No description available.

No description available.

Le facteur d'activation plaquettaire (PAF) est un puissant médiateur pro-inflammatoire impliqué dans des processus physiologiques et pathologiques.Le PAF exerce ses effets suite à la liaison à son récepteur, le récepteur du PAF (PAFR), qui est un récepteur à sept domaines transmembranaires et couplé aux protéines G (RCPG). La signalisation du PAFR est en partie médiée par les protéines G et implique principalement des sous-unités G[indice inférieur [alpha]i] et G[indice inférieur [alpha]q] dans plusieurs types cellulaires.Le PAFR peut également activer des effecteurs variés : des canaux ioniques, des phospholipases (PLA[indice inférieur 2], PLC, PLD), ainsi que plusieurs kinases (PKC, PI3K et MAPK). Nous avons récemment démontré que le PAFR peut activer de façon indépendante des protéines G la voie des Janus kinase (JAK) et des Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT). JAK2, TYK2 et STAT1, 2, 3 et 5 sont ainsi activés dans la lignée cellulaire myéloïde humaine MonoMac1. Les SOCS sont une famille de protéines qui régulent négativement la signalisation des cytokines et qui ont récemment été démontrés comme impliqués dans la signalisation de certains RCPG dont le CXCR4 (récepteur de chimiokine 4 de la famille des C-X-C) et l'AT1 (récepteur de l'angiotensine II). Une stimulation au PAF induit de manière transcriptionnelle l'accumulation de l'ARNm de la protéine suppressors of cytokine signalling 3 (SOCS3) dans les monocytes humains et la lignée cellulaire MonoMac1, mais ne l'induit pas dans les cellules endothéliales de veines de cordons ombilicaux humain (HUVEC). En plus d'une augmentation de l'ARNm de SOCS3, une augmentation de la protéine SOCS3 est également observée suivant une stimulation au PAF. Premièrement, nous voulions déterminer l'importance de SOCS3 dans la signalisation du PAFR à l'aide de différentes lignées cellulaires (HEK293, COS7, MonoMac1) et diverses techniques de biologie cellulaire. Ensuite, nous désirions évaluer l'impact des différents domaines de SOCS3 dans ces fonctions par des approches de biologie moléculaire. Finalement, nous avons évalué le/s rôle/s de SOCS3 sur différents aspects fonctionnels pro-inflammatoires du PAF (Voies signalisation, adhésion cellulaires, etc.). Nous démontrons dans la présente thèse que SOCS3 module la signalisation du PAFR en plus de présenter certains aspects moléculaires entourant la relation entre le PAFR, TYK2 et SOCS3. Les présents travaux démontrent que SOCS3 peut être recruté de façon transitoire à la seconde boucle intracellulaire et la queue cytoplasmique du PAFR. Son domaine kinase inhibitory region (KIR) semble être requis pour le recrutement induit au PAFR, alors que son domaine SOCS box semble être impliqué dans le recrutement basal. Suivant une stimulation au PAF, SOCS3 est phosphorylé sur un/des résidus tyrosine. Cette modification est sous le contrôle essentiel de TYK2, alors que son mutant K930I (kinase inactive) ne le fait pas. SOCS3 joue un rôle très important dans la modulation des voies de signalisation du PAFR ainsi que sur certains effets biologiques de celui-ci. Ces actions se révèlent être également très spécifiques : SOCS3 ne module pas la voie de G[indice inférieur [alpha]q] (IP3 ), mais module la migration et également l'adhésion cellulaire induite par le PAF. SOCS3 ne module pas la phosphorylation des STAT 1, 3 et 5 induite par le PAF, mais module négativement la voie de TYK2 (activation du promoteur du PAFR) et la phosphorylation des STAT 1, 3 et 5 induite par l'OSM. SOCS3 ne module pas la voie des JNK MAPK, prolonge la voie des ERK MAPK et module négativement l'activation précoce de la voie de p38 MAPK. Enfin, SOCS3 joue un rôle de modulation négative dans la transcription induite par le PAF des promoteurs du PAFR, de l'IL-6 et de l'IL-8. En conclusion, cette thèse propose de nouveaux mécanismes par lesquels SOCS3 module certains aspects de la signalisation et effets biologiques du PAF et de son PAFR. Comme le PAF est impliqué dans plusieurs phénomènes à caractères inflammatoires, le travail présenté ici a porté son attention sur plusieurs aspects pro-inflammatoires du PAF plutôt que sur une pathologie en particulier, ce qui permettra de mieux comprendre divers aspects liant le PAFR, la kinase TYK2 et SOCS3.

Uppsatsens övergripande syfte är att undersöka författarens hypotes om att Warden och Papes teorier om luftmakt utgår från ett stormaktsperspektiv vilket minskar deras överförbarhet för mindre stater. I uppsatsens redogörs och blottläggs Wardens och Papes luftmaktsteorier för att förstå deras bakomliggande resonemang och krav. Ett urval av teoretikernas texter har analyserats enligt Fabers analysmodell vilket genererat en fragmenterad men analyserbar bild över respektive teori. Underlaget möjliggjorde för författaren att besvara uppsatsens två frågor: Vilka är huvuddragen i respektive teori? Vilka grundläggande förmågor är framträdande i respektive teori? Huvuddragen i Wardens teori kan sammanfattas med samhällets sårbarhet, parallell attack samt systemkollaps. Huvuddragen i Papes teori kan sammanfattas med att orsaka förluster, gemensam operation samt vinna territorium. Undersökningen visade att underrättelser, rörlighet samt skydd är framträdande förmågor i Wardens teori samt att uthållighet är framträdande i Papes teori. Avslutningsvis anser författaren att undersökningens resultat verifierar uppsatsens hypotes om luftmaksteoriernas stormaktsperspektiv minskar dess överförbarhet för mindre stater.

Many types of chemotherapeutic agents have been developed to target specific mechanisms within the body that control the progression of cancer, though few have been able to circumvent the existing problems associated with the treatments. The current remedies entail grueling drug regimens and toxic side effects that may undermine the effectiveness of the drugs. Cisplatin, a common nitroplatinum(II) drug widely used to treat a variety of cancers, is administered intravenously and circulates systemically, affecting healthy regions of the body as well. Resistance to cisplatin is increasing and the need for new, less toxic medication must be met for future success in cancer therapy. Our lab has synthesized novel nitroplatinum(IV) cisplatin complexes (PH1-14) that may evade these problems. We examined the effects of these compounds on cell viability, as well as effects on cancer-specific mechanisms such as nitric oxide (NO) production, angiogenesis, and the STAT signaling pathways. In vitro studies demonstrated that PH1-11 and PH14 demonstrated greater efficacy at inhibiting cell proliferation with lower IC50 values that ranged from 41-58 uM (as compared with cisplatin IC50 = 66 uM). Data from NO assays were inconclusive, though there was elevated expression of inducible nitric oxide synthase in cells treated with PH3 and PH11. We also found that PH9 was able to inhibit STAT dimerization at concentrations as low as 0.3 uM. PH9 also decreased VEGF and HIF-1α expression, thereby inhibiting angiogenesis. The activity of the PH complexes was also studied in C57BL/6 mice inoculated with murine bladder MB49 tumors. The experimental group showed significantly slower tumorigenesis and smaller tumors as compared with the control group. Toxicological analyses of the blood via metabolic assays showed that no nephrotoxicity was observed in dosages of less than 7 mg drug/kg. We conclude from these results the potential for the use of novel mechanisms in the treatment of cancers. This work will guide future investigations of these drugs in further preclinical trials and also introduce an alternative to the traditional chemotherapeutic agents.

Runt om i världen pågår krig, konflikter och tvister, som grundar sig i problem som har uppstått till följd av människors missnöje när det gäller dragningar av statsgränser. Det är gränser som vanligtvis inte harmoniserar med nationers etnicitet och utbredning, vilket kan leda till att en matchningsproblematik mellan stat och nation växer fram. I november år 2012 hölls ett tidigarelagt parlamentsval i regionen Katalonien i Spanien, ett parlamentsval som indirekt kom att ses som en folkomröstning där de katalanska invånarna röstade för eller emot ett självständigt Katalonien. Syftet med den här uppsatsen har varit att visa på konsekvenser som detta val fick för Spanien och dess regioner, men också att utreda Kataloniens politiskgeografiska möjligheter att bryta sig loss från sin moderstat Spanien och bilda en självständig stat. Katalonien har i uppsatsen utgjort en fallstudie vars händelseförlopp och självständighetsprocess kan appliceras på andra regioner och nationer som befinner sig i en liknande situation. Uppsatsens undersökning utgörs främst av litteraturstudier där Kataloniens och Spaniens geografiska och historiska bakgrunder har beskrivits och jämförts med andra nationer inom Europa. På så sätt har det varit möjligt att dra slutsatser om Kataloniens politiskgeografiska möjligheter att skaffa sig ett ökat självstyre, och framöver även bilda en självständig stat oberoende av Spanien. Undersökningens slutsatser handlar främst om att Katalonien har förutsättningar att i framtiden bilda en egen stat, men att vägen dit är lång och komplicerad. Parlamentsvalet som hölls i Katalonien har i skrivande stund inte påverkat Katalonien eller övriga spanska regioner i någon större utsträckning, men uppsatsen visar att valet längre fram i tiden kan komma att få betydande konsekvenser, både för Katalonien och för övriga Spanien, men också för andra europeiska stater som har präglats av separatistiska strömningar.

Les miopaties inflamatòries (MI) es defineixen com a malalties musculars amb presència d'infiltrats inflamatoris a la biòpsia muscular. Hem estudiat la miositis per cossos d'inclusió (MCI), la dermatomiositis (DM) i les disferlinopaties (DISF) perque hem aconseguit sèries de malalts llargues clínicament ben definides. En el primer treball es va estudiar la freqüènica i possible rellevància immunopatogènica de banda monoclonal (BM) en malalts amb MCI. Per això vàrem estudiar el sèrum de 70 malalts amb MCI i 80 controls. Es van analitzar per immunofixació, immunohistoquímica (IH), ANAs, immunoprecipitació (IP) d'ARNs i Western-Blot (WB). Un 22.8% de malalts amb MCI presentaren banda monoclonal. Els ANAs i la IP de ARNs no foren significatius. Alguns sèrums reconeixien mionuclis per IH. El WB va revelar reactivitat contra diversos antígens musculars amb més freqüència a la MCI i BM. Concluim que la MCI, sense tenir en compte l' edat, s'associa més freqüentment a BM, que sovint reconeix antígens musculars, especialment mionuclis, suggerint una desregulació immunològica. En el segon i tercer treballs es va estudiar el paper dels factors de transcripció STAT, i especialment STAT1 en la patogènia de la de DM. Es varen estudiar biòpsies de DM, polimiositis (PM), músculs isquèmics i controls, així com cultius primaris de múscul esquelètic (CPME) humà estimulats amb diferents citoquines/factors de creixement. La anàlisi es va realitzar mitjançant IH, WB i RT-PCR semiquantitativa. Es va observar un augment d'expressió de STAT1 en les fibres perifasciculars (FP) a la DM i no a la resta de biòpsies estudiades on només hi havia expressió als infiltrats inflamatoris. En els CPME només l' IFN-g i no altres citoquines/factors de creixement estudiats augmentava la expressió de STAT1. A més es va observar una expressió incrementada de catepsines B i L a les FP i no en les altres miopaties estudiades. Els nivells de Bclx-l també estaven augmentats i els de Fas es manteniren a nivells basals. La fludarabina bloquejava els efectes del IFN-g. Concluim d'aquests treballs que l'expressió augmentada de catepsines a les FP a la DM pot contribuir a la seva patogènia junt amb un fenòmen d'isquèmia, que el model de CPME pot ser d'utilitat en l'estudi del paper de les citoquines a les MI i que la fludarabina pot ésser d'utilitat en el tractament de malalts amb DM resistents a altres tractaments. En el darrer treball es va caracteritzar la inflamació en malalts amb DISF, un tipus de distròfia muscular lligada a un gen (disferlina) descrit molt recentment, i es va observar un predomini de macròfags amb un nombre reduït de limfòcits T CD8+ amb una absència d'expressió de complex d'histocompatibilitat de classe I (MHC-I). Concluim que en malalts joves amb debilitat de cintures esporàdica, CK molt aixecades, fibres necròtiques, infiltrats endomisials i/o perivasculars, sense augment de MHC-I a la biòpsia muscular, s'ha de plantejar un diagnòstic de DISF ja que en les fases inicials de la malaltia els signes de distròfia muscular poden ser molt lleus. / Las miopatías inflamatorias (MI) se definen como enfermedades musculares con presencia de infiltrados inflamatorios en la biopsia muscular. Hemos estudiado la miositis por cuerpos de inclusión (MCI), la dermatomiositis (DM) y las disferlinopatías (DISF) porque hemos conseguido series de enfermos amplias clínicamente bien definidas. En el primer trabajo se estudió la frecuencia y posible relevancia inmunopatogénica de banda monoclonal (BM) en enfermos con MCI. Para ello estudiamos el suero de 70 enfermos con MCI y 80 controles. Se analizaron mediante inmunofijación, inmunohistoquímica (IH), ANAs, inmunoprecipitación (IP) de ARNs y Western-Blot (WB). Un 22.8% de enfermos con MCI presentaron banda monoclonal. Los ANAs y la IP de ARNs no fueron significativos. Algunos sueros reconocían mionúcleos por IH. El WB reveló reactividad contra diversos antígenos musculares con más frecuencia en la MCI y BM. Concluimos que la MCI, sin tener en cuenta la edad, se asocia con más frecuencia a BM, que a menudo reconoce antígenos musculares, especialmente mionúcleos, sugiriendo una desregulación inmunológica. En el segundo i tercer trabajos se estudió el papel de los factores de transcripción STAT, y especialmente STAT1 en la patogenia de la DM. Se estudiaron biopsias de DM, polimiositis (PM), músculos isquémicos y controles, así como cultivos primarios de músculo esquelètico (CPME) humano estimulados con distintas citoquinas/factores de crecimiento. El análisis se realizó mediante IH, WB y RT-PCR semicuantitativa. Se observó un aumento de expresión de STAT1 en las fibras perifasciculares (FP) en la DM y no en el resto de biopsias estudiadas donde sólo había expresión en los infiltrados inflamatorios. En los CPME sólo IFN-g y no otras citoquinas/factores de crecimiento estudidos aumentaba la expresión de STAT1. Además se observó una expresión aumentada de catepsinas B y L en las FP y no en las otras miopatías estudiadas. Los niveles de Bclx-l también estaban aumentados y los de Fas se mantuvieron a niveles basales. La fludarabina bloqueaba los efectos del IFN-g. Concluimos de estos trabajos que la expresión aumentada de catepsinas en las FP en la DM puede contribuir a su patogenia junto con un fenómeno de isquemia, que el modelo de CPME puede ser de utildad en elestudio del papel de las citoquinas en las MI y que la fludarabina puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermos con DM resistentes a otros tratamientos. En el último trabajo se caracteritzó la inflamación en enfermos con DISF, un tipo de distrofia muscular ligada a un gen (disferlina) descrito muy recientemente, y se observó un predominio de macrófagos con un número reducido de linfocitos T CD8+ con una ausencia de expresión de complejo de histocompatibilidad de clase I (MHC-I). Concluimos que en enfermos jóvenes con debilidad de cinturas esporádica, CK muy elevadas, fibras necróticas, infiltrados endomisiales y/o perivasculares, sin aumento de MHC-I en la biopsia muscular, se ha de plantear un diagnóstico de DISF ya que en las fases iniciales de la enfermedad los signos de distrofia muscular pueden ser muy leves. / The inflammatory myopathies (MI) can be defined as muscular diseases that show inflammatory infiltrates in the muscle biopsy. We have studied inclusion bosy myositis (IBM), dermatomyositis (DM) and disferlinopathies (DYSF) because we have gathered long series of patients clinically well-defined. In the first paper we studied the frequency and possible immunopathologic relevance of monoclonal gammopathy (MG) in patients with IBM. We studied sera of 70 patients with IBM and 80 controls. We performed immunofixation, immunohistochemistry (IH), ANAs, RNA immunoprecipitation (IP) and Western-Blot (WB). 22.8% of IBM patientspresented MG. ANAs and RNA IP were not significant Some sera recognized myonuclei in the IH. WB showed reactivity against several muscle antigens, more frequently in IBM with MG. We conclude that IBM, regardless of age, is frequently associated with MG, that often recognizes muscle antigens, specially myonuclei, suggesting and immunologic disregulation in these patients. In the second and third papers we studied the role of transcription factors STAT, specially STAT1 in the pathogenesis of DM. We studied both, muscle biopsies of DM, polymyositis (PM), ischemic muscles and controls, and human skeletal muscle primary cultures (SMPC) stimulated with diferent cytokines/growth factors. We performed IH, WB and semiquantitative RT-PCR . We observed an increased expression of STAT1in perifascicular muscle fibers (PF) in DM and not in the other biopsies studied, where only inflammatory infiltrates were positive. In the SMPC only IFN-g and not other cytokines/growth factors studied was able to upregulate the expression of STAT1. Furthermore, an increased expression of cathepsins B and L was observed at the PF in DM and not in the other biopsies studied. Bclx-l levels were also raised whereas Fas expression remained unchanged. Fludarabine blocked IFN-g effects. We conclude from this work that increased expression of cathepsins at the PF in DM may contribute to its pathology together with the ischemia, SMPC can be useful to study the role of cytokines in IM and that fludarabine may be useful in the treatment of patients with DM who are resistant to other therapies. In the last paper we characterized inflammation in patients with DYSF, a type of muscle dystrophy linked to a gene (dysferlin) recently described, and we observed an increased number of macrophages, a reduced number of T CD8+ lymphocytes together with a lack of histocompatibility complex class-I (MHC-I) expression. We conclude that in young patients with sporadic limb girdle weakness, high CK levels, necrotic fibers, endomysial and/or perivascular infiltrates, without raised expression of MHC-I, a diagnosis of DYSF should be considered, specially at the initial stages of the disease when the dystrophic features may be very benign.

Detta är en uppsats om lärares syn på målstyrningen vid två skolor samt hur de uppfattar att eleverna uppnår de uppsatta målen. Undersökningen utfördes som en kvalitativ enkätstudie. Resultatet visar att många lärare uppfattar att målen är otydliga vilket resulterar i att de tolkas olika. Angående hur man mäter att eleverna uppnår målen blev resultatet att det finns en mängd olika metoder att tillgå som till exempel loggbok och observation. En tydlig skillnad fanns i svaren bland dem som hade lång arbetslivserfarenhet gentemot den som hade minst arbetslivserfarenhet. Skillnaderna kan bland annat bottna i osäkerhet på sin yrkesroll samt bristande kunskaper i och med kort arbetslivserfarenhet.

The quality control of products during manufacturing before World War II was independent of the manufacturing process to assure the unique and best quality of goods. Of which characteristics is to control the quality of products after finishing. Due to the total quality management has initiated recently, the feedback of consumer¡¦s preference, raw materials¡¦ supply, design of products, manufacturing, check-up, selling strategy and after-sales service arose from the manufacturers. The crucial competition in enterprise management has become the essential debate i.e., innovative and high-grade products are needed concurrently. Innovation is the threshold of the sustained yield of an enterprise, but to meet and give rise to the requirements of clients through the market survey. Additionally, we should incorporate a new management system with innovation ¡V reduce the capital, develop up-to-date techniques, to attain the target of sustained yield. By using the new methods of enterprise management system and proposing novel recipes that can achieve an admirable target in business management in the twentieth-one century. Because of the specific needs in high-precision and great capital investment in semi-conductor industry, any rejects may lead to earnings loss. Thereafter, the increase in accepts is the main target to pursue for semi-conductor industry. Enhancing the accept percentage is synonymous with profit-based market. Reducing the reject percentage will lead to increasing the profit of business. ¡§Quality Control is the main trend in twentieth-one century¡¨ said Mr. J.M.Juran ¡V an American expert of quality control ¡V in American Society of Quality Control (ASQC). For instances, the reject rate of electronics has been reduced from 0.001 to ppm (parts per million), even to ppb (parts per billion). In view of the previous 3 £mdefect, the reject rate is 2.7 ¡Ñ10 -3 under the state in statistical control, but it has been dropped to 2 ppb (2 ¡Ñ10 -9 ) in a new 6 £mdefect. In other words, the new level of reject rate has been reduced to 1.35 million times that of the previous standards. We call this standard likewise ¡§Ultra severe quality requirements¡¨. Face the severe challenge of quality control and the strong competition, a novel quality control is beneficial to the sustained yield of semiconductor industry. The purpose of this study tries to investigate the feasibility of the application of ultra severe quality requirements to a semiconductor company. And describing the methodology of 6£mthat focuses on process improvement and variation reduction.

A Thesis submitted to The University of Arizona College of Medicine - Phoenix in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Doctor of Medicine. / Background and Significance: The i‐STAT point of care blood analyzer is a handheld device used for a variety of laboratory analyses in medical settings. Much research has been performed to evaluate its validity, but it has not been exhaustively tested in real‐world emergency department settings, despite its increasingly popular use in such settings. Methods: We retrospectively examined medical records at the Maricopa Integrated Health Systems Emergency Department to find 100 instances between February 2014 and September 2014 in which a patient had electrolyte testing performed on both the i‐STAT and in the central laboratory within a 60 minute timeframe. These data were examined using variance of means and Bland‐Altman graphing for equivalency. Results: We set the clinical equivalence threshold for each lab to be 5% of the mean normal value. That is, if the i‐STAT differed from central lab by less than 5% of the middle of the normal range (137‐145 for sodium, 5% of which is 7) then we consider them to be clinically equivalent. At this level we were unable to show clinical equivalence. In additional, all electrolytes tested showed small but significant bias between the i‐STAT and the central laboratory. Re‐examination of the data excluding all measurements more than 15 minutes apart showed similar findings. Conclusions: At this time we cannot show equivalency between the i‐STAT device and the central laboratory when used under real‐life emergency department conditions. More research is needed is to support or refute these findings.