L’objectif de cette étude est d’étudier le rôle de la salive dans la libération des molécules odorantes, par deux approches, in vitro et in vivo. L’effet des protéines salivaires sur la libération de 10 molécules odorantes (5 esters et 5 cétones, de longueur de chaîne hydrophobe variable) a été étudié in vitro dans des systèmes modèles composés de salives artificielles et humaine. Les salives artificielles contiennent les protéines majoritairement présentes dans la salive (mucine et alpha-amylase), seules et en mélange. Les quantités de chaque molécule odorante présentes dans la phase gazeuse à l’équilibre thermodynamique ont été mesurées par une analyse headspace en mode statique couplée à la chromatographie en phase gazeuse (SH-GC). Les coefficients de partage entre l’air et chacun des systèmes modèles ont été calculés pour chacune des molécules. Cette approche in vitro nous a permis de démontrer une diminution des coefficients de partage air/salive artificielle en présence de mucine et d’alpha-amylase, par un effet hydrophobe. Aucun effet cumulatif n’est observé lorsque les deux protéines sont mises ensemble en solution. En présence de salive humaine, une diminution des coefficients de partage est également observée, les esters étant plus affectés par la présence de salive humaine que les cétones. Cette observation est due à une activité des estérases de la salive, qui augmente avec l’hydrophobicité des esters. La libération in vivo du propanoate d’éthyle et de l’hexanoate d’éthyle a été suivie sur 10 sujets par spectrométrie de masse à ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS) dans des conditions physiologiques différentes : au repos, après stimulation et après élimination du film salivaire résiduel. La salive de chaque sujet a été caractérisée dans les différentes conditions physiologiques testées. De grandes variations de flux, viscosité et de composition salivaire ont été mises en évidence entre les sujets, ainsi qu’entre les conditions physiologiques pour un même sujet. Les différences observées sur les paramètres de libération in vivo des molécules odorantes sont discutées en regard de ces paramètres physiologiques. Nous avons ainsi observé qu’une viscosité salivaire élevée diminue la quantité de molécules odorantes libérées sur un temps donné. Dans le même temps, la présence d’une quantité importante d’alpha amylase dans la salive augmente de façon significative le temps de libération de la molécule la plus hydrophobe, l’hexanoate d’éthyle. Nous avons ainsi mis en évidence que la rétention des molécules hydrophobes par les protéines salivaires peut induire une modification de leur cinétique de libération en conditions réelles de consommation et pourrait intervenir dans la persistance aromatique. / The aim of this work is to give a deeper understanding of the impact of the salivary composition on aroma release, by two approaches, an in vitro and an in vivo approach. The impact of salivary proteins on the release of 10 aroma compounds (5 esters and 5 ketones, varying in their hydrophobic chain length) was first investigated by in vitro model systems composed of artificial and human saliva. Artificial salivas were composed of the main salivary proteins, mucins and alpha amylase, alone and in mixture.The amount of aroma released in the vapor phase at equilibrium was analyzed by Static Headspace Gas Chromatography analysis. Air/system partition coefficients have been calculated. This in vitro approach allowed us to demonstrate the ability of both mucin and alpha-amylase to decrease the release of aroma compounds by hydrophobic effect (increase of retention with aroma hydrophobicity). Interestingly, no cumulative effect was observed when both proteins were mixed together in solution. The release of ketones in presence of human saliva is lower than in water and slightly higher than in the presence of artificial saliva. Esters are more affected by the presence of human saliva than ketones. This observation is due to an esterase activity of saliva, which increases with the hydrophobicity of esters. The in vivo release of ethyl propanoate and ethyl hexanoate was followed on ten subjects by Atmospheric Pressure Chemical Ionization mass spectrometry (APCI-MS) under different physiological conditions: at rest, after stimulation and after removing the superficial salivary coat. The saliva was characterized for each subject and each physiological condition. Great variations were observed between the subjects on the salivary flow, viscosity, composition and for each subject between the physiological conditions. The differences observed on in vivo release parameters are discussed as a function of physiological parameters. We observed that subjects with a more viscous saliva present a lower amount of aroma released. The presence of higher amounts of alpha-amylase increased the time needed to release the more hydrophobic compound, ethyl hexanoate. Our results suggest that the retention of hydrophobic aroma compounds by salivary proteins induces a modification of the kinetics of aroma release in real consumption conditions, and could be responsible for aroma persistence.

Ce travail de thèse vise à mieux comprendre l'effet de l'environnement buccal sur le comportement d'une bactérie orale probiotique, Streptococcus salivarius K12. La croissance et la maintenance de S. salivarius K12 ont tout d'abord été caractérisées dans une salive artificielle complémentée (CAS) conçue pour l'étude. Dans ce milieu, cette bactérie démontre un taux de croissance élevé et un temps de latence court, mais elle ne produit pas de bactériocines actives. La survie de S. salivarius K12 en phase stationnaire est, en revanche, affectée dans le milieu CAS. Ce phénomène est expliqué par une synthèse moindre des protéines impliquées dans le métabolisme énergétique, dont celui du glycogène. Toutefois, malgré une sensibilité accrue en phase stationnaire, le milieu CAS permet la croissance et la maintenance de S. salivarius K12. Les effets de plusieurs facteurs environnementaux spécifiques de la bouche, sur S. salivarius K12, ont été déterminés en milieu CAS. Ainsi, l'apport de saccharose, conduit à une dégradation de la viabilité. Des enzymes, ajoutées à leur concentration physiologique, affectent également les cellules bactériennes. Le lysozyme accroît la mortalité de S. salivarius par son action sur la paroi bactérienne. La peroxidase améliore sa viabilité en diminuant le potentiel redox du milieu. Le rôle clé du potentiel redox sur S. salivarius K12 est confirmé par l'impact négatif de l'injection d'air enrichi à 5% de CO2, qui accroît le potentiel redox. Enfin, l'amylase a démontré un rôle à la fois positif (augmentation de la biomasse) et négatif (diminution du taux de croissance). En conséquence, les études impliquant des bactéries orales se doivent de prendre en compte ces facteurs environnementaux influant sur les l'état physiologique bactérien. La mise en place de cultures continues respectant les variations de flux salivaire et permettant l'apport périodique de nutriments, tout en combinant l'ensemble des conditions environnementales identifiées précédemment, a permis de simuler la dynamique des conditions buccales. Les résultats démontrent que S. salivarius K12 est bien adapté à ces conditions de culture. Les cellules sont capables de se maintenir à un niveau de cultivabilité constant, malgré la carence nutritionnelle et le lessivage auxquels elles sont soumises. Certains mécanismes moléculaires expliquant cette adaptation ont été caractérisés : activation des voies d'utilisation de sources de carbone alternatives, stockage de l'énergie, augmentation de la compétence génétique naturelle. Finalement, ces travaux ont permis d'identifier certains mécanismes permettant à Streptococcus salivarius K12 de s'adapter à l'environnement buccal, grâce à la mise en place de méthodes d'étude in vitro du comportement des bactéries orales. / This thesis aims to better understand the effect of oral environmental conditions on the behaviorof the probiotic bacteria Streptococcus salivarius K12. Growth and maintenance of S. salivarius K12 have been characterized in a complemented artificial saliva (CAS), designed for this study. In this medium, S. salivarius demonstrated highspecific growth rate and low lag time, but it did not produce active bacteriocins. However, the survival of S. salivarius K12 during stationary phase was affected during fermentation in CAS medium. This was mainly explained by a reduced synthesis of proteins involved in energy and glycogen metabolisms. Thus, despite an increased sensitivity in stationary phase, the "complemented artificial saliva" allowed the growth and maintenance of S. salivarius K12. The effects of several environmental oral factors on S. salivarius K12 were determined in complemented artificial saliva. Adding sucrose decreased cellular viability. Enzymes added to their physiological concentration also affected the bacteria. Lysozyme increased S. salivarius mortality by acting on cellular wall. Peroxidase enhanced viability, by reducing the redox potential. The key role of redox potential on S. salivarius K12 was confirmed by the negative impact of the injection of air containing 5% CO2, which increased redox potential. The amylase demonstrated both positive (biomass increase) and negative roles (reduced growth rate). Consequently, studies involving oral bacteria must integrate these environmental factors that affected the bacterial physiological state. Continuous cultures, taking into account the variations in salivary flow and the periodical supply of nutrients, and combining all environmental conditions previously identified, allowed simulating oral dynamic conditions. From our results, a good adaptation of S. salivarius K12 took place in these culture conditions. Cells were able maintaining a constant level of cultivability despite nutritional starvation and wash out. Some molecular mechanisms explaining this bacterial adaptation have been characterized: activation of alternative carbon sources pathways, energy storage, and increase of natural genetic competence. Finally, this work made it possible identifying some mechanisms used by Streptococcussalivarius K12 to adapt itself to the oral environment, through the establishment of in vitro methods for studying the behavior of oral bacteria.

La compréhension et la modélisation des phénomènes régissant la libération des stimuli orosensoriels durant la consommation d'un aliment doit permettre de respecter des critères de conception à la fois nutritionnels et organoleptiques. Un modèle de libération du sel au cours de la mastication a été développé pour des produits " solides ". La déstructuration du produit a été appréhendée en terme de génération de surface de contact entre le produit et la salive qui gouverne les transferts de sel. La surface de contact a été considérée comme étant le produit de deux fonctions. La première est reliée au sujet et est fonction de son efficacité masticatoire. La seconde est reliée au produit et dépend de ses propriétés de déstructuration qui peuvent être déterminées par des tests in vitro. Durant la phase pharyngée, la biomécanique de la déglutition gouverne l'enduction des muqueuses par le bol alimentaire et ainsi la libération des composés d'arôme présents dans cette couche. Ces phénomènes sont régis par un écoulement en film mince, stationnaire, dans un contact élastohydrodynamique mou dont la cinématique équivaut à un processus d'enduction par des cylindres contrarotatifs lubrifiés par de la salive. Deux régimes ont été distingués. Lorsque le film de salive est fin, la viscosité du bol alimentaire a un grand rôle sur l'enduction et la libération des composés d'arôme. Lorsque le film de salive est épais, le bol est dilué par la salive durant le processus de déglutition et sa viscosité a un faible effet sur l'enduction et la libération des composés d'arôme. Ce second régime permet d'expliquer l'origine physique d'observations in vivo concernant la libération des composés d'arôme.

L'amertume fait partie intégrante de notre alimentation. Elle est par exemple fortement représentée dans certaines boissons (ex: café) ou dans certains légumes tels les crucifères. Néanmoins, la perception de l'amertume varie entre les individus et certains aliments considérés comme bénéfiques pour la santé peuvent être rejetés en raison de leur goût amer. Des facteurs génétiques (ex : polymorphisme génétique des récepteurs du goût amer) ou environnementaux (ex : âge, prise de médicaments) expliquent en partie les variations interindividuelles dans la perception de l'amertume. Cependant, d'autres facteurs péri-récepteurs pourraient intervenir, notamment la composition salivaire. Afin d'investiguer dans un premier temps le lien existant entre le protéome salivaire propre à un individu et sa sensibilité à l'amertume, le seuil de détection du goût amer de la caféine a été mesuré sur 29 hommes sains. Leur salive au repos a été étudiée par électrophorèse mono- et bidimensionnelle. L'analyse par électrophorèse bidimensionnelle de la salive au repos des 6 sujets les plus sensibles et 6 les sujets les moins sensibles à la caféine a permis la détection de 255 spots, dont 26 étaient significativement différents entre hyper- et hyposensibles. L'identification de ces 26 spots a révélé la surexpression de fragments d'alpha amylase, de fragments d'albumine sérique, et de sous-unités alpha de l'immunoglobuline A ainsi que la sous-expression de cystatine SN chez les hypersensibles. Ce dernier résultat a été confirmé par Western Blot. Ceci a permis de formuler une hypothèse sur le rôle de la protéolyse en bouche sur la sensibilité à l'amertume. Dans un deuxième temps et afin d'étudier l'effet des molécules amères sur la composition salivaire, une étude in vitro a été menée sur la lignée cellulaire de glandes salivaires humaines HSG différenciées en acini ou non. Après une mise au point des conditions de différenciation (culture dite en 3D), la cystatine SN a été détectée dans les cellules HSG par Western blot après traitement des cellules à la caféine, à la quinine, et à l'urée. Après traitement à la caféine à 5, 50 ou 100µM, une quantification par ELISA a mis en évidence que la cystatine SN était toujours plus abondante dans les cellules HSG différenciées que dans les cellules non-différenciées. Spécifiquement dans les cellules différenciées, l'exposition à la caféine induisait une sur-expression de cystatine SN, la teneur maximale en cystatine SN étant observée avec la caféine à 50 µM. La présence de cystatine SN a également été détectée dans les milieux de culture

Nous avons étudié le rôle de l'immunité innée de la peau lors de la transmission des Borrelia (agent infectieux de la borréliose de Lyme) par son vecteur, une tique dure du genre Ixodes. Nous avons montré que la salive de tique et la protéine salivaire Salp15 inhibent la réaction inflammatoire (production de chimiokines et de peptides antimicrobiens) des kératinocytes induite par Borrelia. Cet effet anti- " alarmine " de la salive de tique contribue probablement à créer un environnement cutané local favorable à la transmission de Borrelia. Nous avons montré que Borrelia induit également au niveau des fibroblastes cutanés la transcription de nombreux gènes proinflammatoires. Nous avons observé un effet toxique direct de la salive de tique sur les fibroblastes cutanés : cet effet dose-dépendant est de nature protéique mais non lié à la protéine Salp15. Ces résultats indiquent que les fibroblastes jouent un rôle important dans l'inflammation cutanée induite par Borrelia.

Nous avons étudié le rôle de l'immunité innée de la peau lors de la transmission des Borrelia (agent infectieux de la borréliose de Lyme) par son vecteur, une tique dure du genre Ixodes. Nous avons montré que la salive de tique et la protéine salivaire Salp15 inhibent la réaction inflammatoire (production de chimiokines et de peptides antimicrobiens) des kératinocytes induite par Borrelia. Cet effet anti- « alarmine » de la salive de tique contribue probablement à créer un environnement cutané local favorable à la transmission de Borrelia. Nous avons montré que Borrelia induit également au niveau des fibroblastes cutanés la transcription de nombreux gènes proinflammatoires. Nous avons observé un effet toxique direct de la salive de tique sur les fibroblastes cutanés : cet effet dose-dépendant est de nature protéique mais non lié à la protéine Salp15. Ces résultats indiquent que les fibroblastes jouent un rôle important dans l’inflammation cutanée induite par Borrelia. / We studied the role of the skin innate immunity during the transmission of Borrelia (the infectious agent of Lyme borreliosis) by its vector, a hard tick belonging to the genus Ixodes. We showed that tick saliva and its protein Salp15 both inhibate Borrelia-induced inflammatory reaction of keratinocytes. The antialarmin effect of tick saliva ensure a favorable environment for Borrelia. We also showed that Borrelia induce a strong inflammatory response in dermal fibroblasts. We also demonstrate a dose-dependent lytic effect of tick salivary gland extracts on dermal fibroblasts and that this cytotoxic effect was of proteinaceous nature and not related to Salp15. These results indicate that dermal fibroblasts could be considered as central mediators in immune cell recruitment to the skin site of Borrelia invasion.

La naissance est l’une des étapes les plus délicates à laquelle les nouveau-nés mammifères doivent faire face. Le nouveau-né doit opérer des changements physiologiques et comportementaux pour s’adapter à l’environnement aérien, et l’un des premiers défis est d’ingérer du colostrum et du lait. Il est surprenant que la nature des stimuli et les mécanismes impliqués dans le déclenchement de la tétée soient encore mal connus, alors que la survie du nouveau-né est conditionnée par le succès de la première tétée. Par conséquent, cette étude a pour but de comprendre comment un nouveau-né immature et inexpérimenté réussit à s’orienter vers une tétine, à la saisir et à la téter de façon efficace? Cette question générale est posée chez la souris en focalisant sur : i) la nature des substrats chimiques utilisés par les souriceaux pour atteindre les tétines maternelles ; ii) la variation de la puissance attractive de ces substrats au cours du développement ; et iii) l’implication des effets de l’expérience dans l’établissement des réponses adaptatives précoces. Premièrement, nos résultats mettent en lumière que les odeurs mammaires de femelles allaitantes induisent plus d’approches et de saisies de la tétine chez les souriceaux que celles émanant de femelles non allaitantes. Deuxièmement, les odeurs de liquide amniotique et de lait déclenchent la première saisie orale de la tétine chez des souriceaux à la naissance, alors que les odeurs de salives maternelle et infantile n’induisent ce comportement qu’après une brève expérience de tétée. Troisièmement, les souriceaux âgés de 0, 2 et 6 jours postnatals (P), ayant eu une expérience de tétée, affichent une attraction sélective envers des odeurs de laits collectés en début de lactation plutôt qu’en fin de lactation, alors que les souriceaux plus âgés P15 ne montrent aucune réponse sélective envers ces odeurs. En résumé, certains substrats biologiques présents sur les tétines de femelles allaitantes sont immédiatement attractifs après la naissance, tandis que d’autres ont besoin d’être appris pour être réactogènes. Par conséquent, la réponse initiale de recherche de la tétine chez le souriceau est contrôlée par des processus d’apprentissage postnatal. A ce stade, l’implication de l’apprentissage prénatal et de processus prédisposés n’a pu être prouvée, bien qu’elle ne soit pas exclue. Ces résultats montrent des capacités d’apprentissage sophistiquées chez le souriceau nouveau-né / Birth is one of the most delicate periods mammalian infants have to deal with. Newborns have then to adapt physiologically and behaviorally to the aerial environment, and one of their first challenges is to ingest colostrum and milk. It is paradoxical that the survival of pups is conditioned by the success of this first suckling, and that we have so little understanding of the stimuli that underlie and promote it. Thus, the present work aims to contribute to answer how immature and naïve newborns do manage to orient to a nipple, to grasp it, and to suckle efficiently? This general issue will be addressed in the mouse in focusing on: i) the nature of the chemical substrates that newborn mice use to reach nipples; ii) whether the attractive potency of these substrates changes as a function of development; and iii) whether exposure effects underly the establishment of early adaptive responses? The results highlight that mammary odors of lactating females are more behaviorally active for newly born pups than those of non-lactating females. Secondly, amniotic and milk odors provoke the first nipple grasping in newborns right at birth, while maternal and pup salivary odors induce this behavior after short sucking experience. Thirdly, younger pups on postnatal day (P) 0, 2 and 6 (with sucking experience), display a selective orientation toward the odor of milk collected during early-lactation rather than to the odor of late-lactation milk, whereas older pups P15 do not exhibit any selective attraction to these odors. To summarize, some of the biological substrates which are present on a nursing mouse nipples are attractive immediately after birth, while some others need to be postnatally learned to be active. Thus, the initial nipple search response of mouse pups is controlled by processes involving postnatal learning. At this stage, the involvement of prenatal learning and of predisposed processes that do not depend on previous exposure effect are not conclusive, although not excluded. These results show highly sophisticated learning abilities in a newborn mammal

L’amertume fait partie intégrante de notre alimentation. Elle est par exemple fortement représentée dans certaines boissons (ex: café) ou dans certains légumes tels les crucifères. Néanmoins, la perception de l’amertume varie entre les individus et certains aliments considérés comme bénéfiques pour la santé peuvent être rejetés en raison de leur goût amer. Des facteurs génétiques (ex : polymorphisme génétique des récepteurs du goût amer) ou environnementaux (ex : âge, prise de médicaments) expliquent en partie les variations interindividuelles dans la perception de l’amertume. Cependant, d’autres facteurs péri-récepteurs pourraient intervenir, notamment la composition salivaire. Afin d’investiguer dans un premier temps le lien existant entre le protéome salivaire propre à un individu et sa sensibilité à l’amertume, le seuil de détection du goût amer de la caféine a été mesuré sur 29 hommes sains. Leur salive au repos a été étudiée par électrophorèse mono- et bidimensionnelle. L’analyse par électrophorèse bidimensionnelle de la salive au repos des 6 sujets les plus sensibles et 6 les sujets les moins sensibles à la caféine a permis la détection de 255 spots, dont 26 étaient significativement différents entre hyper- et hyposensibles. L’identification de ces 26 spots a révélé la surexpression de fragments d’alpha amylase, de fragments d’albumine sérique, et de sous-unités alpha de l’immunoglobuline A ainsi que la sous-expression de cystatine SN chez les hypersensibles. Ce dernier résultat a été confirmé par Western Blot. Ceci a permis de formuler une hypothèse sur le rôle de la protéolyse en bouche sur la sensibilité à l’amertume. Dans un deuxième temps et afin d’étudier l’effet des molécules amères sur la composition salivaire, une étude in vitro a été menée sur la lignée cellulaire de glandes salivaires humaines HSG différenciées en acini ou non. Après une mise au point des conditions de différenciation (culture dite en 3D), la cystatine SN a été détectée dans les cellules HSG par Western blot après traitement des cellules à la caféine, à la quinine, et à l’urée. Après traitement à la caféine à 5, 50 ou 100µM, une quantification par ELISA a mis en évidence que la cystatine SN était toujours plus abondante dans les cellules HSG différenciées que dans les cellules non-différenciées. Spécifiquement dans les cellules différenciées, l’exposition à la caféine induisait une sur-expression de cystatine SN, la teneur maximale en cystatine SN étant observée avec la caféine à 50 µM. La présence de cystatine SN a également été détectée dans les milieux de culture / Bitterness is present in every day beverages (e.g. coffee) and foods (e.g. vegetables such as cruciferous plants). However, bitterness is perceived differently among individuals and some foods considered as healthy may be rejected due to their bitter taste. Several genetic (eg. genetic polymorphism of bitter taste receptors) or environmental (eg. age, medications) factors partly explain the interindividual variability in bitterness perception. However, other peri-receptor factors may intervene, in particular salivary composition. First, in order to investigate the link between salivary proteome and sensitivity to bitterness, the detection threshold to the bitter taste of caffeine was measured in 29 male healthy subjects. Their resting saliva was studied by one- and two-dimensional electrophoresis. Two-dimensional electrophoresis revealed that 26 out of 255 spots were significantly different between the 6 hypersensitive and 6 hyposensitive subjects to the bitter taste of caffeine. Identification of the 26 spots revealed an overexpression of amylase-, serum albumin-, and immunoglobulin A fragments, and an underexpression of cystatin SN in hypersensitive subjects. The latter finding was confirmed by Western blotting. These results have led to formulate an hypothesis on the role of in-mouth proteolysis in bitterness perception. Second, in order to study the effect of bitter molecules on salivary composition, an in vitro study was performed on undifferentiated and differentiated human salivary cell line HSG. After setting the experimental conditions for HSG cell differentiation (culture in 3D conditions), cystatin SN was detected in HSG cells by Western blot after treatment with caffeine, quinine, and urea. After cell exposure with caffeine at 5, 50 and 100 µM, quantification by ELISA demonstrated that cystatin SN was always more abundant in differentiated vs undifferentiated HSG cells. Specifically in differentiated cells, caffeine exposure resulted in over-expression of cystatin SN, 50µM inducing the highest effect. Cystatin SN was also detected in culture media of the HSG cells

CONTEXTE : Le cancer colorectal (CCR) reste l’un des cancers les plus diagnostiqués au Canada et dans le monde. Malgré les efforts en matière de dépistage, la moitié des cancers colorectaux sont encore diagnostiqués à des stades avancés de la maladie, réduisant ainsi les chances de survie à ce cancer. La prévention du CCR reste encore primordiale et les efforts doivent être maintenus pour l’identification de ses facteurs de risque modifiables. Durant cette dernière décennie, on a assisté à un cumul d’évidence sur l’association entre l’enrichissement colorectal en une bactérie spécifique, Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), et le CCR. Ce qui a ressuscité le débat sur l’association même entre la maladie parodontale (MP) et le CCR, puisque F. nucleatum est non seulement une bactérie commensale de la bouche, mais surtout l’une des principaux agents pathogènes de la MP. Des études épidémiologiques antérieures avaient en effet déjà suggéré que le la MP serait associée au risque de CCR, mais leurs résultats sont restés non concluants à cause de leurs défaillances méthodologiques. La diffusion des bactéries parodontopathogènes, comme F. nucleatum, et de leurs produits de virulence de la bouche vers le côlon et la libération des médiateurs d’inflammation chronique dans la circulation générale sont les mécanismes incriminés dans l’association entre la MP et le CCR. OBJECTIFS: 1) Vérifier l’association entre la MP et le CCR; 2) Synthétiser la littérature sur l’association entre la détection de la bactérie F. nucleatum dans le côlon et le CCR et; 3) Vérifier la faisabilité d’investiguer l’expression concomitante de F. nucleatum, dans les deux milieux buccal et colorectal, en présence de lésions néoplasiques colorectales. Ces deux derniers objectifs sont un préambule à l’investigation du rôle des bactéries causales de la MP, précisément F. nucleatum, comme mécanisme d’association entre la MP et le CCR. MÉTHODES: Nous avons entrepris trois projets de recherche distincts qui répondent aux trois objectifs respectifs de recherche cités ci-dessus: 1) Une étude cas-témoins à base populationnelle (Projet COLDENT) a inclut 348 cas incidents de CCR et 310 témoins qui lui sont appariés dans des catégories d’âge et de sexe. Des données ont été collectées sur l’exposition à la MP et aux principaux facteurs de risque du CCR; 2) Une revue systématique avec méta-analyse d’études observationnelles ayant investigué la bactérie, F. nucleatum, dans des échantillons colorectaux, chez des cas de CCR et des témoins exempts de lésions cancéreuses ou précancéreuses colorectales; 6 et 3) Une étude pilote cas-témoins à base hospitalière, auprès de 22 cas de néoplasies colorectales et 21 témoins, examinés par coloscopie. Des échantillons de salive et des biopsies de muqueuse colorectale, ainsi que des données sur l’exposition à la MP et aux principaux facteurs de risque du CCR ont été collectées. RÉSULTATS: Les résultats de notre étude cas-témoins populationnelle suggèrent que le taux d’incidence de CCR était augmenté chez les personnes avec un historique positif de MP comparé aux personnes sans historique de MP, en ajustant pour la majorité des facteurs de confusion potentiels (Rapport des taux ajusté = 1,45 ; Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,04-2,01). Les résultats de notre revue systématique incluant 24 études observationnelles ont montré que dans la majorité des études où la charge de F. nucleatum dans les échantillons colorectaux était quantifiée, celle-ci était significativement plus élevée chez les cas de CCR que chez les témoins. Les résultats de la méta-analyse de 12 études observationnelles qui ont rapporté le pourcentage des échantillons colorectaux où F. nucleatum était détecté montrent une association significativement positive entre la détection de la bactérie F. nucleatum dans le côlon et le CCR (Rapport de cotes combiné = 8,3; IC à 95 % = 5,2-13; Indice d’hétérogénéité I2 = 26,3 %; p pour hétérogénéité = 0,18). Enfin, les résultats préliminaires de l’étude de faisabilité appuient la faisabilité et l’utilité de mener une étude subséquente pour investiguer F. nucleatum dans la salive et le côlon en présence de néoplasies colorectales afin de vérifier son rôle dans l’association entre la MP et le CCR, mais des ajustements doivent être apportés à la méthodologie initiale. CONCLUSION: Nos résultats suggèrent que l’exposition à la MP peut augmenter le risque de CCR, bien qu’on ne puisse encore confirmer de lien causal. On espère que ce travail sensibilise les cliniciens, décideurs en santé et public à l’importance de prévenir et de contrôler les maladies buccodentaires, notamment la MP, pour la prévention même de maladies systémiques encore plus fatales, tels que le CCR. / BACKGROUND: Colorectal cancer (CRC) remains one of the most diagnosed cancers in Canada and around the world. Despite screening efforts, half of colorectal cancers are still diagnosed at advanced stages of the disease, thus reducing the chances of survival from this cancer. Prevention of CRC still remains essential, and efforts must be maintained to identify its modifiable risk factors. Over the past decade, there has been an accumulation of evidence on the association between colorectal enrichment in a specific bacterium, Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), and CRC. This has sparked debate on the association between periodontal disease (PD) and CRC, since F. nucleatum is not only a commensal bacterium of the mouth, but above all one of the main pathogens of PD. Previous epidemiological studies had indeed already suggested that PD would be associated with the risk of CRC, but their results remained inconclusive because of their methodological flaws. Dissemination of periodontal pathogen bacteria such as F. nucleatum, and of their virulence products, from the mouth to the colon and the release of chronic inflammatory mediators into the bloodstream are suggested as the mechanisms involved in the association between PD and CRC. OBJECTIVES: 1) To verify the association between PD and CRC; 2) To synthesize the literature on the association between the detection of the bacterium F. nucleatum in the colon and CRC; and 3) To verify the feasibility of investigating the concomitant expression of F. nucleatum, in both oral and colorectal environments, in the presence of colorectal neoplasms. These last two objectives are a preamble to the investigation of the role of the causative bacteria of PD, specifically F. nucleatum, as a mechanism of association between PD and CRC. METHODS: We undertook three separate research projects that address the three respective research objectives listed above: 1) A population-based case-control study (COLDENT Project) included 348 incident cases of CRC and 310 age and sex frequency-matched controls. Data were collected on PD and on major risk factors for CRC; 2) A systematic review with meta-analysis of observational studies that have investigated the bacterium F. nucleatum in colorectal samples, in CRC cases and colorectal cancerous or precancerous-free controls; and 3) A pilot hospital-based case-control study, with 22 cases of colorectal neoplasms and 21 controls, examined by colonoscopy. Saliva samples and colorectal mucosal biopsies as well as data on exposure to PD and major risk factors for CRC were collected. 8 RESULTS: The results of our population-based case-control study suggest that the rate of CRC was increased in people with a positive history of PD compared to people without a history of PD, adjusting for the majority of potential confounders (adjusted rate ratio = 1.45; 95% Confidence interval (CI): 1.04-2.01). The results of our systematic review including 24 observational studies showed that in most studies where the load of F. nucleatum in colorectal samples was quantified, it was significantly higher in CRC cases than in controls. The results of the meta-analysis of 12 observational studies that reported the percentage of colorectal samples where F. nucleatum was detected show a significantly positive association between the detection of the bacterium F. nucleatum in the colon and CRC (pooled odds ratio = 8.3; 95% CI = 5.2-13; heterogeneity index I 2 = 26.3%; p for heterogeneity = 0.18). Finally, the preliminary results of the feasibility study support the feasibility and utility of conducting a subsequent study to investigate F. nucleatum in saliva and colon in the presence of colorectal neoplasms to verify its role in the association between PD and CCR, but adjustments need to be made to the original methodology. CONCLUSION: Our results suggest that exposure to PD may increase the risk of CRC, although a causal relationship cannot yet be confirmed. It is hoped that this work will sensitize clinicians, health policy makers and the public to the importance of preventing and controlling oral diseases, including PD, for the prevention of even more fatal systemic diseases, such as CRC.

La naissance est l'une des étapes les plus délicates à laquelle les nouveau-nés mammifères doivent faire face. Le nouveau-né doit opérer des changements physiologiques et comportementaux pour s'adapter à l'environnement aérien, et l'un des premiers défis est d'ingérer du colostrum et du lait. Il est surprenant que la nature des stimuli et les mécanismes impliqués dans le déclenchement de la tétée soient encore mal connus, alors que la survie du nouveau-né est conditionnée par le succès de la première tétée. Par conséquent, cette étude a pour but de comprendre comment un nouveau-né immature et inexpérimenté réussit à s'orienter vers une tétine, à la saisir et à la téter de façon efficace? Cette question générale est posée chez la souris en focalisant sur : i) la nature des substrats chimiques utilisés par les souriceaux pour atteindre les tétines maternelles ; ii) la variation de la puissance attractive de ces substrats au cours du développement ; et iii) l'implication des effets de l'expérience dans l'établissement des réponses adaptatives précoces. Premièrement, nos résultats mettent en lumière que les odeurs mammaires de femelles allaitantes induisent plus d'approches et de saisies de la tétine chez les souriceaux que celles émanant de femelles non allaitantes. Deuxièmement, les odeurs de liquide amniotique et de lait déclenchent la première saisie orale de la tétine chez des souriceaux à la naissance, alors que les odeurs de salives maternelle et infantile n'induisent ce comportement qu'après une brève expérience de tétée. Troisièmement, les souriceaux âgés de 0, 2 et 6 jours postnatals (P), ayant eu une expérience de tétée, affichent une attraction sélective envers des odeurs de laits collectés en début de lactation plutôt qu'en fin de lactation, alors que les souriceaux plus âgés P15 ne montrent aucune réponse sélective envers ces odeurs. En résumé, certains substrats biologiques présents sur les tétines de femelles allaitantes sont immédiatement attractifs après la naissance, tandis que d'autres ont besoin d'être appris pour être réactogènes. Par conséquent, la réponse initiale de recherche de la tétine chez le souriceau est contrôlée par des processus d'apprentissage postnatal. A ce stade, l'implication de l'apprentissage prénatal et de processus prédisposés n'a pu être prouvée, bien qu'elle ne soit pas exclue. Ces résultats montrent des capacités d'apprentissage sophistiquées chez le souriceau nouveau-né