Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires, incluant la progression du cycle cellulaire, les fonctions mitochondriales et la biogenèse des ribosomes. Ensuite, nos résultats montrent qu’en plus d’inhiber l’établissement de la sénescence, une diminution de la signalisation par les kinases ERK favorise la reprogrammation cellulaire, laquelle permet aux cellules précancéreuses de développer leur tumorigénicité et aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés attribuables aux cellules souches. Ces observations suggèrent que les mécanismes qui inhibent la voie ERK/MAPK pourraient favoriser l’initiation du cancer, la formation de métastases et la résistance à diverses thérapies. Enfin, nous avons démontré que la metformine, utilisée pour le traitement du diabète, inhibe le facteur de transcription NF-kB. Ce dernier joue un rôle central dans la reprogrammation cellulaire et dans la production de cytokines pro-inflammatoires nocives par les cellules sénescentes. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la metformine pourrait être utilisée en combinaison avec certaines thérapies afin d’éviter les effets secondaires tant d’une inhibition des kinases ERK que d’une hyperactivation. Globalement, les résultats présentés démontrent que l’effet de la voie ERK/MAPK dépend de la force de son activation. Alors qu’une activation modérée peut contribuer à la prolifération de la plupart des cellules, une forte activation induit la sénescence tandis qu’au contraire, une faible activation favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses et donc une augmentation de l’agressivité de la tumeur. Cette polyvalence de la voie suggère une certaine prudence face à l’usage des inhibiteurs de la voie ERK/MAPK. Cependant, elle nous motive à travailler au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, lesquelles pourraient inclure la metformine. / The Extracellular Signal-Regulated Kinases (ERK1/2) regulate multiple cellular processes such as proliferation, survival and differentiation. These kinases are the last component of the ERK/MAPK pathway, which is activated in about 30% of all human cancers. Therefore, current thinking proposes that the ERK/MAPK pathway is a critical mediator of tumor progression. However, a steadily growing number of observations suggest that ERK kinases could trigger tumor suppression as well. The first aim of this thesis is to determine how ERK signaling triggers tumor suppression and to try to reconcile these mechanisms with its putative contribution to tumor progression. Since our work has a profound impact on the value of some therapies currently in development, the second aim of the thesis is to propose new strategies to fight cancer. We found that hyperactivation of the ERK kinases induces cellular senescence. Mechanistically, this involves selective proteasome-dependent protein degradation. This “Senescence-Associated Protein Degradation” (SAPD) targets proteins required for several cellular functions, including cell cycle progression, mitochondrial functions and ribosome biogenesis. Furthermore, our results showed that downregulation of ERK signaling not only inhibits the establishment of senescence but promotes cellular reprogramming, thereby allowing precancerous cells to gain tumorigenicity and cancer cells to acquire stem cell-like properties. These results suggest that mechanisms downregulating the ERK/MAPK pathway could promote cancer initiation, metastasis and resistance to multiple therapies. Finally, we demonstrated that the antidiabetic drug metformin targets the transcription factor NF-kB. The latter plays a central role in reprogramming, but also in the generation of deleterious pro-inflammatory cytokines by senescent cells. Hence, we suggest that metformin could be used in combination with other therapies to avoid the side effects of either downregulating or overactivating ERK signaling. Taken together, the results presented in this thesis demonstrate that the outcome of the ERK/MAPK pathway activity depends on signaling strength. While a moderate activation of the pathway may contribute to cell proliferation, a strong activation induces senescence and, conversely, a low activation promotes cancer cell reprogramming. This versatility of the pathway suggests caution with the use of ERK/MAPK pathway inhibitors, but motivates us to develop new therapeutic strategies, which could include metformin.

The aim of this study was to assess the effective functioning of the Middle Management Learning Programme (MMLP) within the South African Police Service (SAPS), as well as evaluate the performance and effectiveness of employees who were sent for training to enhance their skills and develop their capacity in order to improve service delivery within the broader South African society. The research focused specifically on middle managers who had completed the MMLP. The MMLP was presented at the SAPS Academy in Thabong from 2007 to 2011. According to Meyer et al. (2004:225), a learning programme is a coordinated combination of learning activities, methodologies, processes and other elements of learning, crafted to assist learners to acquire the required knowledge, skills and attitudes. The primary objective of this study was, therefore, to evaluate the effective functioning of the MMLP within the SAPS and to provide sound recommendations based on the empirical findings. Semi-structured interviews and questionnaires were used to determine the effectiveness of the MMLP and obtain information from the respondents who completed the programme during the 2007/8 and 2009/10 financial years. The literature review, interviews and completion of the questionnaires by respondents confirmed the objectives of this study. The overall results indicated that the MMLP had a positive impact on middle managers in the SAPS. The middle managers appear to be driven by a need for recognition, and authorities could exploit this to its advantage by providing a reward system for good performance. The study concludes by, inter alia, recommending that the SAPS review its military culture or style, because the managers who attended the MMLP are unable to advise their seniors, respondents feel overwhelmed, powerless, and helpless and this leads to ineffectiveness in their performance. The requirements to attend the MMLP should be placed on record and should not be compromised to suit particular individuals. The MMLP should also be made a prerequisite for promotion as invaluable skills are transferred to course attendees. / Thesis (Master of Development and Management)--North-West University, Potchefstroom Campus, 2013

The aim of this study was to assess the effective functioning of the Middle Management Learning Programme (MMLP) within the South African Police Service (SAPS), as well as evaluate the performance and effectiveness of employees who were sent for training to enhance their skills and develop their capacity in order to improve service delivery within the broader South African society. The research focused specifically on middle managers who had completed the MMLP. The MMLP was presented at the SAPS Academy in Thabong from 2007 to 2011. According to Meyer et al. (2004:225), a learning programme is a coordinated combination of learning activities, methodologies, processes and other elements of learning, crafted to assist learners to acquire the required knowledge, skills and attitudes. The primary objective of this study was, therefore, to evaluate the effective functioning of the MMLP within the SAPS and to provide sound recommendations based on the empirical findings. Semi-structured interviews and questionnaires were used to determine the effectiveness of the MMLP and obtain information from the respondents who completed the programme during the 2007/8 and 2009/10 financial years. The literature review, interviews and completion of the questionnaires by respondents confirmed the objectives of this study. The overall results indicated that the MMLP had a positive impact on middle managers in the SAPS. The middle managers appear to be driven by a need for recognition, and authorities could exploit this to its advantage by providing a reward system for good performance. The study concludes by, inter alia, recommending that the SAPS review its military culture or style, because the managers who attended the MMLP are unable to advise their seniors, respondents feel overwhelmed, powerless, and helpless and this leads to ineffectiveness in their performance. The requirements to attend the MMLP should be placed on record and should not be compromised to suit particular individuals. The MMLP should also be made a prerequisite for promotion as invaluable skills are transferred to course attendees. / Thesis (Master of Development and Management)--North-West University, Potchefstroom Campus, 2013

La sénescence est un processus caractérisé par un arrêt stable du cycle cellulaire. Ce mécanisme peut être induit en réponse à de nombreux stress, comme l’activation d’un oncogène, le raccourcissement des télomères ou bien le traitement avec des composés génotoxiques. Cette réponse cellulaire est considérée comme une barrière antitumorale limitant la prolifération des cellules exposées au risque de transformation. La mise en place de la sénescence dépend de profonds changements au niveau moléculaire, dont l’activation d’un programme de dégradation sélective des protéines. Cette dégradation de protéines associée à la sénescence (SAPD) peut expliquer plusieurs caractéristiques des cellules sénescentes, notamment la présence de défauts dans la voie de synthèse des ribosomes (SARD). Ces derniers sont liés à un stress nucléolaire qui mène à l’accumulation de certaines protéines ribosomiques dans le noyau, où elles peuvent effectuer des fonctions indépendantes de leur rôle structurale dans les ribosomes. Parmi ces protéines ribosomiques, RPS14/uS11 peut s’accumuler dans le nucléoplasme et réguler le cycle cellulaire en inhibant CDK4. Ces mécanismes de régulation post-traductionnelle -le SAPD ainsi que les conséquences des SARD- contribuent de manière importante au phénotype sénescent. Nous avons émis l’hypothèse que la caractérisation des effecteurs dans ces voies pourrait mener à l’identification de nouvelles protéines importantes pour la sénescence et la suppression tumorale. Dans un premier temps, nous avons évalué le rôle de la protéine ribosomique RPL22/eL22 dans le cycle cellulaire et la sénescence. Tout comme RPS14, RPL22 a été identifié dans l’analyse de l’interactome de CDK4 lors de la sénescence induite par la perte du facteur de la ribogenèse RSL1D1. Nous avons pensé que RPL22 pourrait agir de manière similaire à RPS14 et ainsi effectuer des fonctions extra-ribosomiques impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. Dans le premier article présenté dans cette thèse, nous montrons que la surexpression de RPL22 dans des fibroblastes humains induit un phénotype sénescent et que RPL22 peut lier et inhiber CDK4 afin d’activer la voie de RB. Ensemble, ces données indiquent un rôle suppressif de RPL22 dans le cycle cellulaire. En second lieu, nous nous sommes penchés sur la caractérisation des effecteurs du programme de dégradation sélective de protéines associé à la sénescence. Ce programme est mené à terme par le système ubiquitine-protéasome, un mécanisme finement régulé par différents types de protéines. Parmi celles-ci, les E3 ubiquitine ligases définissent la spécificité de ce système en interagissant avec les substrats à dégrader. Nous avons donc pensé que certaines E3 ubiquitine ligases spécifiques pourraient être importantes pour le mécanisme de dégradation protéique associé à la sénescence. Afin d’identifier celles-ci, nous avons effectué un criblage de shARN ciblant des gènes d’E3 ubiquitine ligases dans le contexte de la sénescence induite par les oncogènes. Ceci a mené à l’identification d’ASB14 comme un acteur important de la sénescence. Dans le deuxième article de cette thèse, nous montrons que la perte d’ASB14 produit un contournement de la sénescence induite par l’oncogène RAS dans plusieurs modèles cellulaires. ASB14 est une protéine peu caractérisée et nous avons généré des anticorps afin d’analyser son expression. Nous montrons ensuite qu’ASB14 s’exprime fortement dans le pancréas sain, tandis que ses niveaux diminuent dans les tumeurs pancréatiques. Enfin, nous avons identifié les partenaires d’interaction d’ASB14 dans le contexte de la sénescence induite par l’oncogène RAS. Globalement, les travaux présentés dans cette thèse nous ont permis d’identifier deux nouvelles protéines impliquées dans la sénescence cellulaire : la protéine ribosomique RPL22 et l’E3 ubiquitine ligase ASB14. Ces deux protéines contribuent à la régulation post-traductionnelle du phénotype sénescent. D’un côté, RPL22 peut inhiber l’activité de CDK4 afin d’activer la voie de RB et ainsi réguler le cycle cellulaire. D’une autre part, ASB14 est importante pour le maintien du phénotype sénescent et semble avoir un rôle dans la suppression tumorale du pancréas. Nos résultats suggèrent que RPL22 et ASB14 sont importants pour la sénescence et la suppression tumorale. / Cellular senescence is characterized by a stable cell cycle arrest. This process can be induced by a variety of cellular stresses, including oncogene activation, telomere shortening and genotoxic treatments. In fact, senescence is considered an antitumor barrier that prevents cellular transformation. Senescence is associated with widespread molecular changes, including the activation of a selective protein degradation program. This senescence-associated protein degradation (SAPD) could regulate some senescence-associated phenotypes, including the senescence-associated ribosome biogenesis defects (SARD). Senescence-associated ribosome biogenesis defects are linked to a nuclear accumulation of some ribosomal proteins such as RPS14/uS11 capable of carrying out extra-ribosomal functions. In particular, RPS14 can inhibit CDK4 and mediate senescence. Thus, we hypothesize that the proteins implicated in these pathways -SAPD and SARD- could be important for senescence and tumor suppression. First, we evaluated the ability of the ribosomal protein L22 (RPL22/eL22) to regulate cellular senescence and cell cycle progression. RPL22, as RPS14, was identified as a binding partner for CDK4 in senescent cells induced by depleting the ribosome biogenesis factor RSL1D1. Hence, we though that RPL22 could act in a manner similar to RPS14. In chapter two, we show that RPL22 overexpression induces a senescent phenotype in human fibroblasts. In addition, we show that RPL22 can interact with CDK4 inhibiting its activity and stimulating the RB tumor suppressor pathway. Taken together, these results indicate a suppressive role of RPL22 in cell cycle progression. Next, we focused on the characterization of SAPD effectors. This mechanism is mediated by the ubiquitin-proteasome system which is tightly regulated by E3 ubiquitin ligases. Thus, we thought that specific E3 ubiquitin ligases could be important for SAPD and for senescence. In order to discover E3 ubiquitin ligases that contribute to senescence, we performed an unbiased screening using shRNA libraries in Ras-induced senescent cells. This led to the identification of ASB14 as an important mediator of senescence. In chapter three, we show that ASB14 depletion leads to a bypass of Ras-induced senescence. ASB14 is a poorly characterized E3 ligase, and we generated antibodies in order to analyze its expression levels. We show that ASB14 is highly expressed in the normal pancreas whereas its expression is reduced in pancreatic cancer tissues. Finally, we uncovered the interactome of ASB14 in Ras-induced senescent cells. Overall, we have discovered two new senescence mediators: ribosomal protein L22 and E3 ubiquitin ligase ASB14. These proteins are implicated in the post-translational regulation of the senescent phenotype. RPL22 acts as a CDK4 inhibitor to activate RB pathway and regulate cell cycle arrest and ASB14 is an important mediator of senescence maintenance. Taken together, our results suggest that RPL22 and ASB14 are important for cellular senescence and tumor suppression.

Hierdie studie is gebaseer op die behoefte wat bestaan aan dienslewering wat regerings-departemente behoort te lewer en meer spesifiek ten opsigte van hierdie studie die diens wat die Suid-Afrikaanse Polisiediens (SAPD) lewer. Gevolglik is die primêre navorsingsdoelstelling egter om 'n evaluasie van strategiese bestuur te doen ten einde te bepaal watter bydrae en waarde dit kan hê vir die Suid-Afrikaanse Polisiediens ten einde dienslewering te optimaliseer. Hierdie studie vervul die volgende navorsingsdoelwitte:  Die waarde en belang van strategiese bestuur is bepaal,  Die waarde en belang van leierskap is bepaal,  Die waarde van organisasiekultuur is bepaal en die rol wat dit vervul ten einde dienslewering te optimaliseer. Die navorser het 'n nie-empiriese (teoretiese) navorsingsontwerp gevolg wat fokus op 'n sistematiese oorsig van nasionale media-artikels as bronne. Die navorser het vir die doeleindes van hierdie studie dokumentêre bronne, in die vorm van nasionale gedrukte media en persoonlike ondervinding gebruik as datainsamelingsmetode. Volgens Punch (2014:158) mag dokumentêre bronne vir data op verkeie maniere in die sosiale wetenskaplike navorsing gebruik word. Somige studies kan en mag moontlik totaal afhanklik wees van dokumentêre data, met hierdie data dan die fokus in eie reg. Hierdie studie het verder aanbevelings gemaak dat strategiese bestuur wel voordele inhou vir die Suid-Afrikaanse Polisiediens. Strategiese bestuur kan in enige organisasie toegepas word. Die waarde daarvan is dat organisasies wat strategies bestuur word, die eksterne invloede van die omgewing proaktief kan bestuur. Die sosio-politieke en ekonomiese omstandighede in Suid-Afrika maak beleidsaanpassings in openbare organisasies noodsaaklik as gevolg van die dinamiese verandering op hierdie terrein. Met die hulp van 'n strategiese plan kan bestuur die organisasie proaktief bestuur na gelang van wat die interne en eksterne omgewing vereis. Die lojale, effektiewe, opgeleide, doeltreffende leiers en polisiebestuurders behoort daardie beamptes te wees wat strategiese bestuur optimaal benut en daadwerklik toepas sodat doeltreffende dienslewering optimal aan die diverse gemeenskappe gelewer kan word. Dit blyk ook verder dat die strategiese bestuur en beplanningstegnieke waardevolle hulpmiddels is vir die professionele polisiebestuurder in terme van die verwesenliking van doelstellings en doelwitte van die Suid-Afrikaanse Polisiediens. Die strategiese plan (2014-2019) van die Suid-Afrikaanse Polisiediens bevat alle fokusareas wat nodig is vir sukses en die uitvoering daarvan op operasionele vlak bly die maatstaf. Daar word opsommend volstaan dat al vier geformuleerde hipoteses wetenskaplik geverifieer kon word in hierdie teoretiese literatuurstudie en dat al vier die geformuleerde hipoteses wat gestel is aan die begin van hierdie navorsing, wel aanvaar kan word vir die suksesvolle implementering van strategiese bestuur in die Suid-Afrikaanse Polisiediens ten einde dienslewering te optimaliseer. Hierdie navorsing lewer ‘n bydrae tot die kennis verwant aan ‘n meer strategiese rol van leiers om dienslewering te optimaliseer. / This study has been based on the need for service delivery by government departments and more specific for this study the service delivery of the South-African Police Service. Consequently, the primary research goal was to evaluate strategic management to establish what contribution and value it could have for the South-African Police Service to optimize service delivery. This study fulfilled the following objectives:  The value and importance of strategic management was ascertained,  The value and importance of leadership was ascertained,  The value and importance of organisational culture was ascertained and the role it fulfills to optimize service delivery. The researcher followed a non-empirical (theoretical) research design that focused on a systematic overview of national media articles as sources. The researcher for the purpose of this study used documented sources, in the form of national printed media and personal experience as data collection method. According to Punch (2014:158), documentary sources of data might be used in various ways in social science research. Some studies might depend entirely on documentary data, with such data the focus in their own right. This study further provided recommendations that strategic management have essential benefits for the South African Police Service. Strategic management can also be implemented in any organisation. The value for organisations using strategic management is actually to be able to manage the influences from the external environment proactively. It is neccessary for public organisations to adjust policy due to the changes in the socio-political and economical circumstances. Management will be able, with the strategic plan, to manage the organisation proactively with regard to the ongoing needs and changes from the external environment. The loyal, efficient, effective, trained leaders and police managers should be those officials to use strategic management optimally and implement the strategic plan so that effective service delivery can be rendered to all diverse communities. Further more strategic management and planning techniques serve as valuable support for professional police managers in terms of reaching the goals and objectives of the South African Police Service. The strategic plan (2014-2019) of the South African Police Service includes all the focus areas that are needed for success, but the executing on operational level will be the measure. Thus, in summary, the researcher accepts that the four formulated hypotheses could be verified scientifically in this theoretical literature research. All four hypotheses are accepted for the successful implementation of strategic management in the South African Police Service to be able to optimise service delivery. This study contributes to the knowledge relating to a more strategic role of leaders to optimise service delivery. / Penology / M.Tech. (Policing)