Informações em tempo real da direção e tipo de fluxo sanguíneo podem ser obtidas com ultrassonografia com Doppler. Não foram encontrados dados na literatura de valores obtidos por este método da artéria celíaca e mesentérica cranial de gatos. Além disso, ocasionalmente há necessidade de sedar os gatos e cães para realização deste exame em quaisquer vasos em que se deseja obter mais informações. O trabalho possui dois objetivos. Um foi avaliar os aspectos quantitativos da onda espectral formada pelo fluxo sanguíneo das artérias: aorta, celíaca, mesentérica cranial, renal, ilíaca externa e femoral de gatos e cães hígidos; e compará-los aos obtidos dos mesmos animais submetidos à sedação, com um protocolo para cada espécie. Os gatos foram sedados com midazolam, cetamina e butorfanol, e os cães, com acepromazina e butorfanol. Outro objetivo foi obter valores velocimétricos de referência para artéria celíaca e artéria mesentérica cranial em gatos, através do Doppler espectral. Para isso, foram avaliados 20 gatos e 20 cães hígidos. Como resultado dos gatos, foram obtidos os valores de pico de velocidade sistólica, velocidade diastólica final, média da velocidade média, média da velocidade máxima, índice de resistividade e índice de pulsatilidade, tanto da artéria celíaca quanto da artéria mesentérica cranial de animais hígidos não sedados, e; foram obtidos esses mesmos dados das artérias aorta, renal, ilíaca externa e femoral e todos comparados entre os gatos sedados e não sedados, onde não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas, exceto na velocidade diastólica final e velocidade média da artéria celíaca, e índice de resistividade e de pulsatilidade da artéria ilíaca. Já nos cães, observou-se que houve diferença de pelo menos dois dos parâmetros dopplervelocimétricos avaliados das artérias selecionadas, exceto da artéria femoral. Dessa forma, nos gatos foram fornecidos parâmetros dopplervelocimétricos da artéria celíaca e mesentérica cranial de animais não sedados, e conclui-se que, enquanto o protocolo utilizado nos gatos, com midazolam, cetamina e butorfanol, não alterou os valores encontrados nos vasos selecionados, exceto da artéria celíaca e da ilíaca; nos cães, o uso de acepromazina e butorfanol levou a modificação de parte desses valores em todos os vasos, exceto na artéria femoral. Assim, na realização deste exame com esses protocolos, essas diferenças devem ser consideradas. / Real time information about direction and type of blood flow can be obtained with Doppler ultrasound. No data was found in the literature regarding values of the celiac and cranial mesenteric artery in cats obtained through this method. Moreover, occasionally, for examining cats and dogs’ vessels about which we desire to get more information, there is a need to sedate these animals. This study has two objectives. One was to evaluate the quantitative aspects of spectral wave formed by the blood flow of aorta, celiac, cranial mesenteric, renal, external iliac and femoral arteries from healthy cats and dogs and compare them to the same animal under sedation, using one protocol for each species. The cats were sedated with midazolam, ketamine and butorphanol and the dogs with acepromazine and butorphanol. The second objective was to obtain velocimetric reference values from celiac and mesenteric cranial artery in cats. Twenty healthy cats and dogs were evaluated. As a result for the cats, values of peak systolic velocity, end diastolic velocity, time averaged mean velocity, time averaged maximum velocity, resistivity index and pulsatility index of both the celiac and the cranial mesenteric artery were obtained in healthy non-sedated animals, and; these same data from aorta, renal, external iliac and femoral were obtained, and all compared, between sedated and non-sedated cats, where statistically significant differences were not found, except in end diastolic velocity and average speed of the celiac artery, and resistance and pulsatility index of the iliac artery. In dogs, a difference was observed in at least two of the Doppler velocity parameters measured of the arteries, except for the femoral artery. Thus, Doppler velocity parameters of the celiac and cranial mesenteric artery in non-sedated cats were provided and it was concluded that the protocol used in cats, with midazolam, ketamina and buthorphanol did not alter the values of Doppler ultrasound in the selected vessels in cats, except celiac and external iliac artery. In addition, in dogs, the use of acepromazine and buthorphanol led to modification of part of these values in all vessels, except in the femoral artery. Thus, when carrying out this examination with these protocols, such differences should be considered.

INTRODUÇÃO: Os transtornos psiquiátricos são altamente prevalentes e têm sido associados ao maior uso de serviços e de medicamentos. Entretanto resultados do World Health Organization (WHO) World Mental Health (WHM) Surveys, conduzidos em diversos países, têm apresentado baixas prevalências de uso de psicofármacos entre sujeitos com diagnóstico de transtornos psiquiátricos no ano anterior à entrevista. OBJETIVOS: Estimar a prevalência, o padrão, e os fatores associados ao uso de psicofármacos em amostra da população geral e entre sujeitos com diferentes diagnósticos para doenças psiquiátricas, de acordo com DSM-IV. MÉTODOS: Os dados são provenientes do São Paulo Megacity Mental Health Survey (SPMHS), segmento brasileiro do estudo World Mental Health Survey (WMH survey). O WMH survey é uma iniciativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), da Universidade de Harvard e Universidade de Michigan, que vem sendo realizada em mais de 28 centros de pesquisa no mundo. O São Paulo Megacity Mental Health Survey é um estudo de corte transversal, de base populacional, desenhado para avaliar a morbidade psiquiátrica em uma amostra representativa da população geral, com 18 anos ou mais, residentes na Região Metropolitana de São Paulo. Uma amostra de 5.037 indivíduos (taxa de resposta: 81,3%) foi entrevistada por leigos treinados, utilizando a versão do Composite International Diagnostic Interview para o World Mental Health Survey, elaborado para gerar diagnósticos de acordo com o DSM-IV. O foco do presente estudo foi uma subamostra de 2.935 entrevistados, os quais foram avaliados com a versão longa da entrevista e que foram questionados sobre psicofármacos prescritos no ano anterior à entrevista para \"problemas com emoções, nervos, saúde mental, uso de substâncias, energia, concentração, sono ou a capacidade de lidar com o estresse\". Os dados foram ponderados para ajustar a subamostragem dos não casos dessa subamostra e para ajustar as discrepâncias residuais entre as distribuições amostrais e populacionais de uma série de variáveis sociodemográficas, garantindo, assim, a representatividade dessa subamostra. RESULTADOS: Apenas 6,13% dos respondentes relataram o uso de psicofármacos no ano anterior à entrevista. Os hipnóticos e sedativos (incluindo os benzodiazepínicos) (3,63%) e os antidepressivos (3,46%) foram os mais comumente relatados, enquanto os estabilizadores de humor (0,64%) e os antipsicóticos (0,61%) foram pouco frequentes. Ser do sexo feminino (OR= 2,55; 95% IC=1,58-4,11), avançar da idade, escolaridade abaixo do nível superior e ter maior renda foram fatores associados ao maior uso de psicofármacos, assim como ter comorbidades e transtornos graves. A prevalência de transtornos psiquiátricos de acordo com os critérios do DSM-IV/WMH-CIDI no ano anterior à entrevista foi 29,49%. Entretanto, somente 13,75% dos sujeitos com diagnóstico de transtorno psiquiátrico no ano anterior à entrevista, 24,93% com transtorno de humor, 14,43% com transtorno de ansiedade e, aproximadamente, 10% com transtorno por uso de substância e com transtorno de controle do impulso relataram uso de psicofármacos no mesmo período. Respondentes sem diagnóstico também reportaram uso de psicofármacos (2,94%). O uso de antidepressivos (9,10%) e de hipnóticos e sedativos (7,81%) foi pouco frequente naqueles com diagnóstico, apresentando a seguinte distribuição, respectivamente: sujeitos com transtorno de humor (17,94% e 14,70%), ansiedade (9,04% e 8,08%), controle de impulso (6,76% e 5,80%) e por uso de substâncias (5,08% e 7,86%). O uso de psicofármacos foi maior entre sujeitos que apresentaram três transtornos ou mais (26,91%) quando comparado aos que apresentaram dois (15,21%) ou um transtorno (8,96%). Entre os sujeitos com transtornos considerados leve, de moderada gravidade e grave, a prevalência de uso de psicofármacos foi 6,60%, 10,68% e 23,77%, respectivamente. Entretanto aproximadamente 75% casos graves e com três ou mais transtornos, permaneceram sem tratamento farmacológico. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que a maioria dos sujeitos com transtornos psiquiátricos ativos não estão recebendo tratamento farmacológico para seus transtornos psiquiátricos na Região Metropolitana de São Paulo. Políticas públicas poderiam aumentar o acesso aos cuidados de saúde adequado, particularmente entre sujeitos com transtornos graves e comorbidades / INTRODUCTION: Mental Disorders are highly prevalent and have been associated with high use of health services and medications. However results of the World Health Organization (WHO) World Mental Health (WHM) Surveys carried out in several countries have found low prevalence rates of psychotropic medication among those with 12-month disorders. OBJECTIVES: To estimate the prevalence, pattern, and associated factors with the use of psychotropic medication in a sample in the general population and, within this sample, among those with different diagnoses for psychiatric disorders, according to DSM-IV. METHODS: Data were from the São Paulo Megacity Mental Health Survey (SPMHS), the Brazilian segment of the World Mental Health (WMH) Survey Initiative, coordinated by the World Health Organization and Harvard University, which has been held in more than 28 research centers in the world. The São Paulo Megacity Mental Health Survey is a cross-sectional population-based study, designed to evaluate psychiatric morbidity in a representative sample in the general population, aged 18 years or more, living in the São Paulo Metropolitan Area. A sample of 5,037 individuals (response rate: 81.3%) was assessed by trained lay interviewers using the World Mental Health version of the Composite International Diagnostic Interview, designed to generate DSM-IV diagnoses. The focus of the current report was a subsample of 2,935 subjects to whom the long version of the interview was applied and were asked about prescription medicines that used in the previous12 months for \"problems with emotions, nerves, mental health, substance use, energy, concentration, sleep or ability to cope with stress\". Data were weighted to adjust the undersampling of long interview respondents non-cases and to adjust residual discrepancies between the sample and population distributions of a range of sociodemographic variables. RESULTS: Only 6.13% of the respondents reported psychotropic medication use in the previous year the interview. Hypnotics and sedatives (including benzodiazepines) (3.63%) and antidepressants (3.46%) were the most commonly reported, while mood stabilizers (0.64%) and antipsychotics (0.61%) were used less frequently. In the general population of the SPMHS, be female gender (OR= 2.55; 95% IC=1.58-4.11), older, education low level high and higher income were associated the higher psychotropic medication use, well as have comorbidity and serious disorders. The 12-month prevalence of DSM-IV/WMH-CIDI disorder was 29.49%. However, only 13.75% of those with 12-month disorders, 24.93% among those with mood disorder, 14.43% in those with anxiety disorder and, approximately 10% impulse-control disorder and substance use disorder reported psychotropic medication use in the same period. Respondents without diagnosis also reported psychotropic medication use (2.94%). Antidepressants (9.10%) and hypnotics and sedatives (7.81%) were commonly reported, with the following distribution, respectively: subjects with mood disorder (17.94% and 14.70%), anxiety (9.04 % and 8.08%), impulse control (6.76% and 5.80%), and substance use (5.08% and 7.86%). Psychotropic medication use was higher among the respondents with three or more disorders (26.91%), when compared with those with two (15.21%) or with one disorder (8.96%). Among the respondents with mild, moderate, or severe disorders, the prevalence of Psychotropic medication use was 6.60%, 10.68%, and 23.77%, respectively. However approximately 75% severe cases and comorbidities, remained without pharmacologic treatment. CONCLUSION: These findings suggest that the majority of individuals diagnosed with an active mental disorder are not being treated with psychotropic medication in the São Paulo Metropolitan Area. Public policies should increase access to appropriate care, particularly among subjects with serious disorders and comorbidities

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T18:58:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ZanellatoFabbri_Natalia_D.pdf: 35087770 bytes, checksum: d1d79dc3e2bc0a5a2a05b4261a363a74 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Apesar das diversas terapias disponíveis para o tratamento da rinite alérgica (RA), muitos pacientes não obtêm alívio dos sintomas com uso de um único fármaco e apresentam frequentemente queixa da manutenção dos sintomas mesmo sob tratamento. Estudos clínicos aleatorizados compararam a eficácia de anti-histamínicos e corticoides intranasais, isolados e associados e demonstraram que as terapias com drogas combinadas apresentam melhores resultados. A RA é um fator de risco para o desenvolvimento de obstrução de VAI e estudos clínicos com pacientes asmáticos demostraram redução da responsividade brônquica e sintomas de asma apenas com tratamento tópico nasal. O objetivo do presente estudo foi avaliar (1) o efeito do tratamento tópico nasal com azelastina (AZE), budesonida (BUD) e combinação AZE/BUD na obstrução nasal e sintomas de RA; (2) o efeito do estímulo nasal inespecífico com histamina na função pulmonar; e (3) o efeito dos tratamentos tópicos nasais na função pulmonar de pacientes com RA. O desenho do presente trabalho foi aleatorizado, cruzado e cego composto por 3 tratamentos. 28 pacientes participaram do estudo, com tratamento tópico nasal de 30 dias e intervalo de 7 dias entre os tratamentos. Os pacientes foram submetidos ao protocolo de TPN com histamina, avaliado por escore de sintomas, rinometria acústica e espirometria. Nossos resultados mostraram que a terapia com AZE/BUD é mais efetiva na prevenção da obstrução nasal e sintomas da RA comparada ao tratamento com as drogas isoladas. Além disso, encontramos indivíduos com alterações na função pulmonar após estímulo nasal inespecífico e controle destas alterações após tratamento tópico nasal, sugerindo influência positiva do tratamento nasal na função pulmonar de indivíduos com hiperreatividade brônquica / Abstract: Despite the several therapies available for the treatment of allergic rhinitis (AR) many patients do not get relief of symptoms using a single drug and often have the maintenance of symptoms even under treatment. Randomized clinical trials comparing the efficacy of antihistamines and intranasal corticosteroids, isolated and associates, show that the combination drug therapies have better outcomes. The AR is a risk factor for the development of obstruction in lower airways and clinical studies with asthmatic patients demonstrated reduction of bronchial hyperresponsiveness and asthma symptoms after just nasal topical treatment. The aim of this study was to evaluate (1) the effect of treatment with topical nasal azelastine (AZE), budesonide (BUD) and combined drugs (AZE/BUD) in nasal obstruction and symptoms of RA; (2) the effect of non-specific nasal challenge with histamine in lung function; and (3) the effect of topical nasal treatment on lung function in patients with RA. The design of this study was randomized, crossover and blind consisting of 3 periods of treatment with nasal sprays. 28 patients participated in the study, composed for 3 periods of treatment (30 days) and 7-day interval between treatments. Patients underwent protocol nasal provocation test with histamine assessed by symptom scores, acoustic rhinometry and spirometry. Our results showed that therapy with AZE/BUD is more effective in preventing nasal obstruction and symptoms of RA compared to treatment with drugs isolated. Furthermore, we find individuals with changes in pulmonary function after nonspecific nasal stimulation and control of these changes after nasal topical treatment, suggesting a positive influence of nasal treatment on lung function in subjects with bronchial hyperreactivity / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

O propofol é um sedativo eficiente, largamente empregado em anestesia e geralmente associado a grande números de analgésicos opióides em cirurgias de grande porte, como a cirurgia cardíaca de revascularização do miocárdio (RM) com ou sem circulação extracorpórea (CEG). Devido às suas características farmacocinéticas é administrado através de infusão alvo controlada (TCI) de forma a manter os níveis plasmáticos ótimos para obtenção de sedação e profundidade de anestesia adequadas durante a intervenção cirúrgica. O objetivo do presente estudo foi investigar a farmacocinética e farmacodinâmica do propofol administrado através de TCI em pacientes submetidos a RM com e sem CEC. Na administração da medicação hipnótica, fez-se necessária a validação do Diprifusor (AstraZeneca), incluindo a bomba de infusão e o software programado com o modelo farmacocinético de 3 compartimentos, que necessita apenas da inclusão de dados individuais do paciente, tais como peso corporal. A validação desse sistema compreendeu a estimativa do erro de previsão do Diprifusor pela utilização da razão das concentrações obtida, experimentalmente medida, e a prevista pelo modelo do software da bomba de infusão. No presente estudo comparativo, selecionaram-se 20 pacientes com base nos critérios de inclusão, que foram divididos em 2 grupos, Controle e CEC. Os pacientes foram informados em detalhes sobre os dados que cercam esse protocolo de pesquisa e assinaram o termo de consentimento livre esclarecido para participação no estudo. O protocolo for submetido e aprovado pelo CEP de todas as Instituições envolvidas (FCFUSP, InCor e CAPPesq). A taxa de infusão requerida, bem como a faixa de concentração obtida para manter o alvo de 2 µg/mL e o índice bispectral de 40 (BIS) durante a cirurgia cardíaca foram monitorados. Subsequentemente, ao final da cirurgia, a taxa de infusão e a faixa de concentração do propofol plasmático requeridos para atingir o alvo de 1 µg/mL também foram monitorados. Neste período, a sedação e a medida da profundidade da anestesia foram monitorados através do BIS e da Escala de Ramsay. O efeito medido através do BIS durante a infusão, no intra-operatório, atingiu o valor máximo de 40 da escala nos dois grupos. Da mesma forma, ao final da cirurgia, obteve-se nível 6 de sedação na escala de Ramsay em ambos os grupos, quando o alvo foi ajustado para 1 µg/mL. Adicionalmente pela interrupção da infusão, no pós-operatório imediato, BIS e Ramsay foram registrados simultaneamente até o final do período de estudo (18-20 horas) para todos os pacientes. Efetuou-se coleta de amostras sanguíneas durante as infusões alvo (2 µg/mL e 1 µg/mL) e após a interrupção da infusão para o estudo da farmacocinética . Requereu-se volume de sangue inferior a 90 mL para o monitoramento plasmático e a modelagem farmacocinética. Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência, com deteto r de fluorescência (CLAE-F). O método mostrou-se bastante simples, seletivo, sensível e robusto e utilizou coluna C18 e fase móvel binária em baixo fluxo. Os limites de confiança estabelecidos para o método analítico foram: 0,1-10 µg/mL (linearidade, r2 0,9977), 0,05 µg/mL (LD), 0,1 µg/mL(LQ), 93,9% (recuperação absoluta), 8,4 e 8,8% (precisão intra e inter dias), 91,8 e 93,3% (exatidão intra e inter dias). Adicionalmente, demonstrou-se boa estabilidade para o fármaco através de estudos de curta e longa duração, tempo de bandeja (tempo e condição de análise) e ciclos de congelamento e descongelamento, além de estudo de estabilidade das soluções padrão do propofol e do timol (padrão interno). No perioperatório, as concentrações plasmáticas evidenciaram alta flutuação, principalmente durante a intervenção para o grupo CONTROLE comparado ao grupo CEC, indicando maior erro de previsão na taxa de infusão estimada pelo software da bomba para manter o alvo no Controle. A modelagem farmacocinética foi efetuada pela aplicação do modelo aberto de 3 compartimentos que mostrou significativo aumento na eliminação do fármaco (ClT, ß, γ) no grupo CEC relativamente ao CONTROLE, uma vez que as concentrações plasmáticas obtidas no grupo CEC foram inferiores àquelas obtidas no outro grupo. A profundidade de anestesia alcançada foi de 6 na escala de Ramsay e 40 (BIS) durante a TCI , efeito máximo atingido durante essa cirurgia de alto porte. A função matemática sigmoidal foi escolhida com base na alta correlação obtida (r2 >0,9) pela modelagem PK¬PO. A curva de correlação do efeito BIS versus propofol plasmático indica que os grupos CEC e CONTROLE são diferentes, uma vez que apenas os pacientes do CONTROLE retornaram ao valor basal (BIS: 100) no período entre 6 e 8 horas do início da cirurgia e instalação da TCI de propofol. Por outro lado, registrou-se prolongamento do tempo de recuperação da hipnose (tempo de despertar) nos pacientes CEC, que se estendeu até 18 horas. Adicionalmente a modelagem indicou que a concentração efetiva (EC50) é da ordem de 4 vezes menor no grupo CEC comparado ao CONTROLE. Finalmente, apesar das menores concentrações plasmáticas para o propofol no grupo CEC, consequência da elevada depuração plasmática, o efeito máximo do hipnótico durante a intervenção foi semelhante nos dois grupos, sendo que a principal diferença entre eles reside na sedação residual registrada nos pacientes CEC. Esses resultados podem ser justificados em parte pelo aumento da fração livre de propofol no plasma e provavelmente em função de alteração na interação fármaco¬receptor, decorrência da CEC na cirurgia de revascularização do miocárdio. Em conclusão, a CEC afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do propofol no paciente cirúrgico. Por outro lado o dispositivo (Diprofusor, AstraZeneca) para a administração alvo controlada necessita de ajustes e adaptação para a TCI de propofol neste tipo de cirurgia, incluindo-se ainda no ajuste, a diferenciação para o paciente que possui a CEC associada. / Propofol is an effective sedative, largely applied in anesthesia and in general it is associated to opioids for analgesia in major surgeries, like the cardiac surgery to coronary artery bypass grafting (CABG) with or without cardiopulmonary bypass (CPB). It is administered by a target controlled infusion system (TCI) to maintain the optimal depth of sedation and anesthesia during the intervention, due to its pharmacokinetic characteristics. The objective of this study was to investigate the influence of CPB in pharmacokinetics and in pharmacodynamics of propofol, applying PK-PD modeling. For drug administration, Diprifusor (AstraZeneca), including pump plus software must enter individual data as body weight from the patient, once pharmacokinetic parameters were included previously. To validate this system of infusion, the prediction error by target controlled infusion must be estimated by comparison between obtained and predict concentration plasma ratio. In the present protocol, 20 patients (10 CONTROL and 10 CPB) were selected based on inclusion criteria for the comparative study. Patients were informed in details about the investigation and before the protocol starts, they signed the informed written consent to participate of the study. Protocol was approved by the local ethical committees of all institutions involved. Rate of infusion and the range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 2 µg/mL and to maintain the bispectral index (BIS:40) during cardiac surgery were monitored. Subsequently, at the end of surgery, both rate of infusion and range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 1 µg/mL were monitored either. Depth of sedation was assessed with BIS during all period reaching maximum effect in 40 at level of sedation in the operative period. At the end of surgery, the Ramsay score achieved sedation level 6, when the target plasma propofol was adjusted to 1 µg/mL; Additionally, at the end of infusion in the postoperative period, BIS and Ramsay were monitored simultaneously up to 18-20 hours for all patients. Blood samples were collected and propofol plasma levels were monitored during (TCI : 2 µg/mL) and after surgery (TCI: 1 µg/mL). Blood samples also were collected at the end of infusion for pharmacokinetics. Volumes of blood lower than 90 mL were necessary for drug monitoring and pharmacokinetic purposes. Plasma levels were determined by a quite simple, selective, sensitive and robustness analytical method HPLC, using fluorescence detector, C18 column, and binary system at low flow rate. Confidence limits were: 0.1-10 µg/mL (linearity, r2 0.9977), 0.05 µg/mL(LD), 0.1 flg/mL(LQ), 93.9% (absolute recovery), 8.4 and 8.8% (intra and inter day precision), 91.8 and 93.3% (accuracy intra and inter day). Additionally, good stability was shown for the drug and its internal standard (tymol). Plasma levels showed a large fluctuation for the CONTROL compared to CPB in the perioperative period, mainly during the surgical intervention, indicating a higher predicting error for CONTROL group. Pharmacokinetics applying three compartment open model showed significant increases on drug elimination (ClT, β, γ) for CPB compared to CONTROL, once plasma levels for CPB Group were lower than CONTROL in the period of study. Depth of sedation reached level 6 Ramsay score and 40 (BIS) during TCI, the maximum effect recorded during this major surgery. A sigmoidal mathematical function was choosed (r2>O.9) after PK-PD modeling. BIS effect versus propofol plasma concentration curve indicates that CPB patients are different from CONTROL, once only CONTROL patients recovered to baseline up to 6-8 hours of the starting of surgery, while a prolongation of recovery up to 18 hours, measured by awakening time, was observed in CPB patients; additionally, the effective concentration (EC50) was 4 times lower for CPB compared to CONTROL Group. Finally, in spite of lower plasma concentration in CPB, as a consequence of higher clearance, similar maximum effect were reached in both groups during the intervention and the main difference is based on a residual sedation in CPB patients after surgery. In fact, this data can be justified probably due to changes in free drug plasma levels and in drug-receptor interaction as a result of cardiopulmonary bypass in CABG surgery. In conclusion, cardiopulmonary bypass affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in CABG patients and the device for TCI (Diprifusor, AstraZeneca) must be adjusted for cardiac surgery with differences in CPB included.

O propofol é um sedativo eficiente, largamente empregado em anestesia e geralmente associado a grande números de analgésicos opióides em cirurgias de grande porte, como a cirurgia cardíaca de revascularização do miocárdio (RM) com ou sem circulação extracorpórea (CEG). Devido às suas características farmacocinéticas é administrado através de infusão alvo controlada (TCI) de forma a manter os níveis plasmáticos ótimos para obtenção de sedação e profundidade de anestesia adequadas durante a intervenção cirúrgica. O objetivo do presente estudo foi investigar a farmacocinética e farmacodinâmica do propofol administrado através de TCI em pacientes submetidos a RM com e sem CEC. Na administração da medicação hipnótica, fez-se necessária a validação do Diprifusor (AstraZeneca), incluindo a bomba de infusão e o software programado com o modelo farmacocinético de 3 compartimentos, que necessita apenas da inclusão de dados individuais do paciente, tais como peso corporal. A validação desse sistema compreendeu a estimativa do erro de previsão do Diprifusor pela utilização da razão das concentrações obtida, experimentalmente medida, e a prevista pelo modelo do software da bomba de infusão. No presente estudo comparativo, selecionaram-se 20 pacientes com base nos critérios de inclusão, que foram divididos em 2 grupos, Controle e CEC. Os pacientes foram informados em detalhes sobre os dados que cercam esse protocolo de pesquisa e assinaram o termo de consentimento livre esclarecido para participação no estudo. O protocolo for submetido e aprovado pelo CEP de todas as Instituições envolvidas (FCFUSP, InCor e CAPPesq). A taxa de infusão requerida, bem como a faixa de concentração obtida para manter o alvo de 2 µg/mL e o índice bispectral de 40 (BIS) durante a cirurgia cardíaca foram monitorados. Subsequentemente, ao final da cirurgia, a taxa de infusão e a faixa de concentração do propofol plasmático requeridos para atingir o alvo de 1 µg/mL também foram monitorados. Neste período, a sedação e a medida da profundidade da anestesia foram monitorados através do BIS e da Escala de Ramsay. O efeito medido através do BIS durante a infusão, no intra-operatório, atingiu o valor máximo de 40 da escala nos dois grupos. Da mesma forma, ao final da cirurgia, obteve-se nível 6 de sedação na escala de Ramsay em ambos os grupos, quando o alvo foi ajustado para 1 µg/mL. Adicionalmente pela interrupção da infusão, no pós-operatório imediato, BIS e Ramsay foram registrados simultaneamente até o final do período de estudo (18-20 horas) para todos os pacientes. Efetuou-se coleta de amostras sanguíneas durante as infusões alvo (2 µg/mL e 1 µg/mL) e após a interrupção da infusão para o estudo da farmacocinética . Requereu-se volume de sangue inferior a 90 mL para o monitoramento plasmático e a modelagem farmacocinética. Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência, com deteto r de fluorescência (CLAE-F). O método mostrou-se bastante simples, seletivo, sensível e robusto e utilizou coluna C18 e fase móvel binária em baixo fluxo. Os limites de confiança estabelecidos para o método analítico foram: 0,1-10 µg/mL (linearidade, r2 0,9977), 0,05 µg/mL (LD), 0,1 µg/mL(LQ), 93,9% (recuperação absoluta), 8,4 e 8,8% (precisão intra e inter dias), 91,8 e 93,3% (exatidão intra e inter dias). Adicionalmente, demonstrou-se boa estabilidade para o fármaco através de estudos de curta e longa duração, tempo de bandeja (tempo e condição de análise) e ciclos de congelamento e descongelamento, além de estudo de estabilidade das soluções padrão do propofol e do timol (padrão interno). No perioperatório, as concentrações plasmáticas evidenciaram alta flutuação, principalmente durante a intervenção para o grupo CONTROLE comparado ao grupo CEC, indicando maior erro de previsão na taxa de infusão estimada pelo software da bomba para manter o alvo no Controle. A modelagem farmacocinética foi efetuada pela aplicação do modelo aberto de 3 compartimentos que mostrou significativo aumento na eliminação do fármaco (ClT, ß, γ) no grupo CEC relativamente ao CONTROLE, uma vez que as concentrações plasmáticas obtidas no grupo CEC foram inferiores àquelas obtidas no outro grupo. A profundidade de anestesia alcançada foi de 6 na escala de Ramsay e 40 (BIS) durante a TCI , efeito máximo atingido durante essa cirurgia de alto porte. A função matemática sigmoidal foi escolhida com base na alta correlação obtida (r2 >0,9) pela modelagem PK¬PO. A curva de correlação do efeito BIS versus propofol plasmático indica que os grupos CEC e CONTROLE são diferentes, uma vez que apenas os pacientes do CONTROLE retornaram ao valor basal (BIS: 100) no período entre 6 e 8 horas do início da cirurgia e instalação da TCI de propofol. Por outro lado, registrou-se prolongamento do tempo de recuperação da hipnose (tempo de despertar) nos pacientes CEC, que se estendeu até 18 horas. Adicionalmente a modelagem indicou que a concentração efetiva (EC50) é da ordem de 4 vezes menor no grupo CEC comparado ao CONTROLE. Finalmente, apesar das menores concentrações plasmáticas para o propofol no grupo CEC, consequência da elevada depuração plasmática, o efeito máximo do hipnótico durante a intervenção foi semelhante nos dois grupos, sendo que a principal diferença entre eles reside na sedação residual registrada nos pacientes CEC. Esses resultados podem ser justificados em parte pelo aumento da fração livre de propofol no plasma e provavelmente em função de alteração na interação fármaco¬receptor, decorrência da CEC na cirurgia de revascularização do miocárdio. Em conclusão, a CEC afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do propofol no paciente cirúrgico. Por outro lado o dispositivo (Diprofusor, AstraZeneca) para a administração alvo controlada necessita de ajustes e adaptação para a TCI de propofol neste tipo de cirurgia, incluindo-se ainda no ajuste, a diferenciação para o paciente que possui a CEC associada. / Propofol is an effective sedative, largely applied in anesthesia and in general it is associated to opioids for analgesia in major surgeries, like the cardiac surgery to coronary artery bypass grafting (CABG) with or without cardiopulmonary bypass (CPB). It is administered by a target controlled infusion system (TCI) to maintain the optimal depth of sedation and anesthesia during the intervention, due to its pharmacokinetic characteristics. The objective of this study was to investigate the influence of CPB in pharmacokinetics and in pharmacodynamics of propofol, applying PK-PD modeling. For drug administration, Diprifusor (AstraZeneca), including pump plus software must enter individual data as body weight from the patient, once pharmacokinetic parameters were included previously. To validate this system of infusion, the prediction error by target controlled infusion must be estimated by comparison between obtained and predict concentration plasma ratio. In the present protocol, 20 patients (10 CONTROL and 10 CPB) were selected based on inclusion criteria for the comparative study. Patients were informed in details about the investigation and before the protocol starts, they signed the informed written consent to participate of the study. Protocol was approved by the local ethical committees of all institutions involved. Rate of infusion and the range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 2 µg/mL and to maintain the bispectral index (BIS:40) during cardiac surgery were monitored. Subsequently, at the end of surgery, both rate of infusion and range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 1 µg/mL were monitored either. Depth of sedation was assessed with BIS during all period reaching maximum effect in 40 at level of sedation in the operative period. At the end of surgery, the Ramsay score achieved sedation level 6, when the target plasma propofol was adjusted to 1 µg/mL; Additionally, at the end of infusion in the postoperative period, BIS and Ramsay were monitored simultaneously up to 18-20 hours for all patients. Blood samples were collected and propofol plasma levels were monitored during (TCI : 2 µg/mL) and after surgery (TCI: 1 µg/mL). Blood samples also were collected at the end of infusion for pharmacokinetics. Volumes of blood lower than 90 mL were necessary for drug monitoring and pharmacokinetic purposes. Plasma levels were determined by a quite simple, selective, sensitive and robustness analytical method HPLC, using fluorescence detector, C18 column, and binary system at low flow rate. Confidence limits were: 0.1-10 µg/mL (linearity, r2 0.9977), 0.05 µg/mL(LD), 0.1 flg/mL(LQ), 93.9% (absolute recovery), 8.4 and 8.8% (intra and inter day precision), 91.8 and 93.3% (accuracy intra and inter day). Additionally, good stability was shown for the drug and its internal standard (tymol). Plasma levels showed a large fluctuation for the CONTROL compared to CPB in the perioperative period, mainly during the surgical intervention, indicating a higher predicting error for CONTROL group. Pharmacokinetics applying three compartment open model showed significant increases on drug elimination (ClT, β, γ) for CPB compared to CONTROL, once plasma levels for CPB Group were lower than CONTROL in the period of study. Depth of sedation reached level 6 Ramsay score and 40 (BIS) during TCI, the maximum effect recorded during this major surgery. A sigmoidal mathematical function was choosed (r2>O.9) after PK-PD modeling. BIS effect versus propofol plasma concentration curve indicates that CPB patients are different from CONTROL, once only CONTROL patients recovered to baseline up to 6-8 hours of the starting of surgery, while a prolongation of recovery up to 18 hours, measured by awakening time, was observed in CPB patients; additionally, the effective concentration (EC50) was 4 times lower for CPB compared to CONTROL Group. Finally, in spite of lower plasma concentration in CPB, as a consequence of higher clearance, similar maximum effect were reached in both groups during the intervention and the main difference is based on a residual sedation in CPB patients after surgery. In fact, this data can be justified probably due to changes in free drug plasma levels and in drug-receptor interaction as a result of cardiopulmonary bypass in CABG surgery. In conclusion, cardiopulmonary bypass affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in CABG patients and the device for TCI (Diprifusor, AstraZeneca) must be adjusted for cardiac surgery with differences in CPB included.