Les études observationnelles (non-randomisées) sont principalement constituées de données ayant des particularités qui sont en fait contraignantes dans un cadre statistique classique. En effet, dans ce type d'études, les données sont rarement continues, complètes et indépendantes du bras thérapeutique dans lequel les observations se situent. Cette thèse aborde l'utilisation d'un outil statistique paramétrique fondé sur la dépendance entre les données à travers plusieurs scénarios liés aux études observationnelles. En effet, grâce au théorème de Sklar (1959), les copules paramétriques sont devenues un sujet d'actualité en biostatistique. Pour commencer, nous présentons les concepts de base relatifs aux copules et aux principales mesures d'association basées sur la concordance retrouvées dans la littérature. Ensuite, nous donnons trois exemples d'application des modèles de copules paramétriques pour autant de cas de données particulières retrouvées dans des études observationnelles. Nous proposons d’abord une stratégie de modélisation de l'analyse coût-efficacité basée uniquement sur une réécriture des fonctions de distribution jointes et évitant les modèles de régression linéaire. Nous étudions ensuite, les contraintes relatives aux données discrètes, particulièrement dans un contexte de non-unicité de la fonction copule, nous réécrivons le score de propension grâce à une approche novatrice basée sur l'extension d'une sous-copule. Enfin, nous évoquons un type particulier de données manquantes : les données censurées à droite, dans un contexte de régression, grâce à l'utilisation de copules semi-paramétriques. / Observational studies (non-randomized) consist primarily of data with features that are in fact constraining within a classical statistical framework. Indeed, in this type of study, data are rarely continuous, complete, and independent of the therapeutic arm the observations are belonging to. This thesis deals with the use of a parametric statistical tool based on the dependence between the data, using several scenarios related to observational studies. Indeed, thanks to the theorem of Sklar (1959), parametric copulas have become a topic of interest in biostatistics. To begin with, we present the basic concepts of copulas, as well as the main measures of association based on the concordance founded on an analysis of the literature. Then, we give three examples of application of models of parametric copulas for as many cases of specific data found in observational studies. We first propose a strategy of modeling cost-effectiveness analysis based essentially on rewriting the joint distribution functions, while discarding the use of linear regression models. We then study the constraints relative to discrete data, particularly in a context of non-unicity of the copula function. We rewrite the propensity score, thanks to an innovative approach based on the extension of a sub-copula. Finally, we introduce a particular type of missing data: right censored data, in a regression context, through the use of semi-parametric copulas.

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Les essais cliniques randomisés (ECRs) constituent la meilleure solution pour obtenir des effets causaux et évaluer l’efficacité des médicaments. Toutefois, vu qu’ils ne sont pas toujours réalisables, les bases de données administratives servent de solution de remplacement. Le sujet principal de cette thèse peut être divisée en deux parties, le tout, repartie en trois articles. La première partie de cette thèse traite de l’utilisation des estimateurs doublement robustes en inférence causale sur des bases de données administratives avec intégration des méthodes d’apprentissage automatique. Nous pouvons citer, par exemple, l’estimateur par maximum de vraisemblance ciblé (TMLE) et l’estimateur par augmentation de l’inverse de la probabilité de traitement (AIPTW). Ces méthodes sont de plus en plus utilisées en pharmaco-épidémiologie pour l’estimation des paramètres causaux, comme l’effet moyen du traitement. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous développons un estimateur doublement robuste pour les données administratives et nous étendons une méthode existante pour l’ajustement du biais de sélection utilisant un échantillon probabiliste de référence. Le premier manuscrit de cette thèse présente un outil de diagnostic pour les analystes lors de l’utilisation des méthodes doublement robustes. Ce manuscrit démontre à l’aide d’une étude de simulation l’impact de l’estimation du score de propension par des méthodes flexibles sur l’effet moyen du traitement, et ce, en absence de positivité pratique. L’article propose un outil capable de diagnostiquer l’instabilité de l’estimateur en absence de positivité pratique et présente une application sur les médicaments contre l’asthme durant la grossesse. Le deuxième manuscrit présente une procédure de sélection de modificateurs d’effet et d’estimation de l’effet conditionnel. En effet, cet article utilise une procédure de régularisation en deux étapes et peut être appliqué sur plusieurs logiciels standards. Finalement, il présente une application sur les médicaments contre l’asthme durant la grossesse. Le dernier manuscrit développe une méthodologie pour ajuster un biais de sélection dans une base de données administratives dans le but d’estimer une moyenne d’une population, et ce, en présence d’un échantillon probabiliste provenant de la même population avec des co-variables communes. En utilisant une méthode de régularisation, il montre qu’il est possible de sélectionner statistiquement les bonnes variables à ajuster dans le but de réduire l’erreur quadratique moyenne et la variance. Cet article décrit ensuite une application sur l’impact de la COVID-19 sur les Canadiens. / Randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard for establishing causal effects and evaluating drug efficacy. However, RCTs are not always feasible and the usage of administrative data for the estimation of a causal parameter is an alternative solution. The main subject of this thesis can be divided into two parts, the whole comprised of three articles. The first part studies the usage of doubly robust estimators in causal inference using administrative data and machine learning. Examples of doubly robust estimators are Targeted Maximum Likelihood Estimation (TMLE; [73]) and Augmented Inverse Probability of Treatment Weighting (AIPTW; [51]). These methods are more and more present in pharmacoepidemiology [65, 102, 86, 7, 37]. In the second part of this thesis, we develop a doubly robust estimator and extend an existing one [121] for the setting of administrative data with a supplemental probability sample. The first paper of this thesis proposes a diagnostic tool that uses re-sampling methods to identify instability in doubly robust estimators when using data-adaptive methods in the presence of near practical positivity violations. It demonstrates the impact of machine learning methods for propensity score estimation when near practical positivity violations are induced. It then describes an analysis of asthma medication during pregnancy. The second manuscript develops a methodology to statistically select effect modifying variables using a two stage procedure in the context of a single time point exposure. It then describes an analysis of asthma medication during pregnancy. The third manuscript describes the development of a variable selection procedure using penalization for combining a nonprobability and probability sample in order to adjust for selection bias. It shows that we can statistically select the right subset of the variables when the true propensity score model is sparse. It demonstrates the benefit in terms of mean squared error and presents an application of the impact of COVID-19 on Canadians.

La majorité des femmes ayant été traitées pour un cancer du sein sont physiquement inactives alors que l’activité physique (AP) pourrait atténuer les conséquences néfastes du cancer et des traitements. Le soutien à l’autonomie par les professionnels de la santé peut améliorer l’adhésion et le maintien de l’AP. Or, peu d’études portent sur les populations en cancer et la plupart utilisent des devis qui limitent l’inférence causale. L’objectif du présent mémoire est de déterminer, à l’aide d’une approche en inférence causale, si la perception du soutien à l’autonomie (PSA) par des professionnels de la santé est associée à l’AP d’intensités légère, modérée et vigoureuse chez des femmes ayant été traitées pour un cancer du sein. Les données ont été collectées dans le cadre de l’étude longitudinale « Life After Breast Cancer : Moving On » (n=199). La PSA a été mesurée par le questionnaire Healthcare Climate Questionnaire. L’AP a été mesurée à l’aide d’accéléromètres triaxiaux GT3X. L’association entre la PSA et l’AP a été estimée à l’aide régressions linéaires et les estimations ajustées ont été obtenues par pondération par l’inverse de la probabilité de traitement (IPTW). Les résultats montrent l’absence d’associations entre la PSA et l’AP d’intensités légère (β^(95%IC) = -0,09 (-0,68 ; 0,49)), modérée (β^(95%IC) = -0,03 (-0,17 ; 0,11)) ou vigoureuse (β^(95%IC) = 0,00 (-0,03 ; 0,02)). D’autres formes de soutien à l’AP par les professionnels de la santé pourraient être envisagées pour encourager les femmes ayant été traitées pour un cancer du sein à adopter et maintenir une pratique régulière d’AP. / The majority of women that have been treated for breast cancer are physically inactive although physical activity (PA) could attenuate some of the adverse consequences of cancer and treatment. Autonomy support from health care professionals may improve PA adherence and maintenance. However, few studies on this topic focus on people treated for cancer and most use designs that limit causal inference. This master’s thesis aimed to determine, using a causal inference approach, whether or not perceived autonomy support (PAS) from health care professionals is associated with light, moderate, and vigorous intensity PA among women treated for breast cancer. Data were from the longitudinal study “Life After Breast Cancer: Moving On” (n=199). PAS was measured with the Healthcare Climate Questionnaire. PA was measured using the GT3X triaxial accelerometers. Associations between PAS and PA were estimated with linear regressions and adjusted estimations were obtained using propensity score-based inverse probability of treatment weights (IPTW). Results reveal no association between PAS and PA of light (β^(95%CI) = -0.09 (-0.68, 0.49)), moderate (β^(95%CI) = -0.03 (-0.17, 0.11)), or vigorous (β^(95%CI) = 0.00 (-0.03, 0.02)) intensity. Other forms of support for PA by health care professionals could be examined to encourage women to adopt and maintain regular PA.

Les analyses effectuées dans le cadre de ce mémoire ont été réalisées à l'aide du module MatchIt disponible sous l’environnent d'analyse statistique R. / Statistical analyzes of this thesis were performed using the MatchIt package available in the statistical analysis environment R. / L’estimation sans biais de l’effet causal d’une intervention nécessite la comparaison de deux groupes homogènes. Il est rare qu’une étude observationnelle dispose de groupes comparables et même une étude expérimentale peut se retrouver avec des groupes non comparables. Les chercheurs ont alors recours à des techniques de correction afin de rendre les deux groupes aussi semblables que possible. Le problème consiste alors à choisir la méthode de correction appropriée. En ce qui nous concerne, nous limiterons nos recherches à une famille de méthodes dites d’appariement. Il est reconnu que ce qui importe lors d’un appariement est l’équilibre des deux groupes sur les caractéristiques retenues. Autrement dit, il faut que les variables soient distribuées de façon similaire dans les deux groupes. Avant même de considérer la distribution des variables entre les deux groupes, il est nécessaire de savoir si les données en question permettent une inférence causale. Afin de présenter le problème de façon rigoureuse, le modèle causal contrefactuel sera exposé. Par la suite, les propriétés formelles de trois méthodes d’appariement seront présentées. Ces méthodes sont l’appariement par la distance de Mahalanobis, de l’appariement par le score de propension et de l’appariement génétique. Le choix de la technique d’appariement appropriée reposera sur quatre critères empiriques dont le plus important est la différence des moyennes standardisées. Les résultats obtenus à l’aide des données de l’Enquête longitudinale et expérimentale de Montréal (ÉLEM) indiquent que des trois techniques d’appariement, l’appariement génétique est celui qui équilibre mieux les variables entre les groupes sur tous les critères retenus. L’estimation de l’effet de l’intervention varie sensiblement d’une technique à l’autre, bien que dans tous les cas cet effet est non significatif. Ainsi, le choix d’une technique d’appariement influence l’estimation de l’effet d’une intervention. Il est donc impérieux de choisir la technique qui permet d’obtenir un équilibre optimal des variables selon les données à la disposition du chercheur. / The unbiased estimate of the causal effect of an intervention requires the comparison of two homogeneous groups. It is rare that an observational study has comparable groups and even an experiment may end up with non-comparable groups. The researchers then used correction techniques to make the two groups as similar as possible. The problem then is to choose the appropriate correction method. In our case, we will restrict our research to a family of so-called matching methods. It is recognized that what matters in a match is the balance between the two groups on selected characteristics. In other words, it is necessary that the variables are distributed similarly in both groups. Even before considering the distribution of variables between the two groups, it is necessary to know whether the data in question allow for causal inference. To present the problem rigorously, the counterfactual causal model will be exposed. Thereafter, the formal properties of three matching methods will be presented. Those methods are the Mahalanobis matching, the propensity score matching and genetic matching. The choice of the appropriate matching technique is based on four empirical criteria which the most important is the standardized mean difference. Results obtained using data from the Montréal Longitudinal and Experimental Study indicate that of the three matching techniques, genetic matching is the one that better balance the variables between groups on all criteria. The estimate of the effect of intervention varies substantially from one technique to another, although in all cases this effect is non significant. Thus, the selection of a matching technique influences the estimation of the effect of an intervention. Therefore, it is imperative to choose the technique that provides an optimal balance of the variables based on data available to the researcher.

En France, les hémopathies lymphoïdes, se situant au sixième rang des cancers les plus fréquents, sontun problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif d’étudier l’impact de la prise en charge thérapeutiquesur la survie et sur la qualité de vie (QdV) des patients atteints de ce type d’hémopathies. Le premierobjectif de ce travail est un état des lieux de l’épidémiologie des hémopathies lymphoïdes avec l’étudede l’évolution de l’incidence et de la survie nette en Côte d’Or entre 1980 et 2009. L’incidence, en nette augmentationdepuis 1980, semble se stabiliser depuis les années 2000 pour certaines entités, notamment pourles lymphomes folliculaires (LF) et les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Nous observons globalementune amélioration de la survie nette avec, toutefois, un pronostic à court et à long terme qui restedéfavorable pour certaines entités. Les LF et les LBDGC sont les premiers lymphomes à bénéficier de l’introductiondes anticorps monoclonaux dans leur prise en charge thérapeutique. Notre deuxième étude a pourobjectif demesurer l’impact du rituximab sur la survie globale des patients atteints d’un LF ou d’un LBDGC enCôte d’Or en utilisant une méthodologie basée sur le score de propension. Nos résultats confirment le bénéficesignificatif du rituximab sur la survie globale en population générale, sans critère de sélection. En vue de cesrésultats, nous avons étudié la QdV de ces patients pendant et à la suite de la prise en charge thérapeutique. LaQdV évolue différemment au cours du suivi en fonction du type de lymphome. / In France, hematologic malignancies, which are the sixthmost common cancers, are amajor public healthproblem. This work aimed to study the impact of the therapeutic management on survival and healt-relatedquality of life (HRQoL) in patients with these hematologic malignancies. The first objective of this work is topresent an overview of the epidemiology of lymphoid malignancies with a study of changes in the incidenceand net survival in the Côte d’Or department between 1980 and 2009. The incidence, which has increased since1980, seems to have stabilized since the 2000s for some entities, including follicular lymphoma (FL) and diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL). Overall, we observed an improvement in net survival, with, however, a lessfavorable prognosis in the short and long-term for some entities. FL and DLBCL were the first lymphomas tobenefit from the introduction of monoclonal antibodies in their therapeutic management. Our second studyaimed to assess the impact of rituximab on overall survival in patients with FL or DLBCL in the Côte d’Or departmentusing a methodology based on the propensity score. Our results confirmed the significant benefit ofrituximab on overall survival in an unselected population of patients. In view of these results, we studied theHRQoL of these patients during and after treatment. HRQoL evolved differently during follow-up dependingon the type of lymphoma.