these distal segregated regions, which might define the different cognitive processes. Moreover, these regions are also connected by the presence of specific neural pathways, which permits the information flow between areas. The lack of an anatomical support of these networks makes a direct functional connection biologically impossible. Indeed, unique afferent and efferent connections might define the connectivity patterns used to convey information to other cortical and subcortical regions. In this framework, it is the integration of the distributed neural network, linked anatomically and functionally in a precise way, which largely may define the brain's function. More concretely, by combining functional MRI and diffusion tensor imaging (DTI) information, this dissertation aims to examine possible functional and micro-structural interactions in the human brain in order to reach a better understanding of the organization and dynamics of the distributed neural systems that subserve neural functions and human behaviour.This dissertation should not be considered as a treatise on functional and structural integration but rather as a launching point in order to begin to understand human functional and structural brain connectivity.KEY WORDS: Diffusion Tensor imaging (DTI); functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI); functional connectivity; micro-structure; neuroimaging; reward processing / Les tendències actuals en ciència cognitiva donen suport a la idea que la majoria de les funcions cognitives d'alt nivell, com ara l'aprenentatge, el llenguatge o la memòria estan sostingudes per circuits funcionals que estan distribuïts i interactuen entre si en el cervell humà. Es creu que aquestes xarxes cerebrals podrien estar segregades en unitats funcionals caracteritzables tant per la seva localització com per les seves interaccions amb diferents poblacions neuronals. La integració d' aquestes unitats funcionals a través de feixos específics de substància blanca modularien el flux d'informació dins la xarxa neuronal, donant lloc al processament de les diferents funcions cognitives. En aquest marc, la dinàmica i l'arquitectura cerebral funcional són essencials per l'estudi dels processos cognitius. L'objectiu d'aquesta tesi és explorar possibles interaccions entre funció i micro-estructura fent ús de la tècnica de ressonància magnètica, concretament, combinant imatges de ressonància magnètica funcional i del tensor de difusió. Així, es pretén aprofundir en la comprensió de l'organització i la dinàmica dels diferents sistemes neurals que suporten les funcions cognitives i per tant el comportament humà.Aquesta tesi no s'ha d'entendre com un tractat d'integració funcional i estructural sinó com un punt de partida en l'estudi de la connectivitat funcional i estructural a partir de tècniques de ressonància magnètica. / RESUMEN:Las tendencias actuales en ciencia cognitiva dan soporte a la idea que la mayoría de las funciones cognitivas de alto nivel, como por ejemplo el aprendizaje, el lenguaje o la memoria, se sostienen a través de circuitos funcionales que están distribuidos e interactúan en el cerebro humano. Se cree que estas redes neuronales podrían estar segregadas en unidades funcionales que se caracterizarían tanto por su localización como por sus interacciones con diferentes poblaciones neuronales. La integración de estas unidades funcionales a través de haces específicos de sustancia blanca modularían el flujo de información en la red neuronal, dando lugar al procesamiento de diferentes funciones cognitivas. Es en este marco donde la arquitectura cerebral y su dinámica son claves en el estudio de los procesos cognitivos.El objetivo de esta tesis doctoral es investigar posibles interacciones entre función y microstructura utilizando la técnica de resonancia magnética, concretamente combinando imágenes de resonancia magnética funcional así como del tensor de difusión. Se pretende profundizar en la compresión y la organización de la dinámica de los diferentes sistemas neuronales que soportan diferentes funciones cognitivas y por tanto el cerebro humano.Esta tesis no se ha de considerar como un tratado de integración funcional y estructural sino como el punto de partida en el estudio de la conectividad funcional y estructural a partir del uso de técnicas de resonancia magnética.PALABRAS CLAVE: Tensor de difusión, Resonancia Magnética funcional (RMf), conectividad funcional, microestructura, neuroimagen, procesamiento de la recompensa.

Novel events in the context generate an involuntary orienting response which may have a different impact on the performance of ongoing tasks depending on the specific situation in which humans are immersed. The five studies that form this thesis studied several factors that can modulate responses towards novel sounds and the specific impact that these sounds have on behaviour. This issue was approached measuring the performance of healthy, young individuals on simple visual tasks while they attempted to ignore irrelevant sounds. The auditory stimulation consisted in all cases of a stream of repetitive, equal tones. Occasionally, and in an unpredictable manner, one of these repetitive tones was replaced by an environmental novel sound. In five studies, three different techniques were used to measure brain responses related to novel sounds: event-related potentials (ERP), magnetoencephalography (MEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI).In different studies, involuntary orienting towards novel sounds resulted in a disruption or a facilitation of visual task performance. The results of the present studies indicate that novel sounds generate a combined alerting and orienting response. The impact that novel sounds have on behaviour may thus depend on the relative contribution of the alerting and orienting components, which can be determined by the demand of the visual task. However, the same sequence of brain responses was elicited in the present studies by novel sounds irrespective of their behavioural outcomes.We investigated the modulation of brain responses elicited by novel sounds when participants had to perform visual tasks that involved the maintenance of information in working memory (WM). Generally, the results show that in conditions of WM load, the orienting of attention towards novel sounds is diminished. The neurophysiological mechanism underlying diminished orienting was the inhibition of brain responses in auditory cortex and also in inferior frontal cortex, both areas that were involved in the processing of novel sounds. Moreover, the processing of novel stimuli in these areas was not completely abolished, but rather it was attenuated at a late phase, circa 300 ms after the occurrence of the novel sound. At this stage, preattentive change detection processes had been completed in these same areas.Finally, we showed that interference by novel sounds can also be modulated by cognitive control mechanisms. We investigated brain responses to auditory stimuli presented immediately after participants had been distracted by a novel sound. The results showed that, following distraction, sensory responses related to task-relevant, visual information were enhanced in visual cortex, while auditory processing areas were inhibited. The results of these studies have provided further insight into the cerebral mechanisms of attention control, demonstrating specific interactions and mutual modulations between endogenous and exogenous attention. / Los eventos novedosos en el entorno generan una respuesta de orientación involuntaria que puede tener un impacto diferente en el desempeño de las tareas en curso dependiendo de la situación específica en la que los humanos están inmersos. Los cinco estudios que forman esta tesis estudiaron varios factores que pueden modular las respuestas hacia sonidos novedosos y el impacto que estos sonidos tienen sobre la conducta. Esta cuestión se abordó midiendo el rendimiento de sujetos sanos y jóvenes en tareas visuales simples mientras trataban de ignorar sonidos irrelevantes. La estimulación auditiva consistió en todos los casos en una serie de tonos iguales y repetitivos. Ocasionalmente, y de manera impredecible, uno de estos tonos repetitivos se sustituyó por un sonido ambiental novedoso. En cinco estudios, se utilizaron tres técnicas diferentes para medir las respuestas cerebrales relacionadas con los sonidos novedosos: potenciales evocados (PEs), magnetoencefalografía (MEG), y resonancia magnética funcional (RMf).En diferentes estudios, la orientación involuntaria hacia los sonidos novedosos resultó en una disrupción o en una facilitación del rendimiento en la tarea visual. Los resultados de los presentes estudios indican que los sonidos novedosos generan una respuesta combinada de orientación y alerta. El impacto que los sonidos novedosos tienen sobre la conducta puede depender entonces de la contribución relativa de los componentes de alerta y de orientación, que puede venir determinada por las demandas de la tarea visual. Sin embargo, en los presentes estudios, los sonidos novedosos generaron la misma secuencia de respuestas cerebrales con independencia de su impacto sobre la conducta.Hemos investigado la modulación de las respuestas cerebrales generadas por los sonidos novedosos cuando los sujetos tenían que realizar tareas visuales que involucraban el mantenimiento de información en memoria de trabajo (MT). En general, los resultados mostraron que en condiciones de carga en MT, la orientación de la atención hacia los sonidos novedosos está atenuada. El mecanismo neurofisiológico que subyace la atenuación de la orientación fue la inhibición de respuestas cerebrales en el córtex auditivo y también en el córtex frontal inferior, ambas áreas que están implicadas en el procesamiento de los sonidos novedosos. Además, el procesamiento de los sonidos novedosos en estas áreas no se abolió completamente, sino que se atenuó en una fase tardía, alrededor de 300 ms después de la ocurrencia del sonido novedoso. En esta fase, los procesos de detección preatencional del cambio auditivo ya han sido completados en estas mismas áreas.Finalmente, mostramos que la interferencia por los sonidos novedosos también puede modularse por mecanismos de control cognitivo. Investigamos las respuestas cerebrales a estímulos auditivos presentados inmediatamente después de que los sujetos hubiesen sido distraídos por otro sonido novedoso. Los resultados mostraron que, después de la distracción, las respuestas sensoriales relacionadas con la información visual relevante para la tarea se vieron aumentadas en el córtex visual, mientras que las áreas de procesamiento auditivo se inhibieron. Los resultados de estos estudios han proporcionado una mayor comprensión de los mecanismos cerebrales del control de laatención, mostrando interacciones específicas y modulaciones mutuas entre la atención endógena y exógena.