Die Lungenarterienembolie zählt nach dem Myokardinfarkt und dem Apoplex zur dritthäufigsten kardiovaskulären Todesursache weltweit. Sowohl die Diagnose als auch die Behandlung erfordern eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von radiologisch und klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzten. Dem Anliegen der Interdisziplinarität soll in dieser Arbeit Rechnung getragen werden. Grundanliegen ist es klinisch und bildgebend relevante Parameter im Hinblick auf die Prognose nach akuter Lungenarterienembolie zu erheben und in Bezug zueinander zu setzen. Dafür wurden in einer retrospektiven Auswertung Daten von 246 Patient*innen erhoben, die zwischen 2013 und 2017 mit der Diagnose einer LAE am Universitätsklinikum Leipzig behandelt wurden. Ein erstes Ergebnis dieser Untersuchung fand Ausdruck in der am 28.04.2019 im Journal of Clinical Medicine erschienenen Publikation „Pulmonary Vessel Obstruction Does Not Correlate with Severity of Pulmonary Embolism“. Die sich anschließende Dissertationsschrift ergänzt die Publikation durch Ausführungen zur Ableitung der Rationale: dafür wird zunächst die gesamtgesellschaftliche Bedeutung betrachtet, gefolgt von Ausführungen zu Definitionen, Pathophysiologie und Ätiologie mit dem Ziel für diese Arbeit relevante Parameter einzuführen. Die Arbeit schließt mit einer Zusammenfassung und der Formulierung möglicher zukünftiger Forschungsfragen. Das Supplement beinhaltet eine Auflistung aller erhobenen Parameter dieser Untersuchung, sowie eine detaillierte Aufschlüsselung relevanter prädiktiver und prognostischer Scores.:ABBILDUNGSVERZEICHNIS EINFÜHRUNG ÜBERBLICK BEDEUTUNG DER LUNGENARTERIENEMBOLIE DEFINITION UND PATHOPHYSIOLOGIE THROMBUSLAST UND PULMONAL- ARTERIELLE OBSTRUKTION KLINISCHE SYMPTOMATIK UND KLASSIFIKATION NACH AMERICAN HEART ASSOCIATION ÄTIOLOGIE PRÄDIKTIVE UND PROGNOSTISCHE SCORES ABLEITUNG DER RATIONALE METHODIK PUBLIKATIONSMANUSKRIPT ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT ABSCHLIEßENDE BEWERTUNG LIMITATIONEN SCHLUSSFOLGERUNG UND AUSBLICK REFERENZEN SUPPLEMENT ERHOBENE KLINISCHE, PARAKLINISCHE UND BILDGEBENDE PARAMETER DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT LEBENSLAUF VERZEICHNIS DER WISSENSCHAFTLICHEN VERÖFFENTLICHUNGEN

Die akute myeloische Leukämie (AML) und das myelodysplastische Syndrom (MDS) stellen heterogene myeloische Neoplasien dar, deren Übergang in einander fließend ist. Während bei der AML ein Differenzierungsblock sowie eine unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläuferzellen dominieren, zeichnet sich das MDS vorrangig durch Dysplasien und variable Zytopenien, sowie ein erhöhtes Risiko der Transformation in eine AML aus. Trotz unseres zunehmenden Verständnisses dieser Erkrankungen ist die Prognose für AML und MDS Patienten noch immer häufig ungünstig. Auch mit der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapiekonzepte behält die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ihre große Bedeutung in der Therapie von AML und MDS. Insbesondere bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Merkmalen stellt sie häufig die einzige kurative Therapieoption dar. Entsprechend kommt einer Risikostratifizierung bei Diagnose sowie im Krankheitsverlauf zur individuellen Therapieentscheidung eine große Bedeutung zu um personalisierte Behandlungen zu ermöglichen. Diese kann durch klinische Variablen, Immunphänotypisierung und zyto- oder molekulargenetische Veränderungen erfolgen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit neuen klinischen, molekularen und durchflusszytometrischen Markern um die bestehenden Risikoklassifikationssysteme für Patienten mit AML und MDS weiter zu verfeinern und legt ein besonderes Augenmerk auf Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Der erste Abschnitt dieser Arbeit zeigt die prognostische Relevanz der leukämischen Stammzellpopulationen – definiert über die CD34+/CD38- Zellpopulation bzw. die GPR56 Expression - bei Diagnosestellung. Sowohl in der AML als auch im MDS scheint ein hoher Anteil leukämischer Stammzellen eine Subgruppe von Patienten mit ungünstiger Prognose unabhängig von aktuellen Risikostratifikationen und auch trotz Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation identifizieren zu können. Im zweiten Abschnitt wird ein Überblick über die zunehmende Relevanz der Risikostratifikation im Krankheitsverlauf - im Sinne der Bestimmung einer messbaren Resterkrankung (MRD) – erörtert und mit der Expressionshöhe von BAALC und MN1 mögliche neue Marker zur MRD Bestimmung vorgestellt. Der dritte Abschnitt zeigt, dass auch die Wahl des Konsolidierungskonzeptes die initiale molekulargenetische Risikostratifizierung beeinflussen kann. Während eine hohe Expression der AML-assoziierten Gene BAALC und MN1 bei AML Diagnose mit einer ungünstigen Prognose einhergeht, wenn die Patienten mit einer Chemotherapie behandelt werden, scheint eine allogene Stammzelltransplantation diesen prognostischen Einfluss aufzuheben. Außerdem wird die Relevanz einer allogenen Stammzelltransplantation bei älteren Patienten mit der prinzipiell eher günstigen molekulargenetischen Konstellation NPM1 mutiert/FLT3-ITD Wildtyp diskutiert. Im vierten Abschnitt wird der Einfluss klinischer Parameter auf die Prognose von AML und MDS Patienten diskutiert. Patienten mit einer sekundären (nach anderen myeloischen Erkrankungen) oder therapieassoziierten AML (nach vorausgegangener zytostatischer Therapie) weisen unter konventioneller Chemotherapie eine sehr ungünstige Prognose auf. Im Gegensatz dazu legen die Ergebnisse nahe, dass das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation – wenn das genetische Risiko beachtet wird - nicht wesentlich schlechter ist als das von Patienten mit de novo AML. Außerdem wird gezeigt, dass sowohl das Vorliegen einer Adipositas zum Zeitpunkt der Diagnose einer AML als auch ein Gewichtsverlust zwischen Diagnose und allogener Stammzelltransplantation mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Zuletzt werden zwei Konditionierungsintensitäten vor Stammzelltransplantation in MDS Patienten verglichen und gezeigt, dass vor allem bei jüngeren Patienten intensivere Protokolle bessere Ergebnisse erzielen. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit neue Möglichkeiten auf, die Risikostratifizierung für Patienten mit myeloischen Erkankungen sowohl bei Diagnose als auch im Krankheitsverlauf zu verbessern und leistet somit einen wichtigen Beitrag zur weiteren Personalisierung der Therapie von AML und MDS.:1. INTRODUCTION / EINLEITUNG 5 1.1 AML 5 1.1.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 5 1.1.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 6 1.1.3 TREATMENT 8 1.2 MDS 9 1.2.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 9 1.2.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 10 1.2.3 TREATMENT 12 1.3 ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION 13 2. FREQUENCY OF LEUKEMIA INITIATING CELL POPULATIONS AT DIAGNOSIS OF AML AND MDS 14 2.1 BACKGROUND 14 2.2 OWN CONTRIBUTION 14 Prognostic Impact of the CD34+/CD38- Cell Burden in Patients with Acute Myeloid Leukemia receiving Allogeneic Stem Cell Transplantation. Am J Hematol 2017; 92: 388-396. 15 High expression of the stem cell marker GPR56 at diagnosis identifies acute myeloid leukemia patients at higher relapse risk after allogeneic stem cell transplantation in context with the CD34+/CD38- population. Haematologica 2020. 105: 229260 15 The pre-treatment CD34+/CD38- cell burden as prognostic factor in MDS patients receiving allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25: 1560-1566. 15 3 MEASURABLE RESIDUAL DISEASE DETECTION IN AML 37 3.1 BACKGROUND 37 3.2 OWN CONTRIBUTION 37 High Blood BAALC Copy Numbers at Allogeneic Transplantation Predict Early Relapse in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Oncotarget 2017; 8:87944-87954. 38 Prognostic impact of blood MN1 copy numbers before allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. HemaSphere 2019; 3: e167. 38 4. THE USE OF ALLOGENEIC HSCT IMPACTS THE RELEVANCE OF GENETIC PROGNOSTICATORS AT AML DIAGNOSIS 59 4.1 BACKGROUND 59 4.2 OWN CONTRIBUTION 59 Outcomes of older patients with NPM1 mutated and FLT3-ITD negative acute myeloid leukemia receiving allogeneic transplantation. HemaSphere 2020. 3; 4: e326. 59 Allogeneic stem cell transplantation mitigates the adverse prognostic impact of high diagnostic BAALC and MN1 expression in AML. Ann Hematol 2020. 99: 2417-2427. 60 5. CLINICAL AND TREATMENT-ASSOCIATED PROGNOSTICATORS IN AML AND MDS 76 5.1 BACKGROUND 76 5.2 OWN CONTRIBUTION 77 ELN risk stratification and outcomes in secondary and therapy-related AML patients consolidated with allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020 Nov 19. doi: 10.1038/s41409-020-01129-1. [Online ahead of print] 77 Nutritional status at diagnosis and weight changes impact outcomes in acute myeloid leukemia patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation HemaSphere 2021. 5:2(e532). 77 Comparison of non-myeloablative and reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in older patients with myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 2019; 94:1344-1352. 77 6. CONCLUSION / ZUSAMMENFASSUNG 106 7. REFERENCES / REFERENZEN 108 8. INDEX OF ABBREVIATIONS / INHALTSVERZEICHNIS 114 9. EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG ZUR VORGELEGTEN HABILITATIONSSCHRIFT 116 10. COMPLETE LIST OF PUBLICATIONS / PUBLIKATIONSVERZEICHNIS 117 11. CURRICULUM VITAE / LEBENSLAUF 129 12. ACKNOWLEDGEMENTS / DANKSAGUNG 132

Systemische Inflammation (SIRS) und Sepsis sind bekannte postoperative Komplikationen nach kardiochirurgischen Eingriffen. Bei 77,1 % der untersuchten 3653 kardiochirurgischen Patienten bestanden am ersten postoperativen Tag definierte Symptome eines SIRS. Nur 20 % dieser Patienten entwickelten ein prolongiertes SIRS über mindestens die ersten 72 Stunden postoperativ und 4,4 % eine Sepsis im weiteren primären intensivmedizinischen Verlauf. Aus der Patientengruppe mit prolongiertem SIRS entwickelten immerhin 21,8 % eine Sepsis. Die 564 Patienten mit prolongiertem SIRS waren durch eine signifikant (p< 0,001) verlängerte Beatmungs- und Behandlungsdauer auf der Intensivstation (ICU), eine erhöhte Krankenhausliegedauer sowie eine um den Faktor 10 signifikant erhöhte ICU- und Krankenhausmortalität im Vergleich zu Patienten ohne prolongiertes SIRS gekennzeichnet. Die 135 Patienten mit einer Sepsis während ihrer primären postoperativen intensivstationären Behandlung hatten eine deutlich erhöhte intensivstationäre Mortalität von 40,7 % gegenüber 1,6 % bei Patienten ohne Sepsis. Die Patienten mit prolongiertem SIRS (15,4 % der Gesamtpopulation) benötigten insgesamt 52,9 % der Bettentage und 57,7 % der Gesamtkosten der intensiv-medizinischen Behandlung. Die septischen Patienten (3,7 %) verursachten alleine 24,6 % der intensivstationären Behandlungstage sowie 28,7 % der Gesamtkosten. Die fünf Variablen weibliches Geschlecht, das Auftreten definierter intraoperativer Komplikationen, ein APACHE II- Score > 17 bei Aufnahme auf der Intensivstation, der postoperative Bedarf von mehr als einem Inotropikum sowie das Vorhandensein von definierten, therapiebedürftigen metabolischen Störungen innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ diskriminierten in Bezug auf das Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein der Zielvariablen prolongiertes SIRS (> 3 Tage ) mehr als 88 % der Patienten richtig. Jeweils über 96 % der Patienten konnten durch die aus diesen Variablen entwickelten Regressionsgleichungen richtig zugeordnet werden bezüglich des Auftretens oder Nicht-Auftretens einer Sepsis bzw. eines letalen Ausgangs. Das intern validierten Modell für die Zielvariable prolongiertes SIRS (> 3 Tage) erreichte eine hohe Spezifität von über 97 % bei einer Sensitivität von 39 %. Die vorliegenden Regressionsgleichungen ermöglichen es somit, am Patientengut dieser Institution prospektiv Patienten mit erhöhtem Risiko auf ein prolongiertes SIRS bzw. eine Sepsis mit hoher Spezifität zu selektionieren. / The development of a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis are well known complications after cardiac surgery. In the present study, 77.1 % of the 3653 cardiac surgical patients developed SIRS or SIRS-like symptoms on the first postoperative day. Only 20 % of these patients, however, showed a prolonged SIRS during the first 3 postoperative days. 4.4 % of all patients had septic complications during their stay on the intensive care unit (ICU). However, 21.8 % of the patients with prolonged SIRS developed sepsis. The identified 564 patients with prolonged SIRS showed a significantly (p < 0.001) increased duration of mechanical ventilation, ICU- and hospital treatment, respectively. Their ICU- and hospital mortality was tenfold higher than in patients without prolonged SIRS. The ICU-mortality of 135 septic patients was 40.7 % in contrast to 1.6 % in patients without sepsis. Patients with prolonged SIRS (15.4 % of the study population) accounted for 52.9 % of the bed days on ICU and for 57.7 % of the total costs. Septic patients (3.7 % of the study population) required 24.6 % of the bed days and 28.7 % of the total costs during their ICU-stay. The use of 5 variables including female gender, defined intraoperative complications, an APACHE II- Score of > 17 on ICU-admission, the use of more than one inotrope postoperatively, and the treatment of defined metabolical disorders identified 88 % of the patients with prolonged SIRS (> 3 days) correctly during the first 24 hours postoperativly. The resulting predictive models identified more than 96 % of the patients with sepsis or lethal outcome correctly. The internal validation of the predictive model for prolonged SIRS (> 3 days) demonstrated a specifity of 97 % and a sensitivity of 39 %. Therefore, the early identification of patients at risk for the development of prolonged SIRS or sepsis in our institution seems to be possible using multiple logistic regression of these predictive models.

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Hintergrund: Die ambulant erworbene Pneumonie (CAP) ist bei Patienten mit schwerer Immunsuppression häufig und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Scores zur Risikoprädiktion bei Sepsis oder CAP sind bei diesen Patienten kaum untersucht. Fragestellung: Ziel der Studie war die Evaluation der prognostischen Prädiktion der qSOFA- und CRB-65-Scores bei Patienten mit Pneumonie und schwerer Immunsuppression. Methoden: Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie am Uniklinikum Dresden zwischen 2014 und 2017 mit Einschluss konsekutiver Patienten mit CAP und schwerer Immunsuppression (u.a. Neutropenie, aktive hämatologische Neoplasie, Z.n. allogener Stammzell- oder Organtransplantation, HIV–Infektion mit CD4-Zellen < 200/µl, zytostatische oder rheumatologische immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 3 Monate, Prednisolon-Äquivalent >10mg/d > 3 Monate). Patienten mit dokumentierter Therapielimitation oder direkter Aufnahme auf die Intensivstation wurden ausgeschlossen. Die CRB-65- und qSOFA-Kriterien wurden bei Erstvorstellung dokumentiert. Der primäre Endpunkt war definiert als Notwendigkeit mechanischer Beatmung oder von Vasopressoren (MVVS) und/oder Krankenhausletalität. Um die prognostischen Eigenschaften der Scores, der einzelnen Score- Parameter, sowie der darüber hinaus erhobenen Parameter zu untersuchen, wurden univariate und multivariate Regressionsanalysen sowie ROC-Kurvenanalysen durchgeführt. Ergebnisse: Von 198 eingeschlossenen Patienten erfüllten 41 (21%) den primären Endpunkt, 19 (10%) verstarben. Das Alter war kein unabhängiger Prädiktor, dagegen waren sowohl der CRB- als auch der qSOFA-Score in der Kaplan-Meier-Analyse sowie in der multivariaten Analyse unabhängig von anderen Prädiktoren mit dem primären Endpunkt assoziiert (jeweils p < 0.001). In der ROC-Analyse erreichten beide Scores eine moderate Prädiktion (AUC 0,70 bzw. 0,69), bei 0 vorliegenden Kriterien zeigte sich ein NPV von jeweils 89% (13/120 bzw. 12/105 Patienten „übersehen“). Bei ≥ 2 Kriterien resultierten PPVs von 44 bzw. 58%. Diskussion: Sowohl die CRB- als auch die qSOFA-Kriterien zeigten eine moderate, aber signifikante prognostische Aussagekraft. Das Alter ist dagegen in dieser Population kein geeigneter prädiktiver Parameter. Auch bei den Scores ohne Alterskriterium ist der NPV jedoch nicht ausreichend zum Ausschluss von Komplikationen. Daher sollten alle schwer immunsupprimierten Patienten mit Pneumonie zumindest initial stationär, bei > 1 positivem Score-Kriterium auch intensiv hinsichtlich einer akuten Organdysfunktion, überwacht werden.:ABBILDUNGSVERZEICHNIS V TABELLENVERZEICHNIS VI ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII 1 EINLEITUNG 1 1.1 DIE AMBULANT ERWORBENE PNEUMONIE 1 1.1.1 Definition und Einteilung 1 1.1.2 Epidemiologie 2 1.1.3 Diagnosestellung 3 1.1.4 Erregerspektrum bei CAP ohne Immunsuppression 4 1.1.5 Therapie der CAP ohne Immunsuppression 5 1.1.6 Verlauf, klinische Stabilitätskriterien und Therapiedauer 6 1.2 RISIKOSTRATIFIZIERUNG DER CAP OHNE IMMUNSUPPRESSION 7 1.2.1 Bedeutung der korrekten und schnellen Risikostratifizierung 7 1.2.2 Risikostratifizierung der CAP ohne Immunsuppression 8 1.2.3 Aktuelle Studien zur Risikostratifizierung mittels CRB-65/qSOFA 13 1.3 CAP BEI IMMUNSUPPRESSION 15 1.3.1 Aufbau des Immunsystems 15 1.3.2 Immunsuppression 16 1.3.3 Ursachen der Immunsuppression 17 1.3.4 Bedeutung der CAP bei Immunsuppression 19 1.3.5 Verändertes Erregerspektrum und Therapie bei CAP-Patienten mit Immunsuppression 20 1.3.6 Risikostratifizierung bei CAP und Immunsuppression 23 1.4 RATIONALE UND STUDIENZIEL 26 2 METHODEN 28 2.1 ÜBERBLICK 28 2.2 STUDIENDESIGN 28 2.3 SELEKTION DER STUDIENPOPULATION 28 2.3.1 Datenbasis 28 2.3.2 Einschlusskriterien 29 2.3.3 Ausschlusskriterien 30 2.3.4 Studienpopulation 31 2.4 ENDPUNKTE 33 2.5 DATENERFASSUNG 33 2.5.1 Erhobene Parameter 33 2.5.2 Berechnete Scores und Parameter 34 2.6 FALLZAHLSCHÄTZUNG 34 2.7 STATISTISCHE ANALYSE 34 3 ERGEBNISSE 36 3.1 PATIENTENCHARAKTERISTIKA 36 3.2 MIKROBIOLOGIE 39 3.3 UNIVARIATE ANALYSEN 41 3.3.1 Primärer Endpunkt 41 3.3.2 Sekundärer Endpunkt 45 3.4 MULTIVARIATE ANALYSEN 48 3.5 KAPLAN-MEIER-ANALYSE 54 3.6 ROC-KURVENANALYSE FÜR QSOFA-, CRB-65-, QSOFA-65- UND CRB- SCORE 56 4 DISKUSSION 61 4.1 WICHTIGSTE ERGEBNISSE DER ARBEIT 61 4.2 REPRÄSENTATIVITÄT DER PATIENTENKOHORTE 61 4.2.1 Patientencharakteristika 61 4.2.2 Mikrobiologie 65 4.2.3 Endpunkte 66 4.3 PRÄDIKTIVE PARAMETER 67 4.3.1 CRB-65-Einzelkriterien und -Score 67 4.3.2 qSOFA-Einzelkriterien und -Score 69 4.3.3 Neuer Score 70 4.3.4 qSOFA-Score und CRB-65-Score im direkten Vergleich 70 4.3.5 Komorbiditäten 71 4.3.6 Laborchemische Prognoseparameter 72 4.3.7 Weitere Prognoseparameter 73 4.4 LIMITATIONEN 75 4.5 SCHLUSSFOLGERUNG UND KLINISCHE BEDEUTUNG 75 4.6 AUSBLICK 77 5 ZUSAMMENFASSUNG 78 6 SUMMARY 79 7 LITERATURVERZEICHNIS 80 8 ANHANG 93 9 DANKSAGUNG 101 10 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 102 / Background: Community-acquired pneumonia (CAP) in immunocompromised patients is a common issue and often associated with poor prognosis. Scores for risk prediction used in immunocompetent patients with sepsis or CAP are poorly evaluated for these patients. Aim: The purpose of the study was to evaluate the prognostic value of the qSOFA- and CRB-65-criteria for risk stratification of immunocompromised patients with CAP. Methods: The retrospective cohort study including 198 consecutive patients hospitalized in the university hospital of Dresden with CAP and severe immunosuppression (neutropenia, active haematological neoplasia, stem cell transplantation, solid organ transplantation, HIV-infection with CD4-cells < 200/µl, immunosuppressive treatment within the last 3 months, prednisolone equivalent > 10 mg/d > 3 months) was conducted between 2014 and 2017. Patients that were admitted directly to the intensive care unit and those with treatment restrictions were excluded. The CRB- and qSOFA-criteria were documented when patients entered the emergency department. Primary outcome was defined as need of mechanical ventilation (MV) or vasopressor support (VS) and/or hospital-mortality. Univariate and multivariate regression analysis as well as ROC curve analysis were performed to investigate the prognostic properties of all scores, the single score parameters and other predictive parameters. Results: 41 (21 %) of 198 included patients reached the primary endpoint and 19 (10 %) of the patients died. Age was not an independent predictive parameter. Using Kaplan-Meier and multivariate logistic regression analysis, both the CRB- and qSOFA-scores were independently associated with the primary endpoint (each p < 0,001). However, after ROC curve analysis both scores only showed moderate prediction (AUC 0,70 and 0,69). With a score of 0, the negative predictive value (NVP) was about 89% in both scores (13/120 and 12/105 missed patients, respectively). When 2 or more parameters were positive the positive predictive values (PPV) were 44 and 58%, respectively. Conclusion: Both, the qSOFA as well as the CRB score, showed moderate but significant prognostic properties. In this population, age was an inappropriate predictive parameter. Even without the age criterion the NPV was inadequate to exclude the possibility of organ failure and complications. Therefore, all immunocompromised patients, especially those with a score > 1, should be monitored intensively concerning organ failure when having a CAP.:ABBILDUNGSVERZEICHNIS V TABELLENVERZEICHNIS VI ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII 1 EINLEITUNG 1 1.1 DIE AMBULANT ERWORBENE PNEUMONIE 1 1.1.1 Definition und Einteilung 1 1.1.2 Epidemiologie 2 1.1.3 Diagnosestellung 3 1.1.4 Erregerspektrum bei CAP ohne Immunsuppression 4 1.1.5 Therapie der CAP ohne Immunsuppression 5 1.1.6 Verlauf, klinische Stabilitätskriterien und Therapiedauer 6 1.2 RISIKOSTRATIFIZIERUNG DER CAP OHNE IMMUNSUPPRESSION 7 1.2.1 Bedeutung der korrekten und schnellen Risikostratifizierung 7 1.2.2 Risikostratifizierung der CAP ohne Immunsuppression 8 1.2.3 Aktuelle Studien zur Risikostratifizierung mittels CRB-65/qSOFA 13 1.3 CAP BEI IMMUNSUPPRESSION 15 1.3.1 Aufbau des Immunsystems 15 1.3.2 Immunsuppression 16 1.3.3 Ursachen der Immunsuppression 17 1.3.4 Bedeutung der CAP bei Immunsuppression 19 1.3.5 Verändertes Erregerspektrum und Therapie bei CAP-Patienten mit Immunsuppression 20 1.3.6 Risikostratifizierung bei CAP und Immunsuppression 23 1.4 RATIONALE UND STUDIENZIEL 26 2 METHODEN 28 2.1 ÜBERBLICK 28 2.2 STUDIENDESIGN 28 2.3 SELEKTION DER STUDIENPOPULATION 28 2.3.1 Datenbasis 28 2.3.2 Einschlusskriterien 29 2.3.3 Ausschlusskriterien 30 2.3.4 Studienpopulation 31 2.4 ENDPUNKTE 33 2.5 DATENERFASSUNG 33 2.5.1 Erhobene Parameter 33 2.5.2 Berechnete Scores und Parameter 34 2.6 FALLZAHLSCHÄTZUNG 34 2.7 STATISTISCHE ANALYSE 34 3 ERGEBNISSE 36 3.1 PATIENTENCHARAKTERISTIKA 36 3.2 MIKROBIOLOGIE 39 3.3 UNIVARIATE ANALYSEN 41 3.3.1 Primärer Endpunkt 41 3.3.2 Sekundärer Endpunkt 45 3.4 MULTIVARIATE ANALYSEN 48 3.5 KAPLAN-MEIER-ANALYSE 54 3.6 ROC-KURVENANALYSE FÜR QSOFA-, CRB-65-, QSOFA-65- UND CRB- SCORE 56 4 DISKUSSION 61 4.1 WICHTIGSTE ERGEBNISSE DER ARBEIT 61 4.2 REPRÄSENTATIVITÄT DER PATIENTENKOHORTE 61 4.2.1 Patientencharakteristika 61 4.2.2 Mikrobiologie 65 4.2.3 Endpunkte 66 4.3 PRÄDIKTIVE PARAMETER 67 4.3.1 CRB-65-Einzelkriterien und -Score 67 4.3.2 qSOFA-Einzelkriterien und -Score 69 4.3.3 Neuer Score 70 4.3.4 qSOFA-Score und CRB-65-Score im direkten Vergleich 70 4.3.5 Komorbiditäten 71 4.3.6 Laborchemische Prognoseparameter 72 4.3.7 Weitere Prognoseparameter 73 4.4 LIMITATIONEN 75 4.5 SCHLUSSFOLGERUNG UND KLINISCHE BEDEUTUNG 75 4.6 AUSBLICK 77 5 ZUSAMMENFASSUNG 78 6 SUMMARY 79 7 LITERATURVERZEICHNIS 80 8 ANHANG 93 9 DANKSAGUNG 101 10 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 102

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Objectives: The inverse relationship between QT interval variability (QTV) and T wave amplitude potentially confounds QT variability assessment. We quantified the influence of the T wave amplitude on QTV in a comprehensive dataset and devised a correction formula. Methods: Three ECG datasets of healthy subjects were analyzed to model the relationship between T wave amplitude and QTV. To derive a generally valid correction formula, linear regression analysis was used. The proposed correction formula was applied to patients enrolled in the Evaluation of Defibrillator in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation trial (DEFINITE) to assess the prognostic significance of QTV for all-cause mortality in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy. Results: A strong inverse relationship between T wave amplitude and QTV was demonstrated, both in healthy subjects (R2 = 0.68, p < 0.001) and DEFINITE patients (R2 = 0.20, p < 0.001). Applying the T wave amplitude correction to QTV achieved 2.5-times better group discrimination between patients enrolled in the DEFINITE study and healthy subjects. Kaplan-Meier estimator analysis showed that T wave amplitude corrected QTVi is inversely related to survival (p < 0.01) and a significant predictor of all-cause mortality. Conclusion: We have proposed a simple correction formula for improved QTV assessment. Using this correction, predictive value of QTV for all-cause mortality in patients with non-ischemic cardiomyopathy has been demonstrated.

Objectives: The inverse relationship between QT interval variability (QTV) and T wave amplitude potentially confounds QT variability assessment. We quantified the influence of the T wave amplitude on QTV in a comprehensive dataset and devised a correction formula. Methods: Three ECG datasets of healthy subjects were analyzed to model the relationship between T wave amplitude and QTV. To derive a generally valid correction formula, linear regression analysis was used. The proposed correction formula was applied to patients enrolled in the Evaluation of Defibrillator in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation trial (DEFINITE) to assess the prognostic significance of QTV for all-cause mortality in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy. Results: A strong inverse relationship between T wave amplitude and QTV was demonstrated, both in healthy subjects (R2 = 0.68, p < 0.001) and DEFINITE patients (R2 = 0.20, p < 0.001). Applying the T wave amplitude correction to QTV achieved 2.5-times better group discrimination between patients enrolled in the DEFINITE study and healthy subjects. Kaplan-Meier estimator analysis showed that T wave amplitude corrected QTVi is inversely related to survival (p < 0.01) and a significant predictor of all-cause mortality. Conclusion: We have proposed a simple correction formula for improved QTV assessment. Using this correction, predictive value of QTV for all-cause mortality in patients with non-ischemic cardiomyopathy has been demonstrated.

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