No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Capítulos 3. Tumor Hipofisário Secretor de ACTH e 4. Conclusão. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-10-13T22:09:03Z No. of bitstreams: 1 2017_ÉricaCorreiaGarcia_PARCIAL.pdf: 4999810 bytes, checksum: 1e48f622a45014d1f4944cae3fc418a6 (MD5) / Rejected by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br), reason: Bom dia, Por favor, adicione os campos resumo e abstract. Atenciosamente, on 2017-10-25T11:50:38Z (GMT) / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-10-25T12:03:26Z No. of bitstreams: 1 2017_ÉricaCorreiaGarcia_PARCIAL.pdf: 3896393 bytes, checksum: 8f2ea3d14281ff58845dae0c00d72b9d (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-25T14:44:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_ÉricaCorreiaGarcia_PARCIAL.pdf: 3896393 bytes, checksum: 8f2ea3d14281ff58845dae0c00d72b9d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-25T14:44:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_ÉricaCorreiaGarcia_PARCIAL.pdf: 3896393 bytes, checksum: 8f2ea3d14281ff58845dae0c00d72b9d (MD5) Previous issue date: 2017-10-24 / A abordagem das doenças hipotálamo-hipofisárias representa um desafio na endocrinologia. Em geral, as doenças que envolvem a hipófise possuem elevada morbidade, taxas de mortalidade acima do observado na população geral e propedêutica diagnóstica e terapêutica complexas. Uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na patogênese dessas condições certamente é um caminho para o desenvolvimento de alternativas terapêuticas nesse contexto. No presente estudo, investigamos a eficácia de uma modalidade de tratamento medicamentoso para o adenoma clinicamente não funcionante (ACNF), e analisamos aspectos genéticos em correlação com a tumorigênese e fenótipo, em pacientes portadores de corticotropinomas - doença de Cushing (DC). Na investigação do ACNF, avaliamos a eficácia da cabergolina (2mg/semana) no tratamento desses tumores em um acompanhamento de curto prazo (6 meses). Dezenove pacientes (10 homens e 9 mulheres) foram submetidos ao tratamento no Hospital Universitário de Brasília (HUB). Onze desses tinham realizado cirurgia transesfenoidal previamente e 8 deles não tinham sido submetidos a nenhum procedimento. Mais da metade (57,89%) dos pacientes tiveram progressão tumoral no último ano antes do início da cabergolina. Após o uso dessa medicação por 6 meses, apenas 21% apresentaram aumento do volume tumoral. Houve redução do volume inicial do tumor em 78,5% dos pacientes (redução significativa, acima de 25%, em 31,5% e redução de pelo menos 10% em 47% dos pacientes). O estudo da doença de Cushing incluiu 53 pacientes acompanhados no HUB, que foram investigados para 2 genes (do receptor de glicocorticoide - GR e da proteína de ligação ao receptor do hidrocarboneto de arila - AIP). Há evidências de que polimorfismos no gene GR levam à alteração do funcionamento normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e à vulnerabilidade para distúrbios psiquiátricos na população geral. Como a doença de Cushing é amplamente associada aos diversos transtornos psiquiátricos, e cursa essencialmente com hipersecreção crônica de glicocorticoides, uma melhor compreensão dos mecanismos genéticos envolvidos na expressão fenotípica dessa doença pode contribuir, no futuro, para uma melhor condução desses pacientes. Foram investigados os polimorfismos rs6190 (R23K) e rs41423247 (BclI). O polimorfismo R53K do gene GR não foi encontrado entre os 53 pacientes, entretanto o polimorfismo BclI foi encontrado em alta frequência nessa amostra. O grupo com distúrbio psiquiátrico apresentou BclI em homozigose significativamente maior que o grupo controle (45% e 8%, respectivamente). Mutações no gene AIP, por sua vez, foram demonstradas como causadoras do adenoma hipofisário familiar isolado (FIPA), e têm sido descritas em pacientes com tumores hipofisários esporádicos, principalmente nos tumores secretores de hormônio do crescimento ou de prolactina. Na doença de Cushing, a prevalência de mutações nesse gene é baixa. Avaliamos o genótipo do AIP em pacientes portadores de corticotropinomas. Em consonância com os dados da literatura, nenhuma mutação foi encontrada na nossa amostra. Entretanto, o que despertou interesse foi a alta prevalência do polimorfismo localizado no exon 1 desse gene (rs139459091, variante proteica R9Q) e a presença da variante K201*. Futuras investigações incluindo um número maior de pacientes, bem como a realização de estudos funcionais, são necessárias para a compreensão da real importância desses achados. A investigação do uso cabergolina nos ACNF foi animadora (redução tumoral com essa medicação), bem como o estudo da correlação dos aspectos genéticos na expressão fenotípica dos adenomas hipofisários (o polimorfismo do gene GR, BclI em homozigose, foi estatisticamente mais significativo na DC). Já em relação à pesquisa sobre a tumorigênese na DC, mais estudos são necessários para estabelecer sua relação com o gene da proteína AIP. / The approach of hypothalamic-pituitary diseases represents a challenge in endocrinology. In general, pathologies involving the pituitary have high morbidity, mortality rates above what is observed in the general population, and complex diagnostic and therapeutic. A better understanding of the mechanisms involved in the pathogenesis of these conditions is certainly a pathway for the development of therapeutic alternatives in this context. In the present study, we investigated the efficacy of a drug treatment modality for nonfunctioning pituitary adenoma (NFPA), and analyzed genetic aspects in correlation with tumorigenesis and phenotype in patients with corticotropinomas - Cushing's disease (CD). In the investigation of the NFPA, we evaluated the efficacy of cabergoline (2mg / week) in the treatment of these tumors in a short-term follow-up (6 months). Nineteen patients (10 men and 9 women) underwent treatment at the Hospital Universitário de Brasília (HUB). Eleven of these had undergone transsphenoidal surgery (TSS) previously and 8 of them had undergone no procedure. 57.89% of the patients had tumor progression in the last year before the onset of cabergoline. After the use of this medication for 6 months, only 21% presented increased tumor volume. There was a reduction of the initial tumor volume in 78.5% of patients (significant reduction, above 25%, in 31.5% and reduction of at least 10% in 47% of patients). The Cushing's disease study included 53 patients matched in HUB and 2 genes were investigated (the glucocorticoid receptor gene - GR and the aryl hydrocarbon receptor binding protein gene - AIP). There is evidence that polymorphisms in the GR gene lead to vulnerability to psychiatric disorders in the general population. As Cushing's disease is extensively associated with various psychiatric disorders, and its signs and symptoms are a consequence of the chronic hypersecretion of glucocorticoids, a better understanding of the genetic mechanisms involved in the phenotypic expression of this disease may contribute, in the future, to a better conduction of these patients. The polymorphisms rs6190 (R23K) and rs41423247 (BclI) were investigated. The R23K polymorphism of the GR gene was not found among the 53 patients, however the BclI polymorphism was found at high frequency in this sample. The group with psychiatric disorder presented BclI in homozygosis significantly higher than the control group (45% and 8%, respectively). Mutations in the AIP gene have been shown to cause familial isolated pituitary adenoma (FIPA), and have been described in patients with sporadic pituitary tumors, especially in growth hormone or prolactin secreting tumors. In Cushing's disease, the prevalence of mutations in this gene is low. We evaluated the AIP genotype in patients with corticotropinomas. In agreement with the literature data, no mutation was found in our sample. However, what aroused interest was the high prevalence of the polymorphism located in exon 1 of this gene (rs139459091, variant protein R9Q) and the presence of the variant K201 *. Future investigations including a larger number of patients, as well as conducting functional studies, are necessary to understand the real importance of these findings. The investigation of cabergoline use in ACNF was encouraging (tumor reduction with this medication), as well as the study of genetic aspects in the phenotypic expression of pituitary adenomas (BclI homozygous polymorphism of the GR gene was statistically more significant in DC). Regarding the research on tumorigenesis in DC, more studies are needed to establish its relationship with the AIP protein gene.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2016-01-28T16:23:31Z No. of bitstreams: 1 2015_Ana Paula Meireles de Melo .pdf: 4334434 bytes, checksum: a6bad31e27ea897e23a8b7bf5c8f1415 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-01-29T11:54:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_Ana Paula Meireles de Melo .pdf: 4334434 bytes, checksum: a6bad31e27ea897e23a8b7bf5c8f1415 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-29T11:54:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_Ana Paula Meireles de Melo .pdf: 4334434 bytes, checksum: a6bad31e27ea897e23a8b7bf5c8f1415 (MD5) / Introdução: Hipercortisolismo leve é descrito em algumas séries de portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Ela relaciona-se com a presença de resistência insulínica (RI) e Síndrome Metabólica (SM). Entretanto, alterações da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HAA) não são consistentemente observadas entre diferentes estudos, nem estão definidos os possíveis fatores a ela associados. Objetivo: descrever a atividade do eixo HHA em pacientes com DM2 e correlacioná-la comvariáveis clínicas e bioquímicas. Métodos: estudo observacional em 54 pacientes com DM2 (40 mulheres, 14 homens), selecionados em dois hospitais de Goiânia. Foram avaliados cortisol sérico e ACTH matinais, cortisol salivar noturno e cortisol sérico e salivar após dexametasona (0,5mg, 1mg e 2 mg);além de variáveis demográficas, clínicas, antropométricas [índice de massa corporal (IMC), índice de adiposidade corporal (IAC), circunferência abdominal (CA), relação circunferência-quadril (RCQ)]e bioquímicas (glicemia de jejum, HbA1c, HOMA-IR, peptídeo C, perfil lipídico). Resultados: a média de idade e de tempo de diagnóstico foram, respectivamente, de 58,7±8,4 e 10,6±7,9 anos. As medidas de tendência central do cortisol e ACTH matinais, cortisol salivar noturno e cortisol após dexametasona foram normais. Variáveis relacionadas à atividade do eixo HHA associaram-se à presença de SM (cortisol salivar noturno e cortisol sérico após 1 mg de dexametasona superiores em pacientes com SM), RCQ (ACTH matinal correlacionado negativamente com RCQ), IAC (cortisol sérico após 2 mg de dexametasona correlacionado negativamente com IAC), porém não com o controle glicêmico ou sexo. Entre os 54 portadores de DM2, 3,8% apresentaram cortisol sérico às 8h aumentado, 3,8% ACTH às 8h aumentado e 13,5% cortisol salivar às 23h aumentado. Onze pacientes falharam em suprimir o cortisol sérico após 0,5mg de dexametasona (20,4%), quatro após 1mg (7,5%) e um após 2mg (1,9%). Falha em suprimir o cortisol salivar para valores abaixo do p75 após 0,5mg, 1mg e 2mg ocorreu em 12 (23,5%), 7(14,5%) e 7 (13,4%) pacientes, respectivamente. O cortisol salivar noturno correlacionou-se positivamente com a idade; houve associação positiva entre cortisol sérico e salivar após 1 mg e concentração sérica de peptídeo C enegativa entre cortisol salivar após 0,5 mg de dexametasona acima do p75 e IMC.A concentração média do ACTH matinal foi maior nos pacientes com doença cardiovascular do que nossem doença cardiovascular (p=0,017).Conclusão: a frequência de alterações nos resultados dos testes de atividade do eixo HHA foi semelhante à encontrada em estudos prévios. A associação entre resultados indicativos de hiperatividade do eixo HHA e variáveis relacionadas a obesidade abdominal, idade avançada e doença cardiovascular, embora não ao controle glicêmico ou diagnóstico definido de SM, sugere que alterações do eixo HHA, em portadores de DM2, possam estar relacionadas à obesidade central, envelhecimento e complicações crônicas. / Background: Hypercortisolism is described in type 2 diabetes (T2D) patients in some studies and is associated with insulin resistance and metabolic syndrome (MS). However, hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis changes are not consistently observed in different studies and it is not clear which factors may be associated with it. The aim of this study was to describe HPA axis changes in T2D patients and correlate them with clinical and biochemical variables. Methods:This was an observational study involving 54 T2D patients (40 women and 14 men) recruited from two hospitals in Goiania. Serum morning cortisol and ACTH levels, night salivary cortisol levels and serum and salivary cortisol levels in response to dexamethasone (0.5 mg, 1 mg and 2 mg) were determined. Demographic, clinical, anthropometric [body mass index (BMI), body adiposity index (BAI), abdominal circumference (AC) and waist to hip ratio (WHR)] and biochemical (fasting glucose, HbA1c, HOMA-IR, C-peptide and lipid profile) were also measured. Results: Mean age and time from initial T2D diagnosis were, respectively, 58.7±8.4 e 10.6±7.9 years. Measures of central tendency of morning cortisol and ACTH, late salivary cortisol and post-dexamethasone salivary and serum cortisol were normal. Variables related to HPA axis were associated with the presence of MS (late salivary cortisol and serum cortisol post-1 mg dexamethasone were higher in patients with MS), WHR (morning ACTH levels were negatively correlated with WHR), BAI (serum cortisol post-2 mg dexamethasone was negatively correlated with BAI), but not with glucose control or gender. Among the 54 T2D patients, 3.8% had increased morning serum cortisol levels, 3.8% had increased morning ACTH levels and 13.5% had increased late salivary cortisol levels. Eleven (20.4%) patients failed to suppress serum cortisol secretion in response to 0.5 mg dexamethasone, four (7.5%) in response to 1 mg dexamethasone and one (1.9%) in response to 2 mg dexamethasone. Late salivary cortisol levels were positively associated with age; serum and salivary cortisol levels post-1mg dexamethasone were positively associated with serum C-peptide levels and salivary cortisol post-0.5 mg dexamethasone >p75 was negatively associated with BMI. Mean morning ACTH levels were higher in patients with cardiovascular diseasethan in patients without cardiovascular disease (p=0,017).Conclusion: The frequency of HPA axis tests alterations was similar to that previously described. The association of findings suggestive of HPA hyperactivity with abdominal obesity, increasing age and cardiovascular disease, but not to glycemic control or the diagnosis of MS, suggests that HPA alterations in T2D patients may be related to visceral obesity, aging and chronic complications.

No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

Resumo não disponível.

Resumo não disponível

Resumo não disponível

Resumo não disponível.

Resumo não disponível