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Effets de polymorphismes génétiques de la voie de signalisation de la vitamine D sur les niveaux circulants de vitamine D, le risque de cancer du sein et la densité mammaire

Sinotte, Marc 17 April 2018 (has links)
Objectif: Plusieurs études écologiques, d'observation et expérimentales suggèrent que des apports ou des niveaux circulants élevés de vitamine D sont associés à des risques plus faibles de divers cancers, incluant le cancer du sein. Les effets de la vitamine D passent par son récepteur (VDR) et ultimement permettent la régulation de la croissance, de la différenciation, de l'apoptose et de plusieurs autres mécanismes cellulaires impliqués dans la carcinogenèse. Les variations génétiques (telles que les SNP pour « Single Nucleotide Polymorphisms ») des gènes qui codent pour les diverses protéines impliquées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D sont susceptibles d'influencer les effets de la vitamine D. Dans cette thèse seront examinés trois groupes d'associations : 1) les associations entre deux SNP du VDR et le risque de cancer du sein; 2) les associations entre plusieurs SNP situées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire à la mammographie, celle-ci étant un important marqueur intermédiaire du risque de cancer du sein; 3) les associations entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D (DBP) et la concentration circulante de vitamine D, le niveau circulant de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) étant le meilleur marqueur du statut global en vitamine D. Méthodes : L'association entre deux SNP du VDR (Fokl et Bsml) et le risque de cancer du sein a été étudiée dans deux études cas-témoins indépendantes réalisées chez des femmes de la grande région de Québec (totalisant 937 cas et 1500 témoins ). Les associations entre 13 SNP de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire ont été étudiées chez 741 femmes préménopausées ayant eu une mammographie de dépistage dans une clinique radiologique de Québec. Dans cette dernière population la relation entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D {DBP-1 et DBP-2) et le niveau sanguin de 25(OH)D a aussi été étudiée. Résultats : Les génotypes ff (homozygotes rares) du polymorphisme VDR Fokl sont associés à un risque de cancer du sein plus élevé (étude 1: RC=1,22, IC95%=0,76-1,95, étude 2: RC=1,44, IC95%= 1,05-1,99, études combinées: RC=1,33, IC95%= 1,03-1,73). Cette relation est modifiée par l'histoire familiale de cancer du sein dans les deux études tout comme dans leur analyse combinée (Pinteraction^O^l, 0,050, et 0,0059 respectivement). Les rapports de cotes parmi les femmes sans histoire familiale étaient de 1,00, 1,27 (IC95%=1,02-1,58) et 1,57 (IC95%=1,18-2,10) respectivement pour les porteuses de FF, Ff et ff (Ptendance=0,0013). Dans le cas du polymorphisme VDR Bsml, les génotypes Bb+bb étaient associés à une légère augmentation non significative du risque dans les deux études (RC combiné =1,22, IC95%=0,95-1,57) comparativement aux femmes avec le génotype BB, sans interaction avec l'histoire familiale. L'étude de l'association entre 13 polymorphismes situés sur les gènes vitamin D receptor (VDR), cytochrome P450, family 27, subfamily B, polypeptide 1 (CYP27B1) et vitamin Dbinding protein (DBP) n'a pas permis de détecter d'associations statistiquement significatives entre ces derniers et la densité mammaire (Ptendance>0,15) chez les femmes préménopausées. Les deux polymorphismes DBP-l et DBP-2 sont associés aux niveaux de 25(OH)D. Chaque copie additionnelle de l'allèle rare de DBP-l ou DBP-2 est associée à une baisse des niveaux de 25(OH)D (P=-3,29, Pte„dance=0,0003; p=-4,22, Ptendance=<,0001, respectivement). Ces associations semblent plus apparentes lorsqu'il y a beaucoup de vitamine D à transporter (P=-3,78 vs p=-l,74 pour DBP-l et B=-5,73 vs p=-3,03 pour DBP-2, respectivement en été/automne vs en hiver/printemps), l'effet modifiant n'étant cependant pas significatif (Pinteraction=0,27 et 0,16 respectivement). Enfin, ces deux SNP expliquent autant de variation des concentrations de 25(OH)D que les apports totaux en vitamine D (iM.3% pour DBP-l et r2 =2,0% pour DBP-2 vs r^l^/ o pour les apports en vitamine D). Conclusion : Dans leur ensemble les résultats présentés dans cette thèse supportent l'idée que la vitamine D et plusieurs polymorphismes de sa voie de signalisation sont susceptibles de jouer un rôle non négligeable dans l'étiologie du cancer du sein. On a en effet mis en évidence que les porteuses de certains polymorphismes du récepteur à la vitamine D sont plus à risque de cancer du sein. On a également démontré que des variations génétiques du gène de la protéine de transport de la vitamine D sont associées à un faible niveau sanguin de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D). Dans le contexte où les suppléments en vitamine D sont pressentis comme moyen pour réduire l'incidence du cancer du sein, ces résultats sont particulièrement importants puisqu'ils suggèrent que certains sous-groupes de la population pourraient bénéficier différemment d'un apport de cette vitamine. Cette hypothèse devrait faire l'objet de recherches ultérieures.
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Biological and clinical relevance of epigenetic modifications in human breast cancers

Dedeurwaerder, Sarah 25 February 2011 (has links)
It is increasingly recognized by the scientific community that the field of epigenetics is a key step for a better understanding of human biology in both normal and pathological states. Its implication in cancer, and in particular in breast cancer, is now well accepted. Breast cancer, responsible for more than 450,000 deaths worldwide yearly, is a heterogenous disease at the histological and clinical levels as well as at the molecular level. Despite considerable efforts to develop new treatments and improve patient management, patients with a same “profile” of breast cancer can respond differently to therapies and have completely different clinical outcomes. There is therefore a critical need to improve our understanding of breast cancer biology and diversity, in order to find new markers that should provide a better management of patients and the development of new therapies. An increasing number of biologists, pathologists as well as clinicians are currently working towards these goals. During my PhD, we have conducted two studies in order to gain new insights into the contribution of epigenetics in breast cancer biology.<p>In the first study, by performing large genome-scale DNA methylation profiling of numerous breast tumors as well as of normal breast tissues, we first revealed the existence of six groups of breast tumors based on their DNA methylation profiles. Three of these groups showed a strong association with the basal-like, HER2 and luminal A breast cancer subtypes, previously identified by gene expression profiling. Interestingly, the three other groups were found to be a mixture of several gene expression-based subtypes, thus revealing the capacity of DNA methylation profiling to improve breast tumor taxonomy. Second, our study suggests that the establishment of DNA methylation patterns of breast tumors might help to determine their cell type of origin. Finally, we also showed that DNA methylation profiling can reflect the cell type composition of the tumor microenvironment and that a signature of T cell tumoral infiltration is associated with a good prognosis in particular categories of breast cancer patients. <p>In the second study, we revealed the clinical relevance of the KDM5 histone demethylases in breast cancer. The expression of these histone demethylases was deregulated in the analyzed breast tumors as well as in the pre-invasive samples as compared to normal breast samples. This suggests that KDM5 enzymes might be good markers for early diagnosis of breast cancer. Moreover, we showed a prognostic value of the KDM5C histone demethylase.<p>In conclusion, the above data should provide a better understanding of breast cancer biology and diversity, and this should bring new insights to improve breast cancer patient management.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif chez les femmes traitées pour un cancer du sein

Caplette-Gingras, Aude 17 April 2018 (has links)
Cette thèse doctorale s'intéresse à l'association entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif dans le contexte du cancer du sein non métastatique. L'objectif principal est d'évaluer la relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif, mesuré objectivement (c.-à-d., par des tests neuropsychologiques) et subjectivement (c.-à-d., par des questionnaires auto-administrés), chez soixante-trois femmes ayant reçu un protocole de traitement homogène (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie et hormonothérapie) contre leur cancer du sein non métastatique (article 1). Le second objectif est d'évaluer le rôle potentiellement modérateur : (a) de l'âge; (b) du niveau d'éducation; (c) du potentiel intellectuel (estimation du quotient intellectuel); (d) du statut ménopausique avant le début des traitements oncologiques; et (e) de l'utilisation d'une médication hypnotique (benzodiazepine ou non-benzodiazépine), dans la relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif, mesuré objectivement et subjectivement (article 1). Le dernier objectif vise à évaluer le rôle médiateur des facteurs suivants dans la relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif, mesuré objectivement et subjectivement : (a) une perturbation de l'architecture du sommeil (tel que mesurée par une nuit d'enregistrement polysomnographique ambulatoire); (b) la détresse psychologique (c.-à-d., dépression et anxiété); (c) la fatigue; et (d) le stress (article 2), ces trois dernières variables ayant été évaluées à l'aide de questionnaires auto-rapportés. Les résultats montrent que les participantes qui présentent des symptômes d'insomnie ont une performance significativement plus faible aux domaines de mémoire épisodique verbale et de fonctionnement exécutif, et perçoivent leur fonctionnement cognitif comme significativement plus altéré, comparativement aux bonnes dormeuses. Les résultats révèlent également un rôle modérateur de l'âge et du niveau d'éducation pour certaines des variables cognitives. Finalement, les analyses ont confirmé le rôle médiateur de la perturbation de l'architecture du sommeil, de la détresse psychologique et de la fatigue dans la relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif, les médiateurs significatifs variant toutefois selon la fonction cognitive mesurée. Dans l'ensemble, cette thèse suggère l'insomnie comme facteur contributoire additionnel aux traitements oncologiques pour expliquer les altérations cognitives chez les femmes traitées pour un cancer du sein et identifie certaines variables qui influenceraient et expliqueraient la relation entre l'insomnie et le fonctionnement cognitif, mesuré objectivement et subjectivement, chez cette population.
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Rôle de la séquence P295-T311 dans l'activation du récepteur d'oestrogènes a: activité pseudo-oestrogénique d'un peptide synthétique correspondant à cette séquence

Gallo, Dominique 10 June 2009 (has links)
Le récepteur d'œstrogènes a (ROa), dont l'implication dans le développement du cancer du sein est clairement établie, appartient à la super-famille des récepteurs nucléaires qui sont des facteurs de transcription dont l'activité dépend d'un ligand régulateur, en l'occurrence le 17b-œstradiol. Le ROa régit l'expression de gènes nécessaires à la prolifération et à la différentiation cellulaire, ceci par association avec des séquences d'ADN situées à proximité de leur promoteur. Le ROa, une fois associé à son hormone, se défait des protéines qui le stabilisent dans une forme inactive (chaperonnes et corépresseurs) permettant ainsi le recrutement de protéines coactivatrices. Ces dissociations / associations se font de façon séquentielle selon un programme cyclique dans lequel la dégradation protéasomale du récepteur semble jouer un rôle clé.<p><p>Les thérapies visant à contrecarrer la progression des cancers mammaires hormono-dépendants sont principalement basées sur l'inactivation du ROa. A cette fin et à ce jour, deux stratégies sont mises en œuvre: l'inhibition de la production d'œstrogènes (inhibiteurs d'aromatases) et l'inhibition du ROa lui-même (anti-œstrogènes). Face à l'apparition de résistances à ces traitements, la recherche de nouvelles cibles s'avère nécessaire. En effet, que ce soit de façon indirecte (inhibiteurs d'aromatases) ou directe (anti-œstrogènes), toutes les molécules utilisées en clinique ciblent la poche de liaison de l'hormone. Une autre approche visant à entraver l'action du ROa serait l'inhibition du recrutement de ses coactivateurs. Ainsi, il a été récemment rapporté que des peptides ou des mimes peptidiques inhibant de tels recrutements pourraient effectivement être d'utilité thérapeutique. <p><p>Notre travail s'inscrit dans cette optique: l'étude du motif P295-T311 du ROa nous a permis de mettre en évidence une cible distincte de celles décrites ci-dessus. Ce motif semble être une région critique dans le contrôle de l'activité transcriptionnelle du ROa. Il est, en effet, sujet à phosphorylation, acétylation, méthylation, ubiquitination, SUMOylation et protéolyse. Par ailleurs, des études antérieures à ce travail ont suggéré son implication dans la liaison d'une protéine corégulatrice du ROa: la calmoduline (CaM), le principal senseur du calcium intracellulaire. Cependant, le rôle de cette association dans le processus d'activation du récepteur restait partiellement indéterminé.<p><p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Analyse génétique de la sensibilité au cancer mammaire / Genetic analysis of mammary cancer susceptibility

Stieber, Daniel 02 December 2005 (has links)
\ / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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L'impact du cancer du sein sur les transitions sur le marché du travail

Gagnon, Isabelle 12 April 2018 (has links)
Le cancer du sein est le type de cancer le plus diagnostiqué chez les Canadiennes. On remarque que les patientes sont de plus en plus jeunes. Plusieurs femmes touchées par cette maladie sont donc toujours en âge de travailler lors du diagnostic. Le but de cette étude est d'examiner la situation du le marché du travail des femmes diagnostiquées du cancer du sein par rapport à celle des femmes sans aucun antécédent de cancer. Grâce à la collaboration de l'équipe de Maunsell et ail. [2004], nous avons eu accès aux données d'enquête utilisées dans leurs travaux. Pour analyser l'impact du cancer du sein sur l'emploi, nous avons utilisé une approche qui modélise les transitions entre divers états soit l'emploi, l'absence de l'emploi et le non-emploi, en utilisant des modèles de survie et de hasard. Après avoir étudié les transitions, on en vient à la conclusion que le cancer du sein affecte la situation sur le marché du travail des femmes, en diminuant le temps passé au travail.
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Amélioration du calcul de dose TG-43 en curiethérapie à bas débit par un algorithme de dose primaire et diffusée sur processeur graphique

Bourque, Alexandre 19 April 2018 (has links)
Les calculs de dose en curiethérapie à bas débit reposent depuis 1995 sur un formalisme qui considère le milieu irradié comme étant homogène et constitué d’eau afin de mieux accommoder les temps de calcul clinique. Ce travail présente une amélioration de ce formalisme dosimétrique issu du protocole TG-43 de l’AAPM (American Association of Physicists in Medicine), utilisé actuellement dans les systèmes de planification de traitement (SPT) clinique. Avec l’ajout d’un tracé radiologique pour tenir compte des hétérogénéités et en séparant la dose primaire de la dose diffusée, il est possible de raffiner les calculs dosimétriques. Or, cette modification au calcul le rendant plus complexe était coûteuse en temps d’exécution jusqu’à très récemment. Elle se voit matérialisée dans ce travail avec l’arrivée récente de la technologie GPGPU, les calculs scientifiques sur périphériques graphiques. En exploitant le parallélisme des calculs de dose en curiethérapie à bas débit pour les implants permanents, l’algorithme baptisé TG-43-RT pour TG-43 avec tracé de rayons (Ray-Tracing en anglais) permet d’obtenir des facteurs d’accélération de l’ordre de 103 par rapport au CPU. Seulement 0.5 s par source est requis dans une géométrie de 1003 voxels, et les dosimétries d’anatomies hétérogènes sont sensiblement améliorées. Le TG-43-RT corrige les dépôts de dose en aval des hétérogénéités et réduit les effets indésirables de l’atténuation inter-sources. Des écarts de dose de plus de 80% au-delà d’une calcification avaient de quoi influencer les HDV, or, le TG-43-RT ramène ces déviations en-deçà de l’incertitude de 8.7% (2σ) concédée par les SPT, tel qu’établi dans le TG-138. Les simulations Monte Carlo ont été employées pour servir de référence absolue à la méthode développée et quantifier les améliorations dosimétriques relatives à l’actuel calcul de dose. L’algorithme a été testé d’un point de vue clinique dans un fantôme de prostate avec des sources d’125I et dans un fantôme de sein avec des sources de 103Pd pour unifier les corrections apportées. / Brachytherapy dose calculations have been relying since 1995 on a formalism that considers the whole geometry as a homogeneous water tank. This gives the opportunity to compute dose distributions within a reasonable clinical timeframe, but with considerable approximations that can influence or even change the treatment. This work presents an upgraded version of this formalism derived from the TG-43 protocol (AAPM), currently used in actual treatment planning systems. The new algorithm includes a primary and scatter dose separation using ray-tracing operation to account for heterogeneities through the medium. These modifications to the dose calculation are very power consuming and too long for the clinical needs when executed on modern CPUs. With the GPGPU technology, a GPU-driven algorithm allows a complex handling of the anatomic heterogeneities in the dose calculation and keeps execution times below 0.5 s/seed. The algorithm was named TG-43-RT for TG-43 with Ray-Tracing and accelerations factors of three order of magnitude were obtained over a regular CPU implementation. The TG-43-RT algorithm adequatly corrects dose deposition along heterogeneities and it reduces interseed attenuation effects. Dose is scored in the medium instead of water, which also applies a severe correction for high heterogeneous medium like the breast. Deviations of more than 80% in dose deposition were obtained over calcification inside the prostate when compared to Monte Carlo simulations. This kind of deviation influences DVH shape. However, the TG-43-RT was keeping those deviations within the 8.7% uncertainty range (2σ) associated with a regular TG-43 evaluation as stated in the TG-138. Monte Carlo simulations were used as a gold standard to get an absolute dose calculation reference. The algorithm was also tested in a prostate phantom with 125I seeds and in a breast phantom with 103Pd seeds to mimic real anatomic geometries and unify the applied corrections.
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Intention des professionnels de la santé d'aider les femmes ciblées par le Programme Québécois de Dépistage du Cancer du sein à prendre une décision éclairée concernant leur participation au dépistage du cancer du sein

Kiyang, Lawrence Ndoh 19 April 2018 (has links)
Cette étude descriptive, fondée sur la Théorie du comportement planifié, visait à évaluer l'intention des professionnels de la santé d’aider les femmes ciblées par le Programme québécois de dépistage du cancer du sein à prendre une décision éclairée concernant leur participation au dépistage par mammographie. Les 288 médecins de famille et les 618 infirmier(ère)s qui ont répondu à notre questionnaire ont exprimé une forte intention d’adopter ce comportement. La perception du contrôle comportemental a été la variable la plus fortement associée à l’intention, suivie de l'attitude et de la norme sociale. Les principales barrières à l’adoption du comportement perçues par les participants ont été le manque de temps et l’accès limité à l’information. L’intention des professionnels de la santé et l’adoption du comportement visé pourrait être renforcées par une formation sur la prise de décision éclairée ainsi que par la mise à leur disposition d’outils d’aide à la décision. / This descriptive study, based on the Theory of Planned Behaviour, evaluated health professionals’ intention to help women targeted by the Quebec Breast Cancer Screening Programme in making informed decisions about breast cancer screening with mammography. The 288 family physicians and 618 nurses who responded to our questionnaire had a strong intention to adopt this behaviour. The perception of behavioural control was the variable most strongly associated with intention, followed by attitude, and social norm. The main barriers to the adoption of the studied behaviour, as perceived by participants were lack of time and limited access to information. The intention of health professionals as well as the adoption of the studied behaviour could be reinforced by training activities on informed decision making and relevant decision support tools made available.
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Le rôle atténuateur du soutien social dans l'effet du stress sur le fonctionnement immunitaire et les infections chez des femmes traitées en chimiothérapie pour un cancer du sein

Roy, Véronique 23 March 2024 (has links)
Le présent mémoire doctoral visait à investiguer, en contexte naturel et chez des femmes atteintes d'un cancer du sein, l'effet d'atténuation du stress par le soutien social dans la relation entre le stress, le fonctionnement immunitaire et les infections pendant et après la chimiothérapie. Plus précisément, l'étude a d'abord examiné la relation entre les stresseurs liés au cancer mesurés avant la chimiothérapie et les infections évaluées pendant et après celle-ci. Par la suite, elle a évalué l'effet modérateur du soutien social dans la relation entre le stress et les infections pendant la chimiothérapie, puis l'effet de médiation du fonctionnement immunitaire de cette même relation. Enfin, l'effet de modération par le soutien social de la relation de médiation entre le stress, le fonctionnement immunitaire et les infections a été exploré. Le mémoire est une analyse secondaire d'une étude prospective et longitudinale menée auprès de 50 patientes sur le point de recevoir des traitements de chimiothérapie pour un cancer du sein. Le projet actuel analyse des données récoltées à trois temps de mesure de cette étude soit : 1) le prétraitement (T1), qui avait lieu au moins une semaine avant le début de la chimiothérapie; 2) le suivi post-traitement (T2), qui avait lieu de 10 à 14 jours après le dernier traitement de chimiothérapie; et 3) le suivi trois mois (T3). La perception de soutien social fonctionnel, le statut matrimonial et les stresseurs liés au cancer ont été évalués par questionnaire au T1. Pour évaluer les paramètres immunitaires, un prélèvement sanguin a été effectué au T2 et au T3. Enfin, les épisodes et les symptômes infectieux survenus depuis le dernier temps de mesure ont aussi été évalués au T2 et au T3. Des analyses de régression linéaire, ainsi que des modèles de modération, de médiation et de médiation modérée ont été réalisés pour tester les hypothèses. Il a été observé qu'un niveau de stress plus élevé avant la chimiothérapie était associé à une occurrence d'infections plus élevée pendant la chimiothérapie, mais pas trois mois plus tard. La relation entre le stress et les infections n'était pas significativement expliquée par les marqueurs immunitaires analysés (nombre absolu et pourcentage de neutrophiles, nombre et ratio de lymphocytes NK CD16+, CD56+ et CD16+/56+, nombre et ratio de lymphocytes T CD3 +). Un effet atténuateur modéré du soutien social (mesuré par le statut matrimonial seul et par une combinaison du statut matrimonial et du soutien perçu de la part des amis) de la relation entre le stress et le risque infectieux a été obtenu. La plus forte relation entre le stress et les infections a été observée chez les patientes célibataires qui rapportaient un soutien des amis plus faible, alors que la iii plus faible relation a été obtenue chez les patientes en couple rapportant un soutien plus élevé de la part des amis. Les résultats de l'étude suggèrent que les femmes qui vivent davantage de stress lié à leur cancer avant de recevoir les traitements de chimiothérapie sont plus à risque de développer des infections pendant ceux-ci. Le fait d'être en couple et de percevoir un soutien plus élevé de la part des amis auraient un effet atténuateur de l'impact délétère du stress sur le risque infectieux.
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La régression non paramétrique multidimensionnelle. Théorie et application à une étude portant sur la densité mammaire

Vandal, Nathalie 11 April 2018 (has links)
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2005-2006 / La régression non paramétrique est un outil statistique permettant de décrire la relation entre une variable dépendante et une ou plusieurs variables explicatives, sans spécifier de forme stricte pour cette relation. Dans ce mémoire, on présente d'abord la théorie entourant la régression non paramétrique univariée ainsi que différentes méthodes d'estimation, en mettant l'accent sur les fonctions de lissage loess et les splines de régression. On traite ensuite de l'ajustement de relations multidimensionnelles, en s'intéressant plus particulièrement aux méthodes GAM, polyMARS et MARS. On ap- plique finalement ces dernières à une étude portant sur la relation entre la densité mammaire et deux facteurs de croissance analogues à l'insuline, IGF-I et IGFBP-3, ce qui permet de mettre en évidence les avantages de la régression non paramétrique, mais aussi les difficultés rencontrées lors de son application.

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