BRCA1 et BRCA2 sont deux gènes majeurs impliqués dans la susceptibilité génétique aux cancers du sein et/ou de l’ovaire. D’une part, nos investigations concernant la caractérisation de la mutation fondatrice R1443X du gène BRCA1, détectée dans une cohorte de Canadiennes françaises à risque élevé pour ces cancers, nous ont permis d’identifier un nouveau transcrit. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, appelé exon 13A, constitué d’un segment de 66 nucléotides (IVS13-2786_-2720) inséré entre l’exon 13 et 14 tout en conservant le cadre de lecture. D’autre part, en s’appuyant sur nos analyses exhaustives, de type Southern et MPLA, non biaisées par les approches de type PCR , il ne semble pas y avoir dans cette même population Canadienne française de réarrangements chromosomiques récurrents impliquant les gènes BRCA1 et BRCA2. / The discovery of two genes, BRCA1 and BRCA2, which, when altered, confer markedly increased susceptibility to breast and ovarian cancer, has facilitated the identification of individuals at particularly high-risk of these diseases. First, extensive screening for germline mutations in the French-Canadian high risk breast/ovarian cancer families led to the detection of the first BRCA1 splice variant caused by an in-frame insertion. This transcript, designated exon 13A, is generated by an insertion of 66 nucleotides between exon 13 and 14, due to an alternative splicing of parts of intron 13 (IVS13-2786_-2720). Second, based on our current extensive analysis, without using PCR-based methods, there is no evidence supporting the existence of any deleterious BRCA1/2 recurrent genomic rearrangement in these same French-Canadian breast/ovarian cancer families.

Cette thèse porte sur le développement et la validation d’outils afin d’améliorer l’efficacité des traitements de curiethérapie à haut débit de dose (HDR) du sein. Le but du projet vise donc à concevoir et valider un nouveau système de planification et de guidage en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein, basé principalement sur l’échographie 3D (3DUS). Dans un premier temps, une étude clinique a été réalisée à l’aide d’un premier prototype 3DUS linéaire développé par le groupe. L’étude a permis de constater que le volume mesuré par échographie 3D est environ trois fois plus petit que celui mesuré par tomodensitomètre et que le système possède plusieurs limitations (ex : volume d’acquisition trop petit, guidage des cathéters impossible). Dans un deuxième temps, un algorithme d’optimisation de la position et du nombre de cathéters a été développé. Il s’est avéré que la méthode développée est robuste aux erreurs d’implantation et qu’il est possible de réduire significativement le nombre de cathéters sans avoir un impact important sur la dosimétrie. Dans un troisième temps, une étude a comparé cet algorithme au seul algorithme commercialement disponible, HIPO. Les résultats ont démontré que l’algorithme HIPO produit des plans significativement inférieur, en terme de dosimétrie, à l’algorithme présenté dans cette thèse. Dans un quatrième temps, deux méthodes ont été développées afin de réaliser une planification personnalisée, en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein. Les deux méthodes se sont avérées efficaces pour réduire le nombre de cathéter. Une preuve de concept a été validée et elle a démontré le potentiel d’une planification personnalisée, en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein. À l’aide des connaissances acquises dans l’étude clinique, un nouveau prototype 3DUS a été développé. Il inclut un nouveau mode d’acquisition hybride et un module de guidage de la position des cathéters. Les résultats présentés dans cette étude ont mis en évidence le fait que le système 3DUS hybride a la capacité de mesurer avec justesse les dimensions linéaires ainsi que les volumes. Il reconstruit également avec justesse la trajectoire des cathéters. Pour terminer, dans le but d’effectuer une reconstruction dynamique des cathéters, un système de guidage électromagnétique a été validé. Les résultats ont démontré que la reconstruction des cathéters, en curiethérapie HDR, est significativement plus juste et plus précise à l’aide d’un système de guidage électromagnétique qu’en utilisant les méthodes conventionnelles. / This thesis focuses on the development and validation of different tools to increase the efficacy of high dose rate (HDR) breast brachytherapy treatments. The project goal aim at designing and validating a new system for real-time guidance and planning of HDR breast brachytherapy treatments, based mainly on 3D ultrasound (3DUS). As a first step, a clinical study was performed using the first linear 3DUS prototype developed by our group. This study has shown the limitations of the current system (ex : small acquisition volume, no catheter tracking possibility) and that 3DUS volumes are three times smaller than computed tomography volumes. As a second step, a catheter optimization algorithm was developed. The algorithm was shown to be robust to catheter implantation errors and it was possible to reduce significantly the number of catheters without having a significant negative impact on the dosimetry. As a third step, a study was designed to compare the present catheter optimization algorithm to the only commercially available algorithm, HIPO. The results demonstrated that the HIPO algorithm produce significantly worse plan, in term of dosimetry, than the algorithm that was developed in the present thesis. As a fourth step, two methods were developed for personalized, real-time planning of breast HDR brachytherapy treatments. The two methods were efficient and they were able to reduce the number of catheters. A proof-of-concept was validated and it demonstrated the potential of a personalized, real-time planning approach for breast HDR brachytherapy. Using the experience acquired during the clinical study, a new 3DUS system was developed. The system includes a new hybrid acquisition approach and a module for catheter tracking. The results presented in this study have shown the ability of the hybrid 3DUS system to accurately measure linear dimensions and volumes. Furthermore, it allows the reconstruction of the catheters trajectory with accuracy as well as track them in real-time. Finally, in order to dynamically reconstruct catheters, an electromagnetic tracking system was validated. This study has shown that the reconstruction of catheters, in HDR brachytherapy, is significantly more accurate and precise with an electromagnetic tracking system than with the conventional methods.

À l'origine, la grande majorité des cancers du sein sont stimulés par les hormones estrogéniques, comme l'estradiol (E2) qui joue un rôle capital dans le développement de cette maladie. Pour bloquer l'action de cette hormone, l'utilisation des anti-estrogènes est bien connue, mais une autre alternative est de bloquer la formation de l'hormone en inhibant l'une des enzymes impliquées dans sa formation. Parmi les enzymes nécessaires à la biosynthèse de l'E2, l'isoforme 1 de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD1) catalyse la transformation de l'estrone (El) en E2. Il n'existe cependant pas d'inhibiteurs de la 17β-HSD1 disponibles pour une utilisation en clinique. Les travaux de notre groupe de recherche ont permis d'identifier des inhibiteurs de cette enzyme. Malheureusement ces dérivés d'E2 montraient une activité estrogénique. Pour améliorer leur potentiel inhibiteur et éliminer leur activité agoniste sur le récepteur des estrogènes (RE), différentes stratégies ont été employées. Dans le cadre de mon projet de recherche, les molécules synthétisées à cette fin ont été évaluées pour leur activité inhibitrice et leur estrogénicité résiduelle. Ces travaux ont abouti à la sélection du dérivé PBRM comme un puissant inhibiteur de la 17β-HSD1 qui, de plus, est non-estrogénique in vitro et in vivo. Pour la toute première fois, nous avons pu démontrer qu'un inhibiteur de la 17β-HSD1 est en mesure d'inhiber in vivo 100% de la croissance d'une tumeur (xénogreffes de cellules de cancer du sein) stimulées avec E1. D'autre part, il est bien connu que les médicaments utilisés en chimiothérapie ne possèdent pas toujours les qualités idéales requises : entre autres, une faible toxicité, un large indice thérapeutique et une faible capacité à induire de la chimiorésistance. Une partie des efforts de notre équipe de recherche a été consacrée au développement d'une nouvelle famille d'agents anticancéreux, les aminostéroïdes. Mon projet de recherche a porté sur l'évaluation biologique de nouvelles molécules, principalement celle nommée RM-133 qui a démontré un potentiel cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires de cancer (HL-60, MCF-7, T-47D, LNCaP), qui produit une concentration plasmatique acceptable chez le rat (AUC0-12 h= 752 ng*h/ml) et qui possède un indice de sélectivité (HL-60 vs lymphocytes normaux) accru par rapport aux aminostéroides de première génération.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les gènes de susceptibilité connus n'expliquent qu'environ 25% des cas de cancer du sein familiaux. La recherche de nouveaux gènes de susceptibilité s'avère donc primordiale. Les gènes de la famille FANC sont des candidats intéressants, car au moins quatre gènes FANC ont été associés à un risque accru de cancer du sein. Le gène FANCC se démarque également par sa localisation principalement cytoplasmique et ses rôles dans diverses voies dans ce compartiment. Le séquençage des exons et des régions introniques avoisinantes ont permis d'identifier six variants, dont deux semblent intéressants. c.816G>A mène à un changement d'acide aminé pouvant affecter la fonction de FANCC alors que le variant c.896+81G>A se retrouve plus fréquemment chez les cas de cancer du sein par rapport à une cohorte de femmes non atteintes. L'analyse de l'ADN complémentaire (ADNc) a permis d'identifier trois variants d'épissage dont un jamais rapporté. L'impact de ces variants sur la fonction de la protéine FANCC demeure très peu étudié.

Cette étude décrit les perceptions des bénéfices, des risques et des limites des tests BRCA1/2 de 650 femmes participant à un programme de recherche clinique intégré incluant des tests de prédisposition génétique au cancer du sein. Ces perceptions sont décrites en fonction de l'âge, du statut marital, du statut parental et des antécédents personnels de cancer des participantes. En général, les femmes testées perçoivent que les bénéfices du test sont plus importants que les risques et les limites. Les résultats indiquent que la principale motivation des femmes testées est le désir de faire progresser la science et le principal risque perçu est la peur que le résultat du test perturbe la famille. Les implications du résultat du test pour la surveillance et la prévention du cancer sont particulièrement importantes pour les femmes plus jeunes et celles n'ayant jamais fait de cancer.

Très peu de travaux empiriques ont porté sur le traitement de l'insomnie dans le contexte du cancer. La présente étude vise donc à vérifier l'efficacité d'un traitement cognitif-comportemental multimodal pour l'insomnie auprès de femmes ayant été traitées pour un cancer du sein non-métastatique. Un protocole expérimental A-B à niveaux de base multiples avec réplications directes et suivis est utilisé. Huit participantes complètent le traitement. L'inspection visuelle et les analyses de séries chronologiques portant sur les données de l'auto-enregistrement quotidien du sommeil montrent une amélioration significative du temps total d'éveil et de l'efficacité du sommeil. Ces résultats sont corroborés par les évaluations polysomnographiques. De plus, les résultats suggèrent que le traitement cognitif-comportemental pour l'insomnie améliore significativement l'humeur dépressive, la fatigue physique et les dimensions globale, cognitive et émotionnelle de la qualité de vie des patientes.

Le cancer du sein peut affecter de façon négative l'expérience de travail des femmes atteintes. Des modifications négatives ou involontaires peuvent donc être observées dans leur situation d'emploi. Dans leur étude, Maunsell et al (2004) ont étudié cette problématique en comparant un échantillon de cancéreuses et un échantillon témoin composé de femmes qui n'ont pas le cancer du sein. On appréhende l'effet du cancer en comparant les moyennes relatives aux deux groupes de nombreuses variables reliées au marché du travail. La principale conclusion est que les femmes cancéreuses ne sont pas différentes des femmes témoins. Dans ce mémoire, on refait la même démarche en utilisant toutefois un échantillon témoin possiblement composé de femmes cancéreuses. Par ailleurs, les comparaisons sont fondées sur la méthode de l'appariement (« matching » ) et non sur de simples moyennes. On remarque quelques petites différences dans les résultats relatifs à chacun des groupes au niveau de certaines caractéristiques d'emploi. Par contre, ces différences sont assez faibles. De façon générale, on peut conclure que les échantillons de femmes témoins sont relativement semblables à l'échantillon de femmes atteintes de cancer du sein.

Le cancer du sein est présentement le type de cancer le plus diagnostiqué chez la femme et le second plus mortel au Canada. Dans plus de 70% des cas de cancer du sein, le récepteur des estrogènes est exprimé et ce type de cancer du sein est nommé hormono-sensible. L'expression de ce récepteur rend les cellules cancéreuses sensibles à l'estradiol, l'estrogène le plus actif, qui stimule la prolifération de ces cellules. Différents traitements ont été développés afin de limiter l'effet prolifératif de l'estradiol en bloquant le récepteur des estrogènes tels que les SERMs ou en inhibant la production de cette hormone telle que les inhibiteurs de l'aromatase. Cependant, même si ces traitements diminuent grandement la progression de ce cancer, d'autres cibles thérapeutiques sont à l'étude afin de contrer les effets secondaires et les résistances que détiennent ces traitements. L'une de ces cibles thérapeutiques est les enzymes de la famille des 17β-HSDs qui sont entre autres responsables dans l'étape finale de l'activation ou l'inactivation des hormones sexuelles. L'un des membres de cette famille qui a été sélectionné comme une cible contre le cancer du sein hormono-sensible est la 17β-HSD7. Cette protéine a été nommée pour la première fois comme la protéine associée au récepteur de la prolactine chez le rat. L'homologue murin a été considéré comme une 17β-HSD en raison de sa capacité à catalyser la conversion de E1 en E2. Il a en effet été souligné que l'implication de la 17β-HSD7 chez la souris était aussi dans le métabolisme du cholestérol en réduisant l'un de ces précurseurs soit le zymostérone. Une étude de la fonction enzymatique dans des cellules du cancer du sein hormono-sensible a démontré que la 17β-HSD7 a une implication significative dans la stimulation de ces cellules en raison de sa double activité catalytique des hormones sexuelles et de son effet sur le cycle cellulaire. Aussi, une étude statistique a démontré que l'ARNm de la 17β-HSD7 est surexprimé d'environ 2,5 fois dans les tumeurs de patients du cancer du sein hormono-sensible. La possibilité d'utiliser des inhibiteurs de 17β-HSD7 pour diminuer l'activation de E1 en E2 est fortement étayée par la découverte récente montrant une diminution de la prolifération des lignées cellulaires de cancer du sein hormono-sensible et de la taille des tumeurs de souris xénogreffes. Dans mes études doctorales présentées dans cette thèse, j'ai pu montrer que la 17β-HSD7 est multiactive envers les hormones sexuelles et le précurseur du cholestérol. En plus, j'ai montré une coopérativité positive et une inhibition spécifique de cette enzyme. Dans un premier temps, la 17β-HSD7 a été exprimée et purifiée dans des bactéries E. coli afin de réaliser les cinétiques enzymatiques à l'état stationnaire et les études de liaison des hormones sexuelles. Dans cette étude, les résultats de cinétique enzymatique ont montré une spécificité similaire envers l'activation de l'E1 et l'inactivation de la DHT. Une affinité similaire de ces deux hormones sexuelles a aussi été déterminée pour la 17β-HSD7. De plus, une coopérativité positive a été observée dans ces deux expériences pouvant indiquer qu'il y a un site allostérique dans la 17β-HSD7. Dans le second article, la spécificité enzymatique et l'affinité du zymostérone pour la 17β-HSD7 ont été étudiées. Les résultats ont indiqué que la 17β-HSD7 a une affinité et une spécificité enzymatique similaire pour tous les substrats étudiés soit l'E1, la DHT et le zymostérone. Il a été observé que les inhibiteurs développés pour la 17β-HSD7 inhibaient spécifiquement la réduction de l'estrone sans affecter la réduction du zymostérone. De plus, dans cette étude une première molécule pouvant inhiber spécifiquement la réduction du zymostérone a été découverte soit la 4-bromo-estradiol. Finalement, il a aussi été déterminé que les inhibiteurs, soit le INH81 et le 4-bromo-estradiol était non compétitifs envers la réduction de l'estrone et du zymostérone, respectivement. En conclusion, les études de ma thèse ont pu montrer la multispécificité de la 17β-HSD7 dans la réduction des hormones sexuelles et du précurseur du cholestérol. Les résultats ont avancé nos connaissances sur l'inhibition enzymatique, car les inhibiteurs non compétitifs peuvent être sélectifs pour les réactions des différents substrats. L'inhibition spécifique de la réduction de l'estrone emmène un argument pour l'utilisation d'un inhibiteur dans le traitement du cancer du sein hormono-sensible sans potentiellement affecter la biosynthèse des cholestérols. / Breast cancer is currently the most diagnosed type of cancer in women and the second deadliest in Canada. In more than 70% of cases of breast cancer, the estrogen receptor is expressed, and this type of breast cancer is called hormono-sensitive. Expression of this receptor makes cancer cells sensitive to estradiol, the most active estrogen, which stimulates the proliferation of these cells. Different treatments have been developed to limit the proliferative effect of estradiol by blocking the estrogen receptor such as SERMs or by inhibiting the production of this hormone such as aromatase inhibitors. However, even if these treatments greatly reduce the progression of this cancer, other therapeutic targets are being studied to counter the side effects and resistance of these treatments. One of these therapeutic targets is the enzymes of the 17β-HSDs family which, among other things, are responsible for the final stage of activation or inactivation of sex hormones. One of the members of this family that has been selected as a target against hormone sensitive breast cancer is 17β-HSD7. This protein was first detected as a protein associated with the prolactin receptor in rats. The murine homolog was considered to be a 17β-HSD enzyme due to its ability to catalyze the conversion of E1 to E2. It has in fact been pointed out that the involvement of 17β-HSD7 in mice was also in. The metabolism of cholesterol by reducing one of these precursors, zymosterone. A study of the enzymatic function in hormone-sensitive breast cancer cells demonstrated that 17β-HSD7 has a significant implication in the stimulation of these cells due to its double catalytic activity of sex hormones and its effect on the cell cycle. Also, a statistical study has shown that 17β-HSD7 mRNA is approximately 2.5-fold overexpressed in tumors from hormone-sensitive breast cancer patients. The possibility of using 17β-HSD7 inhibitors to decrease the activation of E1 to E2 is strongly supported by the recent finding showing a decrease in the proliferation of hormone-sensitive breast cancer cell lines and in tumor size of xenograft mice. In my doctoral studies presented in this thesis, I was able to show that 17β-HSD7 is multi-active towards sex hormones and the precursor of cholesterol. In addition, I have shown positive cooperativity and specific inhibition of this enzyme. Firstly, 17β-HSD7 was expressed and purified in E. coli bacteria in order to perform enzymatic steady state kinetics and binding studies for the sex hormones. In this study, enzyme kinetics results showed similar specificity towards E1 activation and DHT activation. A similar affinity of these two sex hormones was also determined for 17β-HSD7. In addition, positive cooperativity was observed in these two experiments which may indicate that there is an allosteric site in 17β-HSD7. In the second article, the enzyme specificity and affinity of zymosterone for 17β-HSD7 was investigated. The results indicated that 17β-HSD7 has a similar affinity and enzymatic specificity for all the substrates studied, namely E1, DHT and zymosterone. The inhibitors developed for 17β-HSD7 were observed to specifically inhibit the reduction of E1 without affecting the reduction of zymosterone. In addition, in this study a first molecule capable of specifically inhibiting the reduction of zymosterone was discovered, namely 4-bromo-estradiol. Finally, it was also determined that the inhibitors, INH81 and 4-bromo-estradiol, were uncompetitive towards the reduction of estrone and zymosterone, respectively. In conclusion, the studies of my thesis were able to show the multispecificity of 17β-HSD7 in the reduction of sex hormones and of the precursor of cholesterol. The results have advanced our knowledge of enzyme inhibition, as non-competitive inhibitors can be selective for the reactions of different substrates. The specific inhibition of estrone reduction provides an argument for the use of an inhibitor in the treatment of hormone-sensitive breast cancer without potentially affecting cholesterol biosynthesis.

Objectif : L’objectif de ce mémoire est d’évaluer les dépenses occasionnées par le cancer du sein non métastatique chez les femmes et leurs conjoints durant l’année suivant le diagnostic. Méthodes : Cette étude de cohorte prospective est basée sur des séries consécutives de femmes provenant de 8 hôpitaux à travers le Québec. Les données ont été recueillies par trois entrevues téléphoniques réalisées 1, 6 et 12 mois suivant le début des traitements. Résultats : Au total, 800 femmes (participation, 86 %) et 391 conjoints (participation, 72 %) ont complété les trois entrevues. La valeur médiane des dépenses était de 1002 $ CA pour les femmes et 111 $ CA pour leur conjoint. Une proportion importante des dépenses (74 %) s’effectuaient lors des traitements et du suivi médical. Conclusion : Les dépenses semblent relativement modestes pour la plupart des femmes et leurs conjoints. / Objectives: This master's thesis focuses on out-of-pocket (OOP) costs incurred by women diagnosed with early breast cancer and their spouses during the first year following diagnosis. Methods: This prospective cohort study was conducted among consecutive series of women from eight Quebec hospitals. OOP costs were estimated on the basis of information collected by three telephone interviews at 1, 6 and 12 months following the start of treatment. Results: A total of 800 women (participation, 86%) and 391 spouses (participation, 72 %) completed all three interviews. Median OOP costs was CAD$ 1002 for women and CAD$ 111 for their spouses. A significant proportion of OOP costs (74 %) resulted from treatments and follow-up. Conclusion: Considered overall, out-of-pocket costs from breast cancer for the first year after diagnosis appear relatively modest.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La glande mammaire connait une évolution incroyable au cours de la vie des femmes. Parmi les voies de signalisation impliquées dans la mammogenèse : Wnt et Insulin Growth Factor-I Receptor (IGF-IR) ont été identifiées, et leur sur-activation dans plusieurs sous-types moléculaires de cancer du sein a été rapportée. De plus, les antagonistes de ces deux voies de signalisation : Secreted Frizzled-Related Protein 1 (SFRP1) pour la voie Wnt, et la vitamine D pour IGF-IR, ont démontré des propriétés anti-tumorales in vitro et in vivo. Notamment, l'expression de SFRP1 dans le tissu épithélial mammaire décroît avec la progression tumorale chez la femme. De surcroît, la déplétion de Sfrp1, comme du récepteur à la vitamine D (Vdr) chez la souris vierge, induit une ramification de la glande mammaire similaire à celle observée chez les souris gestantes. De plus, la vitamine D joue un rôle important dans l'homéostasie phosphocalcique, et la présence de microcalcifications dans le sein était associée au statut péri-ménopausique ainsi qu'à la densité mammaire. Néanmoins, l'association entre l'expression de SFRP1 dans le tissu mammaire, la consommation en vitamine D ou en calcium, et l'involution lobulaire, la présence de microcalcifications ou encore la densité mammaire chez la femme reste méconnue. Le potentiel rôle causal de la chute de l'expression de SFRP1 dans la carcinogenèse mammaire demeure également incompris. L'objectif de cette thèse était d'interroger l'association entre l'expression de SFRP1 ou la consommation en vitamine D et en calcium, et plusieurs facteurs de risque de cancer du sein dont l'involution lobulaire péri-ménopausique incomplète, et d'interroger le rôle causal de la sous-expression de SFRP1 dans la carcinogenèse mammaire. Notre hypothèse était que l'expression de SFRP1, comme la consommation de vitamine D et de calcium, diminuaient le risque de cancer du sein en faisant la promotion de l'involution lobulaire péri-ménopausique et en diminuant la formation des microcalcifications ainsi que la densité mammaire. Nous supputions également que la sous-expression de SFRP1 jouait un rôle causal dans la progression tumorale mammaire. Pour tester ces hypothèses, nous avons mesuré l'association entre l'expression de SFRP1 par immunohistochimie, et l'involution lobulaire péri-ménopausique dans le tissu non-tumoral d'une cohorte de 162 femmes. D'autre part, nous avons réduit ou accru l'expression de SFRP1 dans des lignées cellulaires mammaires par transduction lentivirale, et avons comparé leurs propriétés prolifératives et migratoires in vitro. Afin d'identifier les causes de la régulation de Sfrp1, nous avons également comparé son expression ainsi que le phénotype associé dans des modèles d'organoïdes mammaires murins cultivées en présence ou non, de microcalcifications. Par ailleurs, nous avons mesuré l'association entre la consommation en vitamine D et en calcium, et trois facteurs de risque de cancer du sein : la présence de microcalcifications, l'involution lobulaire péri-ménopausique incomplète ainsi que la densité mammaire, dans une cohorte de 161 femmes. Nos résultats supportent l'hypothèse selon laquelle SFRP1 était surexprimée durant l'involution lobulaire péri-ménopausique chez la femme, et ont mis en évidence que son expression était différentiellement régulée en fonction du statut paritaire, de même qu'en présence de microcalcifications. Nous avons néanmoins réfuté l'hypothèse selon laquelle les microcalcifications induisaient une augmentation de l'expression de Sfrp1 dans un modèle d'organoïdes mammaires murin ex vivo. Par ailleurs, nos résultats supportent l'hypothèse selon laquelle la régulation négative de l'expression de SFRP1 dans les cellules épithéliales mammaires jouerait un rôle causal dans le développement d'un phénotype tumoral in vitro D'autre part, nos résultats appuient l'hypothèse selon laquelle la consommation en vitamine D et en calcium était inversement associée à la présence de microcalcifications mammaires. Une consommation riche en vitamine D était également associée à l'involution lobulaire péri-ménopausique, mais pas celle en calcium. En revanche, la consommation de vitamine D et de calcium était inversement associée à la densité mammaire. Néanmoins, une consommation riche en calcium était positivement associée à la densité mammaire chez les femmes ayant des microcalcifications, remettant en cause l'innocuité de la supplémentation calcique chez ces dernières. Nos résultats suggèrent que l'expression de SFRP1, ainsi que la consommation en vitamine D, pourrait diminuer le risque de cancer du sein en faisant la promotion de l'involution lobulaire. Par ailleurs, une alimentation riche en vitamine D et en calcium, pourrait également diminuer le risque de cancer du sein en diminuant la formation des calcifications et la densité mammaire. / The mammary gland is a complex organ which undergoes an incredible remodeling during a woman's life. Among the important pathways involved in mammogenesis has been identified Wnt and Insulin Growth Factor-I Receptor (IGF-IR) signaling pathways. Interestingly, they are both over-activated in multiple breast cancer molecular subtypes. In addition, the antagonists of such signaling pathways, i.e. Secreted Frizzled-Related Protein 1 (SFRP1) for Wnt pathway, and vitamin D for IGF-IR pathway, have demonstrated anti-tumoral properties in vitro and in vivo. SFRP1 expression was also decreased with breast cancer progression in women. Moreover, the depletion of Sfrp1 in virgin mice induces mammary gland branching, like what is observed in pregnant mice. In addition, vitamin D plays an important role in the homeostasis of both phosphate and calcium, and the presence of microcalcifications in the breast is associated with both peri-menopausal status and breast density. Nevertheless, the association between SFRP1 expression in breast tissue, vitamin D and calcium intakes, and lobular involution, the presence of microcalcifications and breast density remains unknown. The potential causal role of the lack of SFRP1 in breast carcinogenesis also remains misunderstood. The objective of the present thesis was to interrogate the association between SFRP1 expression, or vitamin D and calcium intakes, and several breast cancer risk factors, including the age-related lobular involution incompletion, and to interrogate the potential causal role of SFRP1 under-expression in breast carcinogenesis. We hypothesized that SFRP1 expression, as well as vitamin D and calcium intakes, decreased breast cancer risk by promoting the age-related lobular involution and decreasing both microcalcifications formation and breast density. We also supposed that SFRP1 under-expression has a causal role in breast carcinogenesis. To test these hypotheses, we measured the association between SFRP1 expression assessed by immunochemistry, and peri-menopausal lobular involution in a cohort composed by 162 women. In addition, we have decreased or increased SFRP1 expression by lentiviral transduction in multiple breast cell lines, and compared their tumorigenic properties, including proliferative and migratory abilities. Aiming to identify the causes of Sfrp1 regulation, we also compared its expression as well as the associated phenotype in mammary organoids obtained from nulliparous and multiparous mice, cultured in presence or in absence of microcalcifications. Moreover, we measured the association between vitamin D and calcium intakes and three breast cancer risk factors : the presence of microcalcifications, the age-related lobular involution incompletion and breast density in a cohort of 161 women. Our results support the hypothesis according to which SFRP1 was over-expressed during peri-menopausal lobular involution in women. Furthermore, they suggest a differential expression of SFRP1 considering both the parity and the presence of microcalcifications in the breast tissue. However, we reject the hypothesis which stipulated that microcalcifications could increase Sfrp1 expression in an ex vivo model of murine mammary organoids. Yet, our results support the hypothesis according to which a negative regulation of SFRP1 expression could have a causal role in breast carcinogenesis in vitro. On the other hand, our results support the negative association between vitamin D and calcium consumption and the presence of microcalcifications in breast tissue. A higher vitamin D intake was also associated with the peri-menopausal lobular involution completion. No association between calcium intake and lobular involution was observed. In addition, vitamin D and calcium intakes were negatively associated with breast density. However, a higher calcium intake was positively associated with breast density in women having microcalcifications, questioning the safety of calcium supplementation in these women, given that this is a well-known breast cancer risk factor. Taken together, our results suggest that both SFRP1 expression and vitamin D intake could decrease breast cancer risk by promoting the age-related lobular involution completion. Furthermore, a higher vitamin D and calcium intakes could also decrease breast cancer risk by decreasing microcalcifications formation as well as breast density.