Solid dispersions are commonly used to overcome bioavailability issues of poorly water soluble drugs. Various preparation methods along with carrier systems have been used to develop solid dispersions. However, this study investigates the application of microwave heating methods in formulation development alongside associated analytical investigations. Formulations of poorly soluble drugs, namely, fenofibrate, gemfibrozil, ibuprofen, ibuprofen (+) S and phenylbutazone were prepared using a microwave technique and compared with standard formulation techniques. Mesoporous silicas and polyethylene glycol were used as excipients. Then in vitro dissolution analysis was carried out for the performance evaluation of the resultant formulations. It was found that effective products were produced as a result of microwave processing compared with the traditional techniques. Analytical techniques such as differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), scanning electron microscopy (SEM) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were employed to determine the solid state properties, i.e. thermal stability, crystalline state, physical appearance and chemical stability of developed formulations. The overall findings indicate that successful formulation can be achieved using microwave heating. Isothermal titration calorimetry (ITC) was used to probe the interactions of model drugs, namely, caffeine, diprophylline, etofylline, paracetamol and theophylline with excipients such as sodium dodecyl sulphate (SDS), sodium deoxycholate (NaDC) and PEG. Thermodynamic data suggests the successful use of ITC to investigate drug-excipient interactions. In summary, the potential of microwave heating in formulation development and ITC to characterise drug-excipient interactions was thoroughly investigated and both found as potential alternatives to more traditional techniques.

Recent progress in synthetic chemistry has enabled the preparation of new highly-defined polymers that exhibit changes in their structure in response to environmental changes. These responsive nanomaterials may be desirable as carriers of drugs to deliver at the cellular and sub-cellular level. However, the endocytic pathways used by these nanoparticles to access cells must be defined. Carboxylated polystyrene beads (C-PB) of 50 and 100 nm size were chosen as ‘model’ nanomedicines and their route of uptake into cells characterised and compared to thermoresponsive PLGA-b-(PEGMA-co-PPGMA) and PLA-b-(DEGMA-co-OEGMA) block copolymers of 50-150 nm (‘candidate’ drug delivery systems) uptake. A number of protocols were optimised for endocytosis inhibition studies. Results reported that the inhibition of clathrin mediated endocytosis (CME) with chlorpromazine (CPZ) was cell- and time-dependent. After the maximal effect of the inhibitor, the endocytosis of human transferrin (Htf), a marker of CME, recovered up to uninhibited levels in 3T3 and HCT116 cells. Furthermore, high passage number and ageing of cells showed a resistance towards the inhibition of the uptake of Htf with CPZ. Both PLGA-b-(PEGMA-co-PPGMA) and PLA-co-(DEGMA-co-OEGMA) thermoresponsive block copolymers presented colloidal instability and aggregation that impeded further endocytic pathway internalization experiments. However, the results reported in this thesis question some of the interpretation in the literature of the susceptibility of cells to CPZ in the internalization of nanomaterials. New experimental settings for CPZ inhibition studies should be considered and protocols optimised in order to avoid incorrect and potentially misleading outcomes.

A high number of new chemical entities emerging from the drug development process show pharmacological activity, but at the same time are characterised by poor dissolution and solubility profiles. As a result, there is a strong push to develop innovative formulations for the delivery of such compounds so that the desired oral bioavailability and pharmacological effects are achieved. An increasingly popular class of formulations to improve the dissolution properties of poorly soluble drugs is represented by amorphous solid dispersions, whereby the drug is molecularly dispersed in a carrier matrix. One of the key challenges for developing amorphous solid dispersions in real-world formulations is the understanding of the dissolution performance. Although this is very important, due to the fact that the dissolution performance limits the in vivo efficacy, the dissolution mechanisms by which the amorphous solid dispersions dissolve is still not fully understood. This thesis investigates the dissolution performance of three solid dispersions model systems including felodipine, bicalutamide and indomethacin, all poorly soluble drugs, with copovidone, a water-soluble polymer. The complexity of the model systems increases through the chapters, starting by testing the dissolution of a well-documented poorly soluble drug model, i.e. felodipine, as a function of the drug loading (5% and 50% w/w) (Chapter 3). In Chapters 4 and 5 the dissolution of bicalutamide, which is known to exist in at least two different polymorphic forms (form I and form II), is investigated as a function of three drug loadings (5%, 30% and 50% w/w). Finally, the dissolution of indomethacin, which presents a pH-variable solubility and dissolution rate due to its weakly acidic nature (pKa of 4.5), is probed as a function of both dissolution medium pH (pH 2 and 6.8) and drug loading (5%, 15%, 30%, 50%, 70% and 90% w/w) (Chapter 6). The dissolution of amorphous solid dispersions and other oral dosage forms is commonly tested using the USP dissolution apparatuses (types I, II and IV). These methods present a significant limitation, i.e. they can not provide any directly spatially-resolved chemical information on potential changes occurring to the solid form (e.g. amorphous to crystalline, polymorphs or solvation-related transformations). In this thesis Raman spectroscopy is employed as primary analytical technique in an attempt to fill the gaps related to the understanding of the dissolution mechanisms of amorphous solid dispersions and the limitations of the conventional USP apparatuses. The novelty of this approach derives from collecting Raman data directly from the dosage form in real time and in situ during the course of the dissolution test using a flow-through cell placed below the Raman microscope. Temporally- and spatially-resolved chemical Raman maps are generated using a novel mathematical approach which derives from the use of concatenated maps to explicitly probe the chemical and physical changes as a function of time as well as space. In-line ultraviolet spectroscopy is also integrated to the Raman system to directly relate changes in dissolution behaviour to physicochemical changes that occur to the solid form during the dissolution test. A wide range of other state-of-the-art analytical techniques is also used to complement the Raman data to obtain a clear picture of drug release from amorphous solid dispersions. This includes a combined magnetic resonance imaging/ultraviolet flow cell system to allow, similarly to the Raman/ultraviolet method, changes in dissolution profile to be related to physical changes occurring in the solid material, and for the first time quantitative suppressed-water proton nuclear magnetic resonance spectroscopy was applied to amorphous solid dispersions. Proton nuclear magnetic resonance, due to the high chemical selectivity, provides quantitative data on both the drug and the polymer. Finally, the rotating disk dissolution rate test, i.e. a modified version of the conventional intrinsic dissolution rate test, is developed and employed for the first time to gain information, similarly to proton nuclear magnetic resonance spectroscopy, on the dissolution rates of both the drug and the polymer. The dissolution performance of all amorphous solid dispersion model systems is shown to be strongly affected by the drug loading. At low drug loading the drug and the polymer dissolve with the same rate from the molecular dispersion, pointing to a drug release dependent on the high water solubility of copovidone. At high drug loading, the dissolution rates of both the drug and the polymer are significantly slower and this is shown to be ascribed to the formation of an amorphous drug-rich shell around the compact, followed by the drug re-crystallisation. For the high drug loaded amorphous solid dispersions, the dissolution performance is strongly dependent on the physicochemical properties of the drug, i.e. low aqueous solubility and high hydrophobicity. The dissolution behaviour of the amorphous indomethacin solid dispersions is also found to be affected by the dissolution medium pH. Indomethacin from the amorphous solid dispersions with 15% or higher drug loading is released only at pH 6.8 due to the significant increase in its aqueous solubility at this pH.

There are numerous chemotherapeutic agents available today that treat a wide array of tumours. The majority of these compounds are administered via intravenous (i.v.) infusion in large doses (1000 mg/m2), necessary to sustain a desired therapeutic effect. The systemic nature of the drug delivery, the dosage size and non-specific nature of many chemotherapeutic agents however means that they attack any rapidly dividing tissue system, leading to the commonly observed side effects e.g. alopecia, nausea, neutropenia and thrombocytopenia. Low molecular weight gelators (LMWGs) are increasing in popularity as an alternative platform for drug delivery. They are typically small amphiphilic organic molecules which self-assemble in water forming a 3D gel network; they offer advantages over other drug delivery platforms as they are typically derived from biological polymers and are therefore inherently biocompatible. Using the nucleoside gemcitabine; a first-line treatment for the treatment of gastric and pancreatic cancer as a model drug, two localised delivery systems were developed. The first, an inert LMWG matrix for the encapsulation and passive release of gemcitabine and the second, a therapeutic molecular gel derived from the chemotherapeutic itself. Cytidine, an inert analogue of gemcitabine was used to develop a passive delivery system. Regioselective synthesis of N-acylated derivatives of varying chain lengths was achieved via an activated triazine ester. Using a minimal amount of ethanol and an ‘anti-solvent’ switch gelation method a gelating system derived from the N-myristoyl derivative, containing a solvent volume fraction (ΦSOL) of 0.40 was found to have the most advantageous mechanical and structural properties; a crosslinked nanofibrillar network, established by rheological measurements and microscopy (TEM). The gel was validated as a drug delivery platform via encapsulation and release low molecular weight fluorescein and high molecular weight FITC Dextran, with the gelator matrix releasing the smaller fluorescein and retarding the release of the higher molecular weight dextran. Further modification and optimisation of the passive system afforded an N-octanoyl 2’-deoxycytidine conjugate that underwent molecular reorganisation into a cross-linked nanofibrillar structure in a 100 % aqueous environment. This gel was the first of its kind to assemble in this manner and the rheological measurements demonstrate its self-healing properties, whilst encapsulation of fluorescents once again demonstrated controlled release of low molecular weight fluorescein over a 24 h period. In vitro growth inhibition assays validated the platform as biologically compatible against gastric (MKN-7) and pancreatic (MIA PaCa-2) cell lines. Additional modification of the chemotherapeutic itself laid the foundation for an intra-tumoural targeted therapeutic delivery system. Enzyme cleavable pro-drugs of gemcitabine were created with amphiphilic properties, linkages designed to undergo varying rates of hydrolysis from both the N-amino and 5ʹ-hydroxyl positions. Whilst no successful gelating entities were achieved, the N-amide and 5’-ester prodrugs were found to have comparable potencies to the parent compound in vitro when tested against gastric and pancreatic cell lines. From the results obtained during this work, it can be concluded that with further chemical modification based upon parameters discussed here on in that a LMWG system could be a viable platform for drug delivery in the future.

Orientador: Michael McDonald Hall / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Filosofia e Ciencias Humanas / Made available in DSpace on 2018-07-13T21:38:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Weber_Regina_M.pdf: 5930705 bytes, checksum: 53d10d0797a9763dc22b0709a785e8d2 (MD5) Previous issue date: 1989 / Resumo: Não informado. / Abstract: Not informed. / Mestrado / Mestre em História

A presente pesquisa dedica-se a estudar o contrabando realizado através da fronteira oeste do Rio Grande do Sul, nos municípios de Alegrete, Uruguaiana e Santana do Livramento, entre os anos de 1851 e 1864. A questão do contrabando é reconhecidamente algo muito importante na história do Rio Grande do Sul. Contudo, apesar de encontrarmos freqüentes referências ao tema ao longo da historiografia riograndense, são poucos os trabalhos que se dedicaram a tratar especificamente desta questão. A falta de trabalhos sobre este tema é em geral justificada pela crença de que existe uma escassez de fontes em função de tratar-se de uma prática ilegal que por ser desempenhada na clandestinidade não foi registrada abertamente. Através da utilização de Processos Crimes de Apreensão de Contrabando e de Autos de Responsabilidade, foi possível encontrar a documentação necessária para responder questionamentos tais como: quais mercadorias eram contrabandeadas nesse momento, quais eram os caminhos e estratégias usados pelo comércio ilícito, quem eram os contrabandistas, a prática do contrabando era algo homogêneo? Constatou-se também a importância da corrupção de empregados públicos, sobretudo da repartição fiscal da Alfândega, que agiam, aliados a “comerciantes-contrabandistas”, na realização e pouca repressão do contrabando. Essa conjuntura levou a uma mobilização por parte dos poderes executivo e legislativo da província, bem como dos comerciantes das três principais praças comerciais (Porto Alegre, Pelotas e Rio Grande) no sentido de combater o comércio ilícito feito pela fronteira oeste do Rio Grande do Sul. / The present research is dedicated to the study of smuggling realized along the western border of Rio Grande do Sul, in the municipalities of Alegrete, Uruguaiana e Santana do Livramento, between the years of 1851 and 1864. The question of smuggling is known to have something very important in the history of Rio Grande do Sul. But, besides finding frequent references to the theme for the length of Rio Grande do Sul historiography, there are only a few works that dedicate themselves to the specific treatments of this question. The lack of works on this subject is in general, justified by the faith that there is a scarceness of sources because they discuss illegal practices that for reason of being done in secrecy they could not be registered openly. Through the utilization of Process Crimes of Apprehension of Smuggling and of Responsible solemnities, it was possible to find the necessary documentation to respond questions like: which goods were smuggled at that moment, which were the ways and strategies used by illicit commerce, who were the smugglers, the practice of smuggling was something smooth? It also verified the importance of the corruption of public employees, most importantly in the customs office, were allies of commercial smugglers, in the realization and little repression of smuggling. This conjuncture took a mobilization by the executive and legislative powers of the province, as well as the merchants of the three main commercial squares (Porto Alegre, Pelotas e Rio Grande) in the sense of combating the illicit commerce done on the western border of Rio Grande do Sul.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciencias Humanas / Made available in DSpace on 2012-10-17T00:52:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2016-01-08T21:39:10Z : No. of bitstreams: 1 110664.pdf: 6596238 bytes, checksum: 79031bef5de0a1f89bfcc66175b5483e (MD5) / O novo padrão agrário difundido no Brasil a partir de meados da década de sessenta, teve como protagonista as corporações capitalistas e as cooperativas empresariais que se desenvolveram com amplo apoio político e financeiro do Estado. O desenvolvimento agrícola embora parcial, promoveu o crescimento da urbanização e das exportações; modernizou a agropecuária, via difusão do Complexo Agroindustrial - CAI. A implantação deste novo conjunto de atividades conexas foi possível pela integração de capitais e técnicas financiadas pelo Sistema Nacional de Crédito Rural (1965) que contou com a presença do Estado como regulador e financiador. Em meio a esta gama de mudanças a cooperativa foi constituída como integradora do produtor rural a este novo processo produtivo. Para avaliar empiricamente a ação do cooperativismo empresarial na (re)organização do espaço agrário e a concepção do associado do sistema, elegeu-se o município de Santa Rosa (RS), onde foi instalada a COTRIROSA. Além do trabalho de gabinete, efetou-se a pesquisa de campo. Na história de vida dos sujeitos sociais (colonos) constatou-se que a cooperativa configura-se como instrumento de mudança sócio-espacial. O corpo social dos associados é heterogêneo, por isso os interesses no sistema são adversos.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas, Programa de Pós-Graduação em Geografia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T00:21:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 278044.pdf: 6306172 bytes, checksum: 1b9e3120c8bed660ac95ad7a14ae147e (MD5) / O processo de globalização da economia promoveu transformações profundas no espaço rural. Merece destaque o papel do Estado para direcionar o desenvolvimento da agricultura e inseri-la no mercado globalizado. A agricultura familiar que pouco se beneficiava das políticas públicas voltadas para o setor agrícola no Brasil, passou a receber maiores incentivos a partir da década de 1990, sobretudo com a criação do Programa Nacional de Fortalecimento da Agricultura Familiar - PRONAF. Neste mesmo período, além das atividades produtivas agrícolas, o espaço rural passou a diversificar suas funções com a agroindustrialização familiar, o turismo rural, a preservação ambiental e a produção agroecológica. A agroecologia emergiu como uma estratégia de produção na agricultura que concilia geração de renda, preservação ambiental e valorização social do agricultor. A agricultura familiar tornou-se o principal lócus para o desenvolvimento deste sistema de produção, visto que, as características particulares da organização familiar melhor comportam os princípios e práticas agroecológicas. Diante disso, o presente trabalho tem como objetivo analisar o processo de emergência e organização do sistema de produção agrícola de base agroecológica no município de Pelotas, evidenciando seu significado para a reprodução da agricultura familiar. Para a efetivação da pesquisa adotaram-se os seguintes métodos: revisão bibliográfica para construção dos pilares teóricos e realização de entrevistas (semi-estruturadas) com os agricultores familiares de base agroecológica e os informantes qualificados do município que desenvolvem atividades voltadas ao fomento da produção. Além disso, efetuou-se pesquisa de preços dos produtos agroecológicos, seguindo-se a análise dos pontos de comercialização no município. O sistema de produção agroecológico foi iniciado no município na década de 1980, envolvendo, inicialmente, um número reduzido de agricultores. Com o avanço das iniciativas ocorreu a organização dos produtores em associação e cooperativas. Apesar dos problemas enfrentados, a agroecologia se tornou uma alternativa viável, possibilitando geração de renda, redução dos impactos ambientais e dos riscos em relação à saúde dos agricultores e consumidores. Sendo assim, reforçam-se as possibilidades de expansão da agroecologia, mas, para tanto, se faz necessário um maior apoio do poder público.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas, Programa de Pós-Graduação em Geografia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T08:17:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2013-07-16T20:35:28Z : No. of bitstreams: 1 277156.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / A agricultura familiar e o espaço rural brasileiro vêm passando no período recente por notáveis transformações socioterritoriais. Esta pesquisa teve por objetivo analisar as transformações do território rural na Quarta Colônia, localizado na região central do Rio Grande do Sul, associando políticas de desenvolvimento e estratégias de reprodução socioeconômica. Por meio de uma abordagem qualitativa buscou-se analisar as estratégias de reprodução socioeconômica junto aos agricultores familiares da Quarta Colônia-RS. Constatou-se que, desde meados da década de 1990, a agricultura familiar e o espaço rural vêm assumindo novas funções sob o estimulo de diversos agentes que atuam em diferentes escalas. Os agricultores familiares desenvolvem atividades agrícolas e não agrícolas como estratégias para se reproduzirem. Observou-se que as atividades agrícolas que têm a cadeia produtiva consolidada como, por exemplo, arroz, soja, fumo, milho, representam a base para a reprodução da agricultura familiar. Já atividades como hortifruticultura ecológica, turismo e agroindústria familiar são alternativas de renda difundidas recentemente por agentes que atuam na região, como é o caso do CONDESUS/Quarta Colônia e do COREDE - Conselho Regional de Desenvolvimento do Estado do RS. No processo ocorreram a diversificação e a revitalização do território rural regional, sendo de fundamental importância o apoio institucional, em especial do PRONAF - Programa de Fortalecimento da Agricultura Familiar e do Território da Cidadania da região central do RS. Por fim, verificou-se que, no território da Quarta Colônia, estão sendo realizadas diversas estratégias de desenvolvimento, redefinindo de modo diferenciado as formas de reprodução da agricultura familiar, segmento que tem se adaptado às demandas sempre renovadas do mercado. As ações regionais, particularmente aquelas que são estimuladas pelo CONDESUS, ainda são incipientes, mas elas têm produzido resultados positivos. Conclui-se que, em face das desigualdades socioterritoriais e dos interesses das prefeituras em obter resultados imediatos, há uma série de dificuldades a serem superadas. Além disso, se faz necessário pensar o desenvolvimento da Quarta Colônia a partir do maior envolvimento e participação da sociedade a fim de facilitar o desenvolvimento de ações regionais.

A urbanização descontrolada das cidades brasileiras tem provocado o agravamento das enchentes naturais e a ampliação de sua freqüência, além de criar novos pontos de alagamento localizados. Isto se deve à crescente impermeabilização do solo com aumento do volume pluvial escoado e redução de amortecimento. A concepção de um projeto de macrodrenagem em uma bacia urbana que considere o controle das inundações, como por exemplo, a implementação de reservatórios de amortecimento em áreas sujeitas a alagamentos, constitui-se em uma tarefa complexa e difícil devido ao grande número de alternativas possíveis, considerando todas as variáveis envolvidas, como capacidades hidráulicas existentes e necessárias das redes de drenagem, disponibilidade de áreas para construção de reservatórios, custos de desapropriação destas áreas, existência de sistemas mistos de coleta, uso de reservatórios abertos ou subterrâneos, dentre outras. Desta forma o projetista coloca-se diante de um dilema: qual o conjunto destas alternativas podem ser o mais eficiente? Este estudo promoveu a análise da aplicabilidade e eficiência de um modelo de otimização associado a modelos hidrológico-hidráulicos como instrumentos de suporte à decisão em problemas de drenagem urbana. A ferramenta desenvolvida compôs-se pelo modelo IPHS1 para a simulação hidrológica e hidráulica, pelo algoritmo de evolução SCE-UA para o processo de otimização através da minimização do custo de implantação das soluções e do módulo EXTRAN do modelo SWMM para a verificação hidráulica dos resultados obtidos e análises de riscos superiores. Os resultados mostraram-se bons e o sistema implementado adaptou-se bem às características das duas bacias analisadas: bacia do arroio do Moinho e bacia do arroio da Areia. O sistema forneceu os cenários de custos otimizados de implantação da solução com detenções distribuídas nas bacias e ampliações de redes, em um curto período de tempo e utilizando dados que seriam necessários para qualquer projeto de macrodrenagem deste tipo. Com os resultados compilados, foram obtidas funções de auxílio à tomada de decisão em planos e projetos de drenagem urbana através de curvas ajustadas aos pontos gerados nas bacias estudadas. Foi realizada a análise de sensibilidade e a avaliação das incertezas envolvidas com o modelo hidrológico utilizado com relação ao seu parâmetro principal, o Curve Number. Esta análise mostrou grandes variações nas vazões de saída das bacias e nos custos das obras com pequenas alterações nos valores de CN. Apresenta-se ainda uma análise econômica da aplicação dos valores obtidos de forma extrapolada para todo o município de Porto Alegre.