Fragestellung: Gegenstand dieser Untersuchung ist der diagnostische Nutzen der Neuro-Biomarker S100B-Protein und Neuronenspezifische Enolase (NSE) bei leichten Schädel-Hirn-Verletzungen im Kindesalter. Es wird untersucht, ob anhand der posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen Kinder mit einer Schädelprellung und einem leichten Schädel-Hirn-Trauma (SHT) differenziert werden können. Material und Methode: In einer prospektiven, klinischen Studie werden die posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen von Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 15 Jahren mit einer Schädelprellung oder einem leichten SHT untersucht. Kinder mit extrakraniellen Begleitverletzungen und Begleiterkrankungen sind ausgeschlossen. Die Blutentnahme erfolgt innerhalb von 6 Stunden nach dem Trauma. Es werden 2 diagnostische Gruppen definiert: Gruppe 1: asymptomatische Schädelprellungen (Glasgow-Coma-Scale [GCS] 15 Punkte), Gruppe 2: leichte SHT (GCS 13-15 Punkte) mit klinischen Zeichen einer Gehirnerschütterung (kurze Bewusstlosigkeit, Amnesie, Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Kreislaufreaktion). Die S100B- und NSE- Konzentrationen werden zwischen beiden Diagnosegruppen verglichen. Die Korrelation zwischen S100B und NSE sowie zwischen den Markern und dem Alter der Kinder, dem Zeitraum zwischen Trauma und Blutentnahme, dem GCS-Wert und dem Vorhandensein von Kopfplatzwunden wird analysiert. Ergebnisse: 148 Kinder sind in die Studie eingeschlossen (53 Kinder mit einer Schädelprellung und 95 mit einem leichten SHT). Nach Adjustierung der gemessenen Marker-Konzentrationen auf Unterschiede im Alter und Zeitraum zwischen Trauma und Blutentnahme unterscheiden sich die S100B- und NSE-Konzentrationen nicht signifikant zwischen Kindern mit einer Schädelprellung und einem leichten SHT. Zwischen den S100B- und NSE-Konzentrationen besteht eine signifikant positive Korrelation. Beide Marker korrelieren signifikant negativ mit dem Alter und dem Entnahmezeitraum. Der GCS-Wert und das Vorhandensein von Kopfplatzwunden zeigen keinen Effekt auf die Marker-Konzentrationen. Schlussfolgerung: Die posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen zeigen keinen diagnostischen Nutzen bei der Differenzierung zwischen Kindern mit einer Schädelprellung und Kindern mit einem leichten SHT. S100B und NSE sind altersabhängige Marker.

This volume presents nine papers from a conference concerning Jan Czekanowski (1882-1965), who made his name as the ethnographer in the expedition of Adolf Friedrich, Duke of Mecklenburg, to East Central Africa in 1907-8. In what are today Ruanda, western Uganda and eastern Democratic Republic of Congo he collected material artefacts and skulls, ethnographic and other information, as well as recording music and speech. After returning to Poland he published the results of his research (mainly in German) and, in the 1920s and 1930s, became a leading specialist in the physical anthropology of Central Europe.

Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist ein großes medizinisches Problem. Das Hirnödem mit konsekutiv erhöhten intrakraniellen Drücken ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation des schweren SHT. Es ist der signifikanteste Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Obwohl Glukokortikoide (GK) die Ausbildung eines Hirnödems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen und manchen Hirntumoren reduzieren können, ist diese Substanzklasse im SHT ineffektiv oder sogar schädlich. Nach controlled cortical impact (CCI) in Mäusen, einem etablierten SHT-Modell in-vivo, zeigte sich ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Des Weiteren wurde der BHS-stabilisierende Effekt der GK nach CCI durch proteasomalen Abbau des Glukokortikoidrezeptors (GR) behindert. Eine Inhibierung des Proteasoms durch den Proteasomeninhibitor Bortezomib zusammen mit einer GK-Therapie mit Dexamethason reduzierte den Abbau des GR und sorgte für eine Restitution der BHS-Integrität. Unglücklicherweise ließen sich diese Ergebnisse in-vitro nicht auf in Sauerstoff-/Glukosemangel-Modell in der humanen Hirnendothelzelllinie hCMEC/D3 übertragen. Daher konnte für die Kombinationstherapie aus dem Proteasomeninhibitor Bortezomib und Dexamethason kein positiver Effekt gezeigt werden. / Traumatic brain injury (TBI) is a major health care burden. Brain edema formation with consecutive intracranial hypertension is a frequent and serious consequence of severe TBI and remains the most significant predictor of poor outcome. Although glucocorticoids (GCs) diminish edema formation in neuroinflammatory diseases and in certain brain tumors, this substance class is ineffective or even harmful in TBI. After controlled cortical impact (CCI) in mice, which is an established in vivo model of TBI, disintegration of the blood-brain barrier (BBB) could be observed. Furthermore, the stabilizing effect of GCs on the BBB was hampered after CCI by proteasomal glucocorticoid receptor (GR) degradation. Combined application of the proteasome inhibitor Bortezomib plus dexamethasone attenuated GR degradation and restored BBB integrity. Unfortunately, these findings could not be translated into an in vitro oxygen/glucose deprivation (OGD) model in the human cerebral microvascular endothelial cell line hCMEC/D3. Thus, no beneficial effect of a combined treatment strategy could be observed.

Als Ansatzpunkte für Therapien nach neuropathologischen Ereignissen wie einem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) werden zunehmend Gliazellen, unter ihnen die Astrozyten, die in einer engen funktionellen Beziehung zu Neuronen stehen, betrachtet. Sie können bei einer Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) abhängig von Art und Ausmaß der Schädigung mit zellulärer Aktivierung, der Astrogliose, reagieren. Es wurde gezeigt, dass nach traumatischer Schädigung im Gehirn Adenosin-5‘-triphosphat (ATP) in erhöhten Konzentrationen freigesetzt wird und im extrazellulären Raum als Ligand an Purinrezeptoren bindet. Nach traumatischer Schädigung konnte im ZNS von Ratten und Menschen nachgewiesen werden, dass unter anderem der P2Y1-Rezeptor (P2Y1R) verstärkt exprimiert wird. Ziel dieser Arbeit war es, die mögliche Beteiligung des P2Y1R sowohl an der Astrogliose als auch an der Apoptose im Mausgehirn nach einem SHT zu untersuchen, um das Verständnis für die Abläufe nach einer solchen Verletzung zu verbessen und mögliche neue Ansatzpunkte für die pharmakologische Therapie der Schäden eines SHT in den Fokus zu stellen. Als Modell diente dabei eine Stichkanalverletzung mit gleichzeitiger intrazerebraler Applikation von P2Y1R Liganden in Wildtyp (WT) und P2Y1R-defizienten knockout (KO) Mäusen. Mittels immunhistochemischer Methoden wurden die astrogliotischen und apoptotischen Prozesse nach traumatischer Schädigung quantifiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Stimulation von P2Y1R durch Agonisten (ADPβS, MRS2365) die SHT-induzierte Antwort von Astrozyten sowie apoptotische Prozesse verstärkt. Im Gegensatz dazu wird dieser Effekt unter dem Einfluss von Antagonisten (PPADS, MRS2500) unterdrückt. Diese Befunde sprechen dafür, dass die Aktivierung des P2Y1R maßgeblich an der reaktiven Astrogliose und an der Apoptose nach einem SHT beteiligt ist. Die funktionellen Konsequenzen der Stimulation dieser Rezeptoren im Hinblick auf pharmakologische Therapiestrategien nach einem SHT werden kritisch diskutiert.

Seit Veröffentlichung der Studien von G. Van den Berghe et al. im Jahre 2001 galt es die strikte Blutzuckereinstellung in normoglykämische Bereiche bei Schwerverletzten anzustreben. Die intensivierte Insulintherapie wurde daraufhin von verschiedensten Fachgesellschaften in Leitlinien und Therapieregimen integriert, so auch auf der neurochirurgischen ITS der Universitätsklinik Leipzig. Kurze Zeit später erschienen große multizentrische Studien, die den Benefit der intensivierten Insulintherapie in Frage stellten und sogar von einer signifikant höheren Letalität bei strikt normoglykäm eingestellten Patienten berichteten. Daher wird in dieser Studie die zwiespältige aktuelle Datenlage zum Anlass genommen, die Beziehungen zwischen Blutzuckereinstellung und ITS-Regime sowie die Auswirkungen hyperglykämischer Stoffwechselsituationen und mögliche Bedeutung des Blutglukosespiegels respektive der intensivierten Insulintherapie speziell für Patienten mit isoliertem mittelschwerem und schwerem Schädel-Hirn-Trauma zu evaluieren. Mit Hilfe der Integration wird erstmalig ein Verfahren zur Blutglukosedarstellung verwendet, dass durch die Flächenberechnung (Area under the Curve (AUC-BG)) ein Abbild von Höhe und Dauer der Hyperglykämie schafft. Es konnte gezeigt werden, dass die Blutzuckereinstellung mit dem klinischen Verlauf, krankheitsspezifischen Therapiekonzepten, Komplikationen und dem Outcome der Patienten korreliert und positiv Einfluss nimmt. Von besonderem Interesse war die Auswirkung auf den Hirndruck und die Notwendigkeit von Dekompressionskraniektomien, als auch auf Infektionsereignisse, die kontrollierte Beatmung, Ernährungsform und das Outcome. Nach Einführung der intensivierten Insulintherapie wurde ein Vergleich mit konventionell therapierten Patienten herbeigeführt. Es wurden vergleichende Analysen zwischen der retrospektiven (n = 65, konventionelle Insulintherapie, Blutzucker < 10,0 mmol/l [< 180 mg/dl]) und prospektiven Gruppe (n = 65, intensivierte Insulintherapie, Blutzucker 4,4 – 6,1 mmol/l [80 – 110 mg/dl]) bezüglich Blutzuckerfläche, Intensivverlauf und Outcome durchgeführt. Nach 1:1-Matching hinsichtlich Alter und Geschlechterzugehörigkeit waren die beiden Therapiegruppen homogen und es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Aufnahmecharakteristik. Schädelhirntraumatisierte Patienten profitierten von einer intensivierten Insulintherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe, auch wenn es nicht gelang, den Blutzuckerspiegel entsprechend der initiierten Therapierichtlinie signifikant hin zur Normoglykämie zu senken. Die positiven Effekte zeigten sich deutlich in Bezug auf die Infektionsrate und Ernährungsform. Die intensivierte Insulintherapie senkte den Hirndruck und die Rate risikobehafteter Dekompressionskraniektomien mit einem deutlicheren Trend zu besseren Outcomemesswerten. Vor allem Patienten mit einem besseren initialem GCS und Nicht-Diabetiker scheinen von einer guten Blutzuckereinstellung zu profitieren. Hypoglykämien (Blutzucker ≤ 3 mmol/l) traten entgegen der Vermutung dabei nicht gehäuft auf und stellten somit kein Gegenargument einer derartigen Therapie dar. Die Senkung des Blutzuckers in einen moderaten, therapeutischen Bereich sollte das Mindestziel in der Gesamttherapie von Patienten mit einem mittelschweren und schweren Schädel-Hirn-Trauma sein, wobei ein Konsens über den optimal therapeutischen Blutzuckerzielbereich bisher noch nicht gefunden wurde und somit weitere Untersuchungen gerechtfertigt sind.

In dieser Arbeit wurde ein Arbeitsablauf entwickelt, um ein möglichst realistisches, biomechanisches Modell eines menschlichen Schädelknochens anhand eines Patienten-CT Datensatzes zu erstellen. Mit diesem Modell konnten Experimente aus der Literatur realistisch nachgestellt und anschließend der Mechanismus einer Orbitawandfraktur genauer untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass das entwickelte Schädelmodell als Alternative für experimentelle biomechanische Untersuchungen verwendet werden kann. Somit sind eine Vielzahl parametrischer biomechanischer Studien möglich, ohne dabei auf Humanpräparate angewiesen zu sein.

Schädel-Hirn-Traumata sind die häufigste Ursache von Tod und Behinderung bei jungen Erwachsenen und oftmals ein Grund für Erwerbsunfähigkeit. Deshalb sind das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen und die Entwicklung von Rehabilitationsstrategien von höchster Wichtigkeit. Einer der Hauptschädigungsmechanismen sind diffuse axonale Schädigungen. Diese treten insbesondere in frontalen Hirnregionen auf und führen entsprechend zu einer Beeinträchtigung exekutiver Funktionen und Veränderungen im Verhalten noch Jahre nach dem Ereignis. Unsere Studie mit Patienten im chronischen Stadium zielte auf eine genauere Charakterisierung frontaler Funktionen nach Schädel-Hirn-Trauma. In einem ersten behavioralen Experiment setzten wir zwei Paradigmen ein, die einerseits mit dem frontolateralen (Stroop-Interferenz-Aufgabe) und andererseits mit dem frontomedianen Kortex (Aufgabe zur Unterdrückung von Handlungsimitation) assoziiert sind (Schroeter et al., 2007). Die Patienten waren spezifisch in der Aufgabe zur Unterdrückung von Handlungsimitation als Hinweis auf eine Alteration des anterioren frontomedianen Kortex beeinträchtigt. Die Defizite waren hierbei eng mit Veränderungen des Verhaltens und der posttraumatischen Amnesie, die das Outcome nach Schädel-Hirn-Trauma vorhersagt, verbunden. In einem zweiten fMRT-Experiment überprüften wir die Hypothese einer frontomedianen Dysfunktion mittels eines Paradigmas, das spezifisch frontomediane Strukturen beansprucht. Hierbei wurden evaluative Urteile mit semantischen Gedächtnisinhalten kontrastiert („Angela Merkel ist eine gute Bundeskanzlerin“ vs. „Angela Merkel ist Bundeskanzlerin“). Die Ergebnisse bestätigen, dass Patienten nach Schädel-Hirn-Trauma durch persistierende frontomediane Beeinträchtigungen charakterisiert sind. Unsere Ergebnisse stimmen gut mit der Literatur überein, welche Defizite bei der „Theory of Mind“ und sozialen Kognition, die ebenfalls wesentlich mit dem frontomedianen Kortex verbunden sind, berichtet. Die Studie trägt zum Verständnis der Pathomechanismen nach Schädel-Hirn-Trauma bei. Frontomediane Alterationen scheinen wesentlich für die Langzeitfolgen verantwortlich zu sein. Deshalb sollten frontomediane Funktionen in der Diagnostik, insbesondere zur Einschätzung der Prognose, und der Rehabilitation eine stärkere Beachtung finden.

Fragestellung: Gegenstand dieser Untersuchung ist der diagnostische Nutzen der Neuro-Biomarker S100B-Protein und Neuronenspezifische Enolase (NSE) bei leichten Schädel-Hirn-Verletzungen im Kindesalter. Es wird untersucht, ob anhand der posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen Kinder mit einer Schädelprellung und einem leichten Schädel-Hirn-Trauma (SHT) differenziert werden können. Material und Methode: In einer prospektiven, klinischen Studie werden die posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen von Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 15 Jahren mit einer Schädelprellung oder einem leichten SHT untersucht. Kinder mit extrakraniellen Begleitverletzungen und Begleiterkrankungen sind ausgeschlossen. Die Blutentnahme erfolgt innerhalb von 6 Stunden nach dem Trauma. Es werden 2 diagnostische Gruppen definiert: Gruppe 1: asymptomatische Schädelprellungen (Glasgow-Coma-Scale [GCS] 15 Punkte), Gruppe 2: leichte SHT (GCS 13-15 Punkte) mit klinischen Zeichen einer Gehirnerschütterung (kurze Bewusstlosigkeit, Amnesie, Übelkeit, Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen, Kreislaufreaktion). Die S100B- und NSE- Konzentrationen werden zwischen beiden Diagnosegruppen verglichen. Die Korrelation zwischen S100B und NSE sowie zwischen den Markern und dem Alter der Kinder, dem Zeitraum zwischen Trauma und Blutentnahme, dem GCS-Wert und dem Vorhandensein von Kopfplatzwunden wird analysiert. Ergebnisse: 148 Kinder sind in die Studie eingeschlossen (53 Kinder mit einer Schädelprellung und 95 mit einem leichten SHT). Nach Adjustierung der gemessenen Marker-Konzentrationen auf Unterschiede im Alter und Zeitraum zwischen Trauma und Blutentnahme unterscheiden sich die S100B- und NSE-Konzentrationen nicht signifikant zwischen Kindern mit einer Schädelprellung und einem leichten SHT. Zwischen den S100B- und NSE-Konzentrationen besteht eine signifikant positive Korrelation. Beide Marker korrelieren signifikant negativ mit dem Alter und dem Entnahmezeitraum. Der GCS-Wert und das Vorhandensein von Kopfplatzwunden zeigen keinen Effekt auf die Marker-Konzentrationen. Schlussfolgerung: Die posttraumatischen S100B- und NSE-Serum-Konzentrationen zeigen keinen diagnostischen Nutzen bei der Differenzierung zwischen Kindern mit einer Schädelprellung und Kindern mit einem leichten SHT. S100B und NSE sind altersabhängige Marker.

Bones are essential vertebrate structures that arise during embryonic development from mesenchymal condensations. In the skull vault, bones arise from condensations above the eye, which later expand to cover the brain. Contrarily to most bones in the axial skeleton, which develop through an intermediate cartilage template, the skull vault develops from the direct differentiation of mesenchymal progenitors into bone cells, or osteoblasts. The molecular details of this process have however remained elusive, since systems allowing the dynamical observation of cells while they undergobone differentiation have been lacking. Recent data in the Tabler lab, acquired by imaging skull caps ex vivo, has uncovered that differentiation takes place during expansion stages, and that a progressive wave of differentiation underlies the presence of intermediate states between progenitors and osteoblasts. In this thesis, we focused on the cranial mesenchyme to study the differentiation trajectory of skull bone progenitors at single cell resolution. By harnessing single cell RNA-Sequencing, we elucidated the heterogeneity of cells in the cranial mesenchyme, describing in molecular terms meningeal, dermal, osteoblastic and progenitor populations. By modelling dynamics from single cell RNA-Seq data, we inferred that a population expressing intermediate levels of cartilage specific genes, such as Col2a1, underlies differentiation towards dermal, meningeal and bone fate. Using single cell resolution in situ RNA hybridisation, we mapped the anatomical location of progenitors in a layer between the meninges and the bone. To better understand the relationship between the phenotype of these progenitors and differentiated cartilage, we examined the presence of cartilage-like ECM in the tissue. Finally, we asked whether similar progenitors may be present in other intramembranous bones outside the skull by re-applying these tools on the clavicle. Taken together, our data lead us to hypothesise a mechanism for differentiation of the cranial mesenchyme, which can explain previous phenotypes reported in the literature and supports a role for cartilage-like cells in intramembranous ossification.

In der vorliegenden Arbeit wird die Erstellung eines computergestützten Systems zum multimodalen zerebralen Monitoring von Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma beschrieben. Das multimodale zerebrale Monitoring dient der Erfassung, graphischen Darstellung und elektronischen Speicherung von physiologischen Meßdaten. Zur kontinuierlichen Überwachung der zerebralen Sauerstoffversorgung wurden die jugularvenöse Oxymetrie, die Hirngewebe-Sauerstoffpartialdruckmessung und die Nah-Infrarot-Spektroskopie hinsichtlich ihrer Stabilität und Sensitivität vergleichend getestet. Weiterhin erfolgte die prospektive Untersuchung der Inzidenz zerebraler hypoxischer Episoden, ihrer möglichen Ursachen, sowie des Einfluß der zerebralen Hypoxie auf das neurologische Outcome er Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma. Zur kontinuierlichen Überwachung der zerebralen Oxygenierung ist gegenwärtig die Messung des lokalen Hirngewebe-pO2 am besten geeignet. Als häufigste Ursachen der zerebralen Hypoxie wurden die systemische Hypokapnie, ein verminderter zerebrale Perfusionsdruck und ein erhöhter intrakranieller Druck identifiziert. Das akkumulierte Auftreten zerebraler hypoxischer Episoden für mehr als 30 Minuten war mit einem signifikant schlechteren neurologischen Outcome der Patienten verbunden. Durch die Einführung weiterer Methoden zur invasiven und nicht-invasiven Überwachung von Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma, wie zum Beispiel der zerebralen Mikrodialyse, können zukünftig die metabolischen Veränderungen durch eine zerebrale Hypoxie untersucht werden. / Cerebral hypoxia is considered the main cause of secondary damage to the vulnerable brain following severe traumatic brain injury, and critical care management is primarily focused on the prevention of cerebral hypoxic events. Goals of this study were: First, the development of a computerized multimodal cerebral monitoring system to continuously acquire, display, and record data from multiple monitoring devices. Second, the comparative study of different methods for monitoring of cerebral oxygenation, as there are jugular venous oxygen saturation, near-infrared spectroscopy, and brain tissue oxygen tension. Third, the prospective determination of a critical hypoxic threshold, the incidence of cerebral hypoxia, the influence of standard therapeutic maneuvres to treat intracranial hypertension on cerebral oxygenation, the significance of possible causes of cerebral hypoxia, and the influence of cerebral hypoxia on neurological outcome. The multimodal monitoring system was successfully established on a neurosurgical intensice care unit. Monitoring of local brain tissue pO2 was most appropriate for monitoring of cerebral oxygenation. The critical hypoxic threshold in brain tissue pO2 was 10 mmHg. Standard therapeutic maneuvres to treat elevated intracranial pressure were, in part, unsuccessful in improving cerebral oxygen delivery. Cerebral hypoxic episodes were predominantly associated with arterial hypocarbia and low cerebral perfusion pressure. Patients with a total of more than 30 minutes of cerebral hypoxic events had a significantly worse neurological outcome. Future investigations using cerebral microdialysis will help to further improve insight into pathophysiology and metabolic changes following traumatic brain injury.