<p>Transcription factors (TFs) control the temporal and spatial expression of target genes by interacting with DNA in a sequence-specific manner. Recent advances in high throughput experiments that measure TF-DNA interactions in vitro and in vivo have facilitated the identification of DNA binding sites for thousands of TFs. However, it remains unclear how each individual TF achieves its specificity, especially in the case of paralogous TFs that recognize distinct target genomic sites despite sharing very similar DNA binding motifs. In my work, I used a combination of high throughput in vitro protein-DNA binding assays and machine-learning algorithms to characterize and model the binding specificity of 11 paralogous TFs from 4 distinct structural families. My work proves that even very closely related paralogous TFs, with indistinguishable DNA binding motifs, oftentimes exhibit differential binding specificity for their genomic target sites, especially for sites with moderate binding affinity. Importantly, the differences I identify in vitro and through computational modeling help explain, at least in part, the differential in vivo genomic targeting by paralogous TFs. Future work will focus on in vivo factors that might also be important for specificity differences between paralogous TFs, such as DNA methylation, interactions with protein cofactors, or the chromatin environment. In this larger context, my work emphasizes the importance of intrinsic DNA binding specificity in targeting of paralogous TFs to the genome.</p> / Dissertation

A necessidade de antecipar e identificar variações de acontecimentos apontam para uma nova direção nos mercados de bolsa de valores e vem de encontro às análises das oscilações de preços de ativos financeiros. Esta necessidade leva a argumentar sobre novas alternativas na predição de séries temporais financeiras utilizando métodos de aprendizado de máquinas e vários modelos têm sido desenvolvidos para efetuar a análise e a previsão de dados de ativos financeiros. Este trabalho tem por objetivo propor o desenvolvimento de um modelo de previsão adaptativo baseado em um sistema SVR-wavelet híbrido, que integra modelos de wavelets e Support Vector Regression (SVR) na previsão de séries financeiras. O método consiste na utilização da Transformada de Wavelet Discreta (DWT) a fim de decompor dados de séries de ativos financeiros que são utilizados como variáveis de entrada do SVR com o objetivo de prever dados futuros de ativos financeiros. O modelo proposto é aplicado a um conjunto de ativos financeiros do tipo Foreign Exchange Market (FOREX), Mercado Global de Câmbio, obtidos a partir de uma base de conhecimento público. As séries são ajustadas gerando-se novas predições das séries originais, que são comparadas com outros modelos tradicionais tais como o modelo Autorregressivo Integrado de Médias Móveis (ARIMA), o modelo Autorregressivo Fracionário Integrado de Médias Móveis (ARFIMA), o modelo Autorregressivo Condicional com Heterocedasticidade Generalizado (GARCH) e o modelo SVR tradicional com Kernel. Além disso, realizam-se testes de normalidade e de raiz unitária para distribuição não linear, tal como testes de correlação, para constatar que as séries temporais FOREX são adequadas para a comprovação do modelo híbrido SVR-wavelet e posterior comparação com modelos tradicionais. Verifica-se também a aderência ao Expoente de Hurst por meio da estatística de Reescalonamento (R/S). / The necessity to anticipate and identify changes in events points to a new direction in the stock exchange market and reaches the analysis of the oscillations of prices of financial assets. This necessity leads to an argument about new alternatives in the prediction of financial time series using machine learning methods. Several models have been developed to perform the analysis and prediction of financial asset data. This thesis aims to propose the development of SVR-wavelet model, an adaptive and hybrid prediction model, which integrates wavelet models and Support Vector Regression (SVR), for prediction of Financial Time Series, particularly Foreign Exchange Market (FOREX), obtained from a public knowledge base. The method consists of using the Discrete Wavelets Transform (DWT) to decompose data from FOREX time series, that are used as SVR input variables to predict new data. The series are adjusted by generating new predictions of the original series, which are compared with other traditional models such as the Autoregressive Integrated Moving Average model (ARIMA), the Autoregressive Fractionally Integrated Moving Average model (ARFIMA), the Generalized Autoregressive Conditional Heteroskedasticity model (GARCH) and the traditional SVR model with Kernel. In addition, normality and unit root tests for non-linear distribution, and correlation tests, are performed to verify that the FOREX time series are adequate for the verification of SVR-wavelet hybrid model and comparison with traditional models. There is also the adherence to the Hurst Exponent through the statistical Rescaled Range (R/S).

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A necessidade de antecipar e identificar variações de acontecimentos apontam para uma nova direção nos mercados de bolsa de valores e vem de encontro às análises das oscilações de preços de ativos financeiros. Esta necessidade leva a argumentar sobre novas alternativas na predição de séries temporais financeiras utilizando métodos de aprendizado de máquinas e vários modelos têm sido desenvolvidos para efetuar a análise e a previsão de dados de ativos financeiros. Este trabalho tem por objetivo propor o desenvolvimento de um modelo de previsão adaptativo baseado em um sistema SVR-wavelet híbrido, que integra modelos de wavelets e Support Vector Regression (SVR) na previsão de séries financeiras. O método consiste na utilização da Transformada de Wavelet Discreta (DWT) a fim de decompor dados de séries de ativos financeiros que são utilizados como variáveis de entrada do SVR com o objetivo de prever dados futuros de ativos financeiros. O modelo proposto é aplicado a um conjunto de ativos financeiros do tipo Foreign Exchange Market (FOREX), Mercado Global de Câmbio, obtidos a partir de uma base de conhecimento público. As séries são ajustadas gerando-se novas predições das séries originais, que são comparadas com outros modelos tradicionais tais como o modelo Autorregressivo Integrado de Médias Móveis (ARIMA), o modelo Autorregressivo Fracionário Integrado de Médias Móveis (ARFIMA), o modelo Autorregressivo Condicional com Heterocedasticidade Generalizado (GARCH) e o modelo SVR tradicional com Kernel. Além disso, realizam-se testes de normalidade e de raiz unitária para distribuição não linear, tal como testes de correlação, para constatar que as séries temporais FOREX são adequadas para a comprovação do modelo híbrido SVR-wavelet e posterior comparação com modelos tradicionais. Verifica-se também a aderência ao Expoente de Hurst por meio da estatística de Reescalonamento (R/S). / The necessity to anticipate and identify changes in events points to a new direction in the stock exchange market and reaches the analysis of the oscillations of prices of financial assets. This necessity leads to an argument about new alternatives in the prediction of financial time series using machine learning methods. Several models have been developed to perform the analysis and prediction of financial asset data. This thesis aims to propose the development of SVR-wavelet model, an adaptive and hybrid prediction model, which integrates wavelet models and Support Vector Regression (SVR), for prediction of Financial Time Series, particularly Foreign Exchange Market (FOREX), obtained from a public knowledge base. The method consists of using the Discrete Wavelets Transform (DWT) to decompose data from FOREX time series, that are used as SVR input variables to predict new data. The series are adjusted by generating new predictions of the original series, which are compared with other traditional models such as the Autoregressive Integrated Moving Average model (ARIMA), the Autoregressive Fractionally Integrated Moving Average model (ARFIMA), the Generalized Autoregressive Conditional Heteroskedasticity model (GARCH) and the traditional SVR model with Kernel. In addition, normality and unit root tests for non-linear distribution, and correlation tests, are performed to verify that the FOREX time series are adequate for the verification of SVR-wavelet hybrid model and comparison with traditional models. There is also the adherence to the Hurst Exponent through the statistical Rescaled Range (R/S).

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Patienten mit intravenösem Drogengebrauch (IVDU) sind in hochentwickelten Industrieländern die Hauptrisikogruppe für den Erwerb chronischer Hepatitis C-Virus (HCV)-Infektionen. Um die weitere Verbreitung des HCV zu verhindern, ist es essenziell, diesen Risikogruppen adäquaten Zugang zu diagnostischen und therapeutischen Optionen zu schaffen. Trotz vorhandener Evidenz zur effektiven und sicheren Therapie von HCV-infizierten Patienten mit IVDU bestehen nach wie vor von therapeutischer Seite Zurückhaltung und Sorge vor ungenügender Therapieadhärenz der Patienten. Dies führt leider noch oft dazu, dass diese wichtige HCV-Risikogruppe zu wenig untersucht und therapiert wird. In der Regel stehen urbane Ballungszentren im Blickpunkt der HCV-Forschung, da hier die entsprechenden Risikopopulationen stärker vertreten sind. In ländlichen Regionen mit weniger ausdifferenzierter medizinischer Infrastruktur ist der Zugang zur Diagnostik und Therapie der chronischen HCV-Infektion meist zusätzlich erschwert. Die Suchtklinik der Ilmkreiskliniken Arnstadt-Ilmenau gGmbH in Thüringen ist als Einrichtung der Grund- und Regelversorgung mit ihrem Einzugsgebiet über die Grenzen des Ilmkreises hinaus eine Anlaufstelle der stationären Suchtbehandlung. Hier wurden im Beobachtungszeitraum von 2000 bis 2014 weit mehr als 3000 Patienten mit einer Abhängigkeit von illegalen Drogen und Alkohol suchtmedizinisch behandelt. Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war es, die Ergebnisse der antiviralen Behandlung mit dem damaligen Standard bestehend aus pegyliertem Interferon und Ribavirin bei HCV-infizierten drogenabhängigen Patienten retrospektiv zu untersuchen. Es wurden alle Patienten, die mit einer Abhängigkeitserkrankung in der Suchtklinik Ilmenau behandelt wurden, auf positives Anti-HCV gescreent. Die Anti-HCV-Prävalenz in der Screeningkohorte betrug 15,5 %. In der Kohorte der Patienten mit intravenösem Drogengebrauch war die HCV-Prävalenz wesentlich höher: Knapp die Hälfte (44,4 %) aller Patienten mit IVDU (n = 475) hatte einmal Kontakt mit HCV. Diese regionale epidemiologische Beobachtung steht im Einklang mit Daten aus Multicenter-Studien aus den USA, Schottland und Westeuropa einschließlich Deutschland. Von allen 3197 während des stationären Aufenthaltes gescreenten Patienten der Suchtklinik Ilmenau hatten 354 Patienten eine persistierende chronische HCV-Infektion und fünf Patienten eine akute HCV-Infektion. Spontaneliminationen der chronischen HCV-Infektion waren bei 131 Patienten zu beobachten. Die Patientenkohorten mit chronischer HCV-Infektion und mit Spontanelimination wurden miteinander verglichen. Hochsignifikante Unterschiede zwischen beiden Kohorten waren für den Risikofaktor Haft zu beobachten: So fanden sich unter den Patienten mit Haftaufenthalten in der Eigenanamnese mehr persistierende chronische HCV-Infektionen und seltener Spontaneliminationen. Eine antivirale Peg-Interferon-basierte Therapie erhielten 103 der 354 chronisch HCV-infizierten Patienten (28,7%). Von diesen 103 Patienten waren 69 Patienten unter Opiatsubstitution. Wesentliche Kriterien für den Beginn einer antiviralen Therapie waren psychosoziale Stabilität, Fehlen potenzieller Störfaktoren (z. B. Arbeitslosigkeit, Haftantritt) und soziale Integration. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR = Heilungsraten) 24 Wochen nach Therapieende erreichten 66 der 103 behandelten Patienten. Die SVR-Raten betrugen in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp 64,1 %. Diese SVR-Raten sind vergleichbar mit den Ergebnissen aus zahlreichen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis bei Patienten ohne Suchterkrankung bzw. IVDU. 11 Patienten brachen die Therapie vorzeitig ab. Weitere 26 Patienten erreichten keine SVR. Bei drei Patienten kam es zum Therapieabbruch aufgrund von medikamentös bedingten Nebenwirkungen. Generell waren Depressionen, Haarausfall, Inappetenz neben Blutbildveränderungen wie Thrombopenie, Leukopenie oder Anämie zu diagnostizieren. Nur bei acht Patienten (7,8 %) kam es aufgrund von unzureichender Therapieadhärenz zum Therapieabbruch. Alle 66 erfolgreich therapierten Patienten konnten nach Erreichen einer SVR nach Therapieende über mindestens 12 Monate nachbeobachtet werden. Eine Reinfektion trat bei 25,8 % der erfolgreich therapierten Patienten auf. Ein Wechsel des HCV-Genotyps im Rahmen der Reinfektion wurde bei drei Patienten beobachtet. Nur in Ausnahmefällen wurde nach suchtmedizinischer Beratung und Reevaluation den Patienten erneut die PegInterferon-Ribavirin-Therapie angeboten. Zwei HCV-Reinfektionen wurden erneut konventionell erfolgreich therapiert. Die Arbeit zeigt, dass selbst mit einer Interferon-basierten Therapie bei ausgewählten Patienten mit IDVU in mehr als 60% der Fälle die chronische HCV-Infektion ausgeheilt werden kann. Die Rate der Rückfälle mit 25.8 % ist jedoch ein signifikantes Problem und zeigt, dass die Maßnahmen zur Reinfektionsprophylaxe noch nicht ausreichend umgesetzt werden. Trotz umfangreicher Aufklärungsarbeit durch Ärzte, Sozialzentren und Suchtberatungsstellen kann bei Patienten mit IVDU das Suchtpotential so hoch sein, dass trotz des Wissens um die Gefahr einer HCV-Infektion weiterhin intravenös konsumiert wird. Einen fortgesetzten intravenösen Drogenkonsum unter der antiviralen Therapie konnten wir bei 7.8 % der Patienten mit sehr hohem Suchtpotential feststellen. Bei diesen Patienten wurde die Therapie beendet. Für das Erreichen der WHO-Ziele einer 90 %-igen Reduktion der HCV-Neuinfektionen und einer 65 %-igen Reduktion der HCV-assoziierten Mortalität bis 2030 ist die Elimination der HCV-Infektion in bestimmten Risikogruppen mit der höchsten Inzidenz an Neuinfektionen von zentraler Relevanz. Diese als Mikroelimination bezeichnete Strategie wird leider noch nicht ausreichend in Deutschland umgesetzt, obwohl das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) sich den Zielen der WHO in einer nationalen Strategie zur Eindämmung sexuell übertragbarer Erkrankungen ausgesprochen hat. Unsere Studie zeigt, dass auch in ländlichen Regionen mit Hilfe eines interdisziplinären Teams die HCV-Infektion bei Patienten mit Suchterkrankungen frühzeitig erkannt und erfolgreich behandelt werden kann. Durch den konsequenten Einsatz der heute zu Verfügung stehenden effektiven und sehr gut verträglichen Therapie mit direkt-wirkenden antiviralen Substanzen (DAAs) mit Heilungsraten von größer 95% bei Kurzzeittherapie über 8-12 Wochen könnte eine Elimination der HCV-Infektion bei diesen Hochrisikogruppen bereits in wenigen Jahren erreicht werden.:1 EINLEITUNG 6 1.1 PHYSIOLOGIE DER LEBER ALS ORGAN 6 1.2 HEPATITIDEN IM ÜBERBLICK 9 1.2.1 Definition, Klassifikation und Klinik der Hepatitiden 9 1.2.2 Hepatitis A 10 1.2.3 Hepatitis B 10 1.2.4 Hepatitis D 11 1.2.5 Hepatitis E 12 1.3 HEPATITIS C 13 1.3.1 Virologie 13 1.3.2 Epidemiologie 14 1.3.3 Prävalenz 14 1.3.4 Infektionswege, Risikofaktoren 14 1.3.5 Klinik der Hepatitis C 16 1.3.6 Klinische Symptome und natürlicher Verlauf 16 1.3.7 Überblick über die Therapie der chronischen HCV-Infektion 18 1.3.8 HCV-Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) 20 1.3.9 HCV-Koinfektion mit humanem Immunodefizienz-Virus (HIV) 21 1.3.10 Psychiatrische Komorbiditäten bei HCV-infizierten Patienten und ihre Relevanz für die Interferontherapie 21 1.4 SUCHTERKRANKUNGEN UND IHRE BEDEUTUNG FÜR HCV-INFIZIERTE PATIENTEN 23 2 ZIELE DER ARBEIT 28 3 PATIENTEN & METHODEN 30 3.1 ANGEBOT UND STRUKTUR DER KLINIK FÜR SUCHTMEDIZIN ILMENAU 30 3.2 THERAPIE DER CHRONISCHEN HCV-INFEKTION BEI DROGENABHÄNGIGEN PATIENTEN IN DER SUCHTKLINIK ILMENAU 34 3.3 MAßNAHMEN ZUR THERAPIEADHÄRENZ 37 3.4 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN 38 3.5 PATIENTENKOHORTE 38 3.6 STATISTISCHE BERECHNUNGEN 43 4 ERGEBNISSE 44 4.1 PATIENTENKOLLEKTIV 44 4.1.1 Anti-HCV- und HCV-RNA-Seroprävalenz bei Patienten mit Suchterkrankung 44 4.1.2 Verlauf der Patienten mit positivem Anti-HCV-Status bei Erstdiagnose 46 4.1.3 Vergleich der persistierenden chronischen HCV-Infektionen mit Spontan-eliminationen 50 4.1.4 Patientenkohorte mit akuter HCV-Infektion 54 4.2 THERAPIE DER CHRONISCHEN HCV-INFEKTION 57 4.2.1 Vergleich der Patienten mit persistierender chronischer HCV-Infektion ohne Therapie mit den Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten hatten (Therapiekohorte) 57 4.2.2 Verlauf der therapierten Patienten 65 4.2.3 Charakteristika von Patienten mit und ohne Erreichen der SVR 67 4.3 LANGZEITVERLAUF NACH ERFOLGREICHER PRIMÄRTHERAPIE 75 4.3.1 Reinfektionsraten 75 4.4 KASUISTIKEN 79 4.4.1 Therapieabbruch bei nonadhärenter opiatabhängiger Patientin mit fehlender Therapieadhärenz 79 4.4.2 Erfolgreiche Interferontherapie unter Suchtmittelsubstitution bei HCV-assoziierter Leberzirrhose 81 5 DISKUSSION 84 6 ZUSAMMENFASSUNG 95 7 LITERATUR- & QUELLENVERZEICHNIS 98 8 ANLAGEN 112 8.1 TABELLENVERZEICHNIS 112 8.2 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 114 8.3 VERWENDETE FRAGEBÖGEN 119 8.4 EHRENWÖRTLICHE ERKLÄRUNG 121 8.5 LEBENSLAUF 122 8.6 DANKSAGUNG 124

Die DOR-Plastik (Surgical Ventricular Reconstruction, SVR) ist ein chirurgisches Verfahren zur Rekonstruktion ventrikulärer kardialer Strukturen bei Herzinsuffizienz-Patienten mit apikaler A- und Dyskinesie. Jedoch gibt es spätestens seit dem negativen Ergebnis einer großen multizentrischen Studie (STICH-trial, Jones et al. 2009 [1]) eine Kontroverse über den tatsächlichen prognostischen Nutzen der Operation. Ziel dieser Arbeit war es in diesem Zusammenhang mittels kardialer Magnet-Resonanz-Tomographie (Cardiac Magnetic Resonance, CMR) generierte potentielle Prädiktoren der funktionellen Erholung nach der DOR-Plastik zu analysieren. Dafür wurden in dieser Arbeit bei 24 Patienten die kardialen Volumina, die kardiale Funktion, das lokale und totale myokardiale Narbengewebe und verschiedene geometrische Indizes bestimmt und ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die quantitative Ermittlung des basalen myokardialen Narbengewebes und des apikalen Volumenindex (AVI) dabei helfen könnten, eine Subgruppe von Patienten zu definieren, die von der DOR-Plastik profitiert.

The goal of this thesis is to be able to predict customer traffic at postal service points. The expectation is that when customers are made aware of queue times at the service points, they will redistribute themselves to avoid standing in line. This boils down to a form of time series prediction problem. When working with time series prediction, there are potentially other factors that may help the models make a more accurate prediction. Factors that may affect people’s behavior are unlimited, but this thesis examines the effect of the external calendar variables (weekday, date and public holiday) and weather variables (temperature, precipitation and sun, among others) when making the predictions. Non-linear models are examined, with the focus on Multilayer Perceptrons (MLPs) and Long Short-Term Memory (LSTM) models that have shown promising results in time series prediction, and these models are referred to as Artificial Neural Networks (ANNs). Support Vector Regression (SVR), Autoregressive Moving Average (ARIMA) and statistical average models are used for comparison. The results show that using external variables as additional input to LSTM, MLP and SVR models increases the test prediction performance. Further, the MLP model generally performs better than the LSTM models. The results are acquired using six postal service points, and the final results are based on a six-fold cross validation across all six service points. The LSTM and MLP are able to better use the external variables and show greater adaptability during e.g. public holidays, compared with the SVR model. The ARIMA and historical average model show less accurate predictions compared with the aforementioned models. / Målet med detta examensarbete är att förutspå kundtrafik hos postserviceställen. Förhoppningen är att kunderna omfördelar sig själva om de får tillgång till kundtrafikprognoser för att undvika stå i kö. Detta resulterar i ett tidsserie-förutsägelseproblem. Vid sådana problem finns det potentiellt andra faktorer som kan påverka modellernas prediktioner positivt. Antalet faktorer som påverkar människors beteende är obegränsat, men detta examensarbete undersöker effekterna av att använda externa kalendervariabler (veckodag, datum och röd dag) och vädervariabler (temperatur, nederbörd och sol, bland annat). För att göra prediktionerna används främst de icke-linjära modellerna Multilayer Perceptron (MLP) och Long Short-Term Memory (LSTM), som båda refereras till som Artificial Neural Network (ANN). Båda modellerna har visat lovande resultat i liknande problem. Utöver dem används även modellerna Support Vector Regression (SVR) och Autoregressive Moving Average (ARIMA) samt det historiska genomsnittet som jämförelse. Resultaten visar på att om LSTM-, MLPoch SVR-modellerna får externa variabler som tilläggsinput så förbättras modellernas förutsägelser. Vidare presterar MLP-modellen generellt bättre än LSTMmodellen. Resultaten är skapade genom att använda sex stycken postserviceställen och de slutgiltiga resultaten är baserade på en 6-vägs korsvalidering för samtliga serviceställen. LSTMoch MLP-modellerna är bättre på att använda informationen från de externa variablerna och visar på större anpassningsförmåga, under till exempel röda dagar, jämfört med SVR-modellen. ARIMA-modellen och den historiska genomsnittsmodellen skapar sämre prediktioner än de förutnämndamodellerna.

America's Sex Offense statutes and cases are some of the most controversial sections of modern law, both for the extreme sensitivity of their subject matter as well as the scope and application of those laws. This thesis is an analysis and overview of both the objective and subjective issues posed by the current state of those very laws: the subjective portion explored the development of current laws and the diverse attendant legal issues such as over-broadness and excessive or misdirected effect as compared to the Legislative and public intent which directly led to the development of these laws. Additionally a more objective study of their efficacy was conducted through the use of data regarding offense rates by locality. This objective data was procured from both the United States Census and Bureau of Justice statistics, which contained national averages such as the overall violent crime rate, and from the Florida Department of Law Enforcement Statistics and was supplemented with additional data from other academic sources. It is both the subjective conclusion and the interpretation of objective data that while the rate of sex offenses has lowered in recent decades this effect is a part of the overall trend of reduction in all violent offenses, and that the extreme stance of modern sex offense laws have arguably resulted in the net-negative of creating a class of individuals ostracized from all but other sex offenders who are virtually incapable of supporting themselves or at times of even finding legal habitation post-release. With little to no chance of a productive life, there is the strong possibility of recidivism and little incentive to avoid re-offending.

Bitcoin has since its inception in 2009 seen its market capitalisation rise to a staggering 846 billion US Dollars making it the world’s leading cryptocurrency. This has attracted financial analysts as well as researchers to experiment with different models with the aim of developing one capable of predicting Bitcoin closing prices. The aim of this thesis was to examine how well the LSTM and the SVR models performed in predicting Bitcoin closing prices. As a measure of performance, the RMSE, NRMSE and MAPE were used as well as the Random walk without drift as a benchmark to further contextualise the performance of both models. The empirical results show that the Random walk without drift yielded the best results for both the RMSE and NRMSE scoring 1624.638 and 0.02525, respectively while the LSTM outperformed both the Random Walk without drift and the SVR model in terms of the MAPE scoring 0.0272 against 0.0274 for both the Random walk without drift and SVR, respectively. Given the performance of the Random Walk against both models, it cannot be inferred that the LSTM and SVR models yielded statistically significant predictions. / <p>Aaron Green</p>