Le dérèglement de l'activité des facteurs épigénétiques est une caractéristique commune à plusieurs cancers humains. En effet, les complexes de remodelage de la chromatine de la famille SWItch/Sucrose Non-Fermentable chez les mammifères (mSWI/SNF) sont parmi les complexes protéiques les plus mutés dans les cancers humains avec environ 20% des patients cancéreux possédant au moins une sous-unité affectée. Chez l'homme, trois types de complexes mSWI/SNF ont été définis, à savoir les complexes BAF, PBAF et ncBAF. Ces complexes de remodelage de la chromatine dépendant de l'ATP remodèlent les nucléosomes et modulent la transcription. Pour ce faire, ils possèdent de nombreuses sous-unités avec des domaines de liaison à l'ADN et aux protéines tels que le bromodomaine (BRD). Les BRDs sont les principaux lecteurs de la modification post-traductionnelle qu'est l'acétylation de la lysine (Kac) et sont récemment apparus comme des cibles thérapeutiques prometteuses pour les inhibiteurs de petites molécules. Une caractéristique distinctive clé des complexes mSWI/SNF est leur capacité à inclure ou à exclure des sous-unités contenant le BRD. En tant que tel, nous avons cherché à découvrir les rôles fonctionnels des cinq sous-unités mSWI/SNF possédant un ou plusieurs BRDs. Ainsi, j'ai dans une première étude, cartographié l'interactome des sous-unités à BRDs des complexes mSWI/SNF en utilisant la biotinylation de proximité (BioID) couplée à la spectrométrie de masse (MS). Par la suite, en utilisant l'outil d'édition génomique, le CRISPR/Cas9, j'ai exploré comment l'ablation génétique d'une sous-unité à BRD réorganise les complexes mSWI/SNF à l'aide de l'approche de BioID couplée à la MS. Les résultats révèlent que la perte de la sous-unité BRD7 induit la formation d'un complexe PBAF résiduel sans l'inclusion de la sous-unité PBRM1 mais que cette perte a aussi des impacts sur le bien être des cellules et sur leurs sensibilités à certaines molécules anti-cancéreuses. La perte de BRD7 par translocation chromosomique étant souvent observée dans les cancers invasifs, j'ai dans une deuxième étude, montré que les outils de biotinylation de proximité pouvaient être utilisés dans les lignées cancéreuses afin d'investiguer un interactome protéique et ceci sans que ces outils n'impactent la composition de l'interactome obtenu. Cette étude a également montré que l'approche utilisée respecte la variabilité de l'interactome des récepteurs hormonaux en fonction du de la lignée cellulaire étudiée. La suite de cette étude permettrait de déterminer en utilisant des lignées de cancers invasifs du sein ayant une perte de BRD7 (par translocation chromosomique de BRD7 ou par CRISPR/Cas9) si les impacts observés dans les lignées HEK293 sont reproductibles. Mon document de thèse laisse entrevoir la possibilité que le protocole utilisé puisse permettre de révéler l'impact de la perte de BRD7 dans les cancers lobulaires infiltrants (CLIs) du sein et ainsi caractériser si les conséquences de cette perte peuvent être exploité dans le but de déterminer des thérapies ciblées pour les CLIs résistants aux traitements actuels. / The disruption of epigenetic factor activity is a common feature of many human cancers. Indeed, the mammalian SWItch/Sucrose Non-Fermentable family of chromatin remodeling complexes (mSWI/SNF) are among the most mutated protein complexes in human cancers with approximately 20% of cancer patients having at least one affected subunit. In humans, three types of mSWI/SNF complexes have been defined, namely BAF, PBAF and ncBAF. These ATP-dependent chromatin remodeling complexes remodel nucleosomes and modulate transcription. To do so, they have numerous subunits with DNA and protein binding domains such as the bromodomain (BRD). BRDs are key readers of the post-translational modification lysine acetylation (Kac) and have recently emerged as promising therapeutic targets for small molecule inhibitors. A key distinguishing feature of mSWI/SNF complexes is their ability to include or exclude BRD-containing subunits. As such, we sought to discover the functional roles of the five mSWI/SNF subunits possessing one or more BRDs. Thus, in a first study, I mapped the interactome of the BRDs-containing subunits of the mSWI/SNF complexes using proximity biotinylation (BioID) coupled to mass spectrometry (MS). Subsequently, using the genomic editing tool, CRISPR/Cas9, I explored how genetic ablation of a BRD subunit reorganizes mSWI/SNF complexes using the MS-coupled BioID approach. The results reveal that the loss of the BRD7 subunit induces the formation of a residual PBAF complex without the inclusion of the PBRM1 subunit, but that this loss also impacts on the cells' well-being and their sensitivities to certain anti-cancer molecules. As the loss of BRD7 by chromosomal translocation is often observed in invasive cancers, I showed in a second study that proximity biotinylation tools could be used in cancer lines to investigate a protein interactome without impacting the composition of the resulting interactome. This study also showed that the approach used respects the variability of the hormone receptor interactome depending on the cell line studied. The next step in this study would be to determine whether the impacts observed in the HEK293 lines are reproducible using invasive breast cancer lines with loss of BRD7 (by chromosomal translocation of BRD7 or by CRISPR/Cas9). My thesis paper suggests that the protocol used may reveal the impact of BRD7 loss in infiltrating lobular breast cancer (ILBC) and thus characterize whether the consequences of this loss can be exploited to determine targeted therapies for ILBC resistant to current treatments.

La découverte de l'hormono-dépendance de plusieurs types de cancer du sein a permis des progrès rapides dans le traitement de ces tumeurs. L'antiestrogène tamoxifène est de fait l'agent de choix utilisé dans le traitement de ces tumeurs. Afin d'augmenter son efficacité, plusieurs oncologues cliniciens préconisent son association avec les antinéoplasiques comme la doxorubicine. Le présent travail a été entrepris afin de contribuer à une meilleure rationalisation d'une telle approche sur la base d'une meilleure connaissance des sites et mécanismes d'action de ces deux formes de traitement en utilisant la doxorubicine et le tamoxifène comme prototype. / Montréal Trigonix inc. 2018

Ce mémoire est le fruit d’un travail de deux ans dans le laboratoire de Génomique des Cancer du Dr Simard. La première partie du mémoire est une mise en contexte sur le cancer du sein et sur les deux principales voies de réparation des cassures doubles brins de l’ADN, puis se poursuit par la problématique ayant menée à l’élaboration de mon projet. Cette partie s’achève par le descriptif des techniques de laboratoire et des outils d’analyse utilisés pour ce projet. En deuxième partie se trouve l’article scientifique rédigé à partir des résultats obtenus pendant mes recherches, avant de se terminer par une conclusion.

GRB2 est une protéine adaptatrice régulant la transduction du signal en aval de récepteurs tyrosine kinases (RTK). En interagissant avec différentes combinaisons de récepteurs et d’effecteurs, GRB2 régule la spécificité et diversité des réponses cellulaires. La suractivation du RTK HER2 dans le cancer du sein (HER2+) est associée à un mauvais pronostic. GRB2 interagit avec ce dernier et soutient la progression tumorale dépendante de HER2, constituant ainsi un acteur majeur de la signalisation en aval de ce RTK. L’objectif du projet était de caractériser les réseaux de GRB2 dans le cancer mammaire HER2+. Nous avons utilisé des purifications d’affinité couplées à la spectrométrie de masse pour caractériser l’interactome de GRB2 dans différents modèles du cancer du sein HER2+. Nous avons ainsi identifié 35 partenaires de GRB2 dans une lignée de cancer mammaire HER2+, incluant des interacteurs connus tels que PTPN11. Ces expériences ont de plus permis de valider 5 partenaires de GRB2 non recensés dans la littérature. Nous avons également mis en évidence pour la première fois des modifications dans les réseaux de signalisation dépendants de GRB2 dans la progression tumorale du cancer du sein HER2+. En effet, 62 partenaires de GRB2 ont été identifiés dans deux modèles, dont 18 sont associés à la protéine adaptatrice exclusivement après modélisation de la progression tumorale. Parmi ces derniers, 6 interacteurs de GRB2 ont été caractérisés pour la première fois par ces expériences. Nos travaux ont donc permis l’identification de 72 partenaires de GRB2, dont 11 ne sont pas recensés dans la littérature. L’un des partenaires de GRB2 identifié dans cette étude, MPZL1, est une glycoprotéine membranaire participant au processus métastatique en favorisant l’adhésion et la migration cellulaires. Ces processus ayant été démontrés dépendants de la signalisation de HER2 à travers son interaction à GRB2, nous avons caractérisé cette association plus en détail. Nous avons démontré que l’association de MPZL1 phosphorylée à GRB2 nécessite la phosphatase PTPN11 et le domaine SH2 de GRB2. Nous avons démontré que la fibronectine induit la nucléation du complexe et le recrutement membranaire de GRB2. En conclusion, nous avons identifié un nouveau complexe signalétique potentiellement impliqué dans l’adhésion cellulaire à la matrice. Nous postulons que ce complexe, ainsi que de nouvelles associations de GRB2 identifiées par nos travaux, puissent participer au processus métastatique induit par HER2, et ainsi puissent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques intéressantes. / GRB2 is an adaptor protein involved in receptor tyrosine kinase (RTK) signaling. By interacting with a wide variety of RTKs as well as cytoplasmic effectors, GRB2 controls the specificity and diversity of cellular responses. GRB2 was shown to be crucial for HER2 RTK downstream signaling to regulate HER2-driven oncogenesis. HER2 is overexpressed in 15-20% of breast tumors (HER2+), and its overexpression is associated with a poor prognosis. Since GRB2 binding to different combinations of receptors and targets regulate downstream cell response, we hypothesized that GRB2 interaction network in a HER2 overexpression context would show new complexes promoting HER2-driven tumour progression. Thus, we sought to identify the GRB2-centered protein interaction network in different HER2+ breast cancer (BCa) models using affinity purifications followed by mass spectrometry analysis of the binding proteins. We identified 35 GRB2 binding partners in human HER2+ BCa cells, including both known (PTPN11) and novel interactors. In fact, 5 GRB2 interactors validated in our study were not previously described in the literature. Furthermore, we showed for the first time that GRB2-dependent signaling networks are modified in HER2+ BCa progression. Indeed, we identified 62 GRB2 binding partners in two tumour progression models, of which 18 were specific to tumour progression since they were not identified in the control conditions. Among these, 6 were not previously reported in the literature. One of the newly identified binding partner of GRB2, MPZL1, is a membrane glycoprotein involved in the metastatic process by promoting cell adhesion and migration on extracellular matrix. As these functions were shown to depend on HER2 signaling through GRB2, we sought to characterize the association further. We showed that MPZL1 interaction with GRB2 requires the glycoprotein phosphorylation, its association to phosphatase PTPN11 as well as the adaptor SH2 domain. Finally, we showed that fibronectin can trigger this complex association and GRB2 membrane recruitment. In conclusion, we identified a new signaling complex in HER2+ BCa that is likely involved in the control of cell adhesion and migration. Thus, we postulate that this complex, as well as other newly identified GRB2 associations, could promote HER2–driven oncogenesis and as such may represent interesting potential drug targets for HER2+ BCa.

INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

Le présent mémoire doctoral avait pour objectif d’évaluer la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein débutant leur chimiothérapie, une population particulièrement à risque de développer des difficultés de sommeil. Cette intervention a été élaborée à partir du protocole de thérapie cognitivecomportementale de l’insomnie (TCC-I) développé par Morin (1993) et de la thérapie cognitive-comportementale de l’insomnie comorbide au cancer autoadministrée développée par Savard, Villa, Simard, Ivers et Morin (2011). L’intervention développée prenait la forme d’un bref dépliant préventif (15 pages) qui se voulait simple, accessible et attrayant afin de susciter l’intérêt des patientes ne présentant pas initialement de difficultés de sommeil cliniquement significatives. Vingt participantes ont reçu le dépliant lors de leur premier traitement de chimiothérapie. Un mois plus tard, une entrevue téléphonique a été effectuée pour évaluer la satisfaction envers le dépliant préventif ainsi que l’adhérence aux stratégies proposées. Un objectif secondaire était de vérifier si la satisfaction et l’adhérence à l’égard de l’intervention préventive variaient selon certaines variables sociodémographiques (ex., l’âge, le revenu et le niveau de scolarité) ainsi que le niveau de littératie de la santé. Les résultats obtenus sont encourageants et confirment la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein au début de leur trajectoire de soins. En effet, un taux de satisfaction élevé et un taux d’adhérence modéré ont été observés et les commentaires recueillis sur l’intervention préventive étaient majoritairement positifs. Enfin, les résultats de cette étude de faisabilité, quoique préliminaires, soutiennent la pertinence d’adopter une approche préventive de l’insomnie afin d’éviter que cette problématique gagne en sévérité et nécessite le recours à des interventions moins accessibles et plus coûteuses.

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus courant chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les Canadiennes. Selon la Société canadienne du cancer (2020), le CS constitue 25% des nouveaux cas de cancer et 13% des décès associés au cancer. En moyenne, par jour, 75 Canadiennes recevront un diagnostic de CS. Il s'agit d'une maladie hétérogène qui diffère selon les patients (hétérogénéité intertumorale) et également au sein d'une même patiente (hétérogénéité intratumorale). Cette hétérogénéité est caractérisée par différents sous-types histopathologiques, sous-types moléculaires, altérations génétiques, grades, stades, pronostic et statuts métastatiques. Par conséquent, cibler le CS par différentes stratégies thérapeutiques montre des résultats différents chez chaque patiente. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la meilleure façon de lutter contre le CS est la détection précoce. Cependant, les efforts de détection et de traitement précoces conduisent parfois à un traitement excessif. Au contraire, si elle n'est pas diagnostiquée ou si elle n'est pas traitée, la tumeur peut évoluer vers un CS invasif. De plus, lorsque la tumeur progresse, l'hétérogénéité intratumorale peut conduire à un échec du traitement. Les étapes de la progression du CS sont : l'hyperplasie canalaire atypique (HCA), le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome canalaire invasif (CCI). Il est difficile de différencier le CCIS de bas grade d'une lésion HCA et de prédire quelle HCA ou CCIS pourrait évoluer vers un CCI. De plus, la forme la plus agressive du CCI est le CS triple négatif (TNBC), qui n'exprime pas le récepteur hormonal des œstrogènes et de la progestérone, et pour lesquels la surexpression du récepteur pour les facteurs de croissance épidermiques humains 2 (HER2) n'est pas présente. Par conséquent, ce sous-type de CS ne peut pas être traité avec un traitement hormonal ou encore un traitement ciblant HER2. En outre, les TNBC montrent une très grande hétérogénéité inter et intratumorale résultant en l'absence de toute thérapie efficace pour ce sous-type. Cela nécessite donc l'identification de signatures génétiques uniques distinguant différents sous-types de progression du CS. Par conséquent, j'ai émis l'hypothèse que chaque étape de la progression du CS pourrait avoir une signature génique qui pourrait les TNBC des autres sous-types du CS. Pour identifier ces signatures géniques, j'ai procédé à différentes approches : 1. J'ai effectué une analyse du transcriptome humain des différents stades de progression du CS, à savoir HCA, CCIS et CCI en les comparant au sein normal. 2. J'ai identifié 8 gènes, différenciant HCA, CCIS et CCI d'un sein normal. Le plus intéressant était la carboxypeptidase B1 (CPB1), qui pourrait différencier le DCIS du HCA et du CCI. 3. J'ai analysé les données d'apprentissage automatique (machine learning), produites par nos collaborateurs, qui ont été réalisées sur un jeu de données du CS, à partir de l'Atlas du génome du cancer (TCGA), afin d'identifier des gènes qui pourraient différencier les TNBC des non-TNBC. 4. J'ai par la suite identifié 2 gènes : TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) et Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) différenciant les TNBC des non-TNBC. Cette analyse a permis de mettre en évidence TBC1D9 comme suppresseur de tumeur et MFGE8 comme gène oncogène. Ensuite, j'ai évalué l'efficacité de TBC1D9 dans la différenciation des TNBC et des non-TNBC dans des échantillons de tissus de CS de notre cohorte et étudié son rôle au niveau du CS. Conclusions : Nous avons identifié une signature génique pour les différentes étapes de la progression du CS, ce qui pourrait aider les cliniciens à mettre en place un ordre de priorité pour les interventions immédiates. Une analyse plus approfondie de ces gènes permettrait de développer de potentielles stratégies thérapeutiques pour chaque étape de la progression du CS. / Breast cancer (BC) is the most common cancer in women and is the second leading cause of cancer-associated deaths in Canadian women. According to the Canadian Cancer Society (2020), BC constitutes 25% of new cancer cases and 13% of cancer-associated deaths. On average, 75 Canadian women will be diagnosed with BC every day. It is a heterogeneous disease that differs among different patients (intertumor heterogeneity) and also within the same patient (intratumor heterogeneity). The difference comprises different histopathological subtypes, molecular subtypes, genetic alterations, grades, stages, prognosis, and metastatic status. Therefore, targeting BC by different therapeutic options shows different outcomes in each patient. According to the World Health Organization (WHO), the best way to deal with BC is early detection. However, efforts to detect and treat early sometimes lead to over-treatment. On the contrary, if undiagnosed or left untreated, the tumor might progress to invasive BC. Furthermore, when the tumor progresses the intratumor heterogeneity leads to treatment failures. BC usually progresses through atypical ductal hyperplasia (ADH), ductal carcinoma in situ (DCIS), and invasive ductal carcinoma (IDC). It is difficult to differentiate a low-grade DCIS from an ADH lesion and to predict which ADH or DCIS will progress to IDC. Additionally, the most aggressive form of IDC is triple-negative BC (TNBC), which does not express the hormonal receptor estrogen and progesterone and lacks the over-expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Therefore, this group of BCs cannot be treated with hormonal therapy or the targeted therapy for HER2. Besides, TNBC shows a very high inter and intratumor heterogeneity resulting in the lack of any effective therapy for this subgroup. This calls for the identification of unique gene signatures distinguishing different subtypes of BC progression. Therefore, I hypothesized that each stage of BC progression might have a gene signature that could differentiate them from others. To identify these gene signatures, I carried upon with different approaches: 1. I performed a human transcriptome array (HTA) analysis of different stages of BC progression namely ADH, DCIS, and IDC comparing them to normal breast. 2. I identified 8 genes, differentiating ADH, DCIS, and IDC from a normal breast. Most interesting was carboxypeptidase B1 (CPB1), which could differentiate DCIS from ADH and IDC. 3. I analyzed the machine learning analysis performed by our collaborators on the BC dataset from the cancer genome atlas program (TCGA) dataset to identify genes that could differentiate TNBC from non-TNBC BC. 4. Furthermore, I identified 2 genes: TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) and Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) differentiating TNBC from non-TNBC. Further investigation highlighted TBC1D9 as a tumor suppressor and MFGE8 as an oncogenic gene. Next, I evaluated the efficacy of TBC1D9 in differentiating TNBC from non-TNBC in BC tissue samples from our cohort and investigated its role in BC. Conclusions: We identified a gene signature for different stages of BC progression, which could aid clinicians to make a priority-based decision for immediate intervention. Further analysis of these genes could reveal a potential therapeutic option for each stage of BC progression.

Cette thèse vise globalement à mieux comprendre certains enjeux liés à la communication intrafamiliale de l'information génétique chez les personnes testées pour une susceptibilité aux cancers, liée à des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2. La population d'étude était constituée de 656 personnes de 18 ans et plus provenant de 140 familles testées pour une susceptibilité génétique aux cancers du sein et de l'ovaire entre 1998 et 2004 dans le cadre du programme de recherche INHERIT BRCAs (INterdisciplinary HEalth Research Team on BReast CAncer susceptibility). Une première étape méthodologique a permis de choisir une approche statistique appropriée aux analyses avec un échantillonnage en grappe -constitué d'individus recrutés au sein de mêmes familles. Les impacts du recours au test BRCAI/2 sur les relations familiales et la contribution de certains événements de vie sur la communication ont ensuite été évalués. Globalement, 85 % des participants ont rapporté aucun impact du test génétique sur leurs relations familiales alors que des impacts positifs et négatifs ont respectivement été rapportés par 13 % et 4 % d'entre eux. Les participants dont un (ou plusieurs) membre de leur famille a été diagnostiqué d'un cancer, est décédé, a subi une chirurgie prophylactique ou qui ont pris soin d'un proche atteint de cancer ont rapporté que ces événements ont favorisé la communication intrafamiliale sur le risque de cancer dans des proportions variant de 50 à 69 %. Ces résultats ne supportent pas la croyance selon laquelle les relations familiales sont fréquemment perturbées par le fait d'être testé pour une altération des gènes BRCAI/2. Cette information peut aider les professionnels à soutenir leurs patients dans leur décision d'être testés ou non pour les gènes BRCAI/2 ainsi que dans le processus de communication intrafamiliale. Par ailleurs, il serait important d'évaluer si certains événements de vie peuvent constituer une opportunité pour les professionnels de la santé d'offrir un suivi et des outils afin de soutenir de façon optimale la communication intrafamiliale de l'information génétique. En conclusion, ces résultats pourront aider le nombre grandissant de professionnels qui utilisent de l'information génétique et qui ont à optimiser la communication intrafamiliale afin de rejoindre les personnes à risque.

Les facteurs impliqués dans la carcinogenèse mammaire sont nombreux et l'environnement semble jouer un rôle très important. Nous avons constitué un mélange d'organochlorés dont la composition ressemble à celle de mélanges de contaminants présents chez l'humain, et évalué ses propriétés endocriniennes et sa capacité à stimuler la prolifération de cellules tumorales mammaires. Dans une première étude nous avons évalué le potentiel du mélange sur l'induction d'un gène rapporteur contrôlé par des promoteurs spécifiques aux récepteurs des estrogènes, des androgènes ou des hydrocarbures aromatiques. Nous avons ensuite comparé les résultats à ceux obtenus avec les composantes du mélange testées individuellement afin de comprendre leur influence sur l'effet global. Nous avons observé que le mélange possède des propriétés estrogéniques, antiandrogéniques et semblables à celles de la dioxine. Lors de notre seconde étude, nous nous sommes intéressés au potentiel du mélange sur la prolifération de plusieurs lignées cellulaires. Chez les cellules MCF-7 le mélange induit une augmentation draconienne de la prolifération. Nous avons aussi remarqué que le mélange diminuait la prolifération des cellules non hormono-dépendantes ou des cellules CAMA-1 en présence d'estrogènes. Toutefois en présence d'androgènes et d'estrogènes, le mélange induit une augmentation puis une diminution de la prolifération en fonction de la concentration du mélange dans le milieu de culture. La troisième partie de notre étude fut réalisée pour investiguer les mécanismes de prolifération cellulaire qui sont affectés par le p, p'-DDE, une des principales composantes du mélange. Nous avons observé que ce composé ubiquitaire peut accélérer le processus de prolifération cellulaire en utilisant comme modèle les cellules tumorales du sein CAMA-1 et MCF-7-AR1. Nos résultats suggèrent qu'en bloquant le récepteur des androgènes, le p, p'-DDE interfère dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales mammaires en accroissant l'entrée des cellules en phase S du cycle cellulaire via l'expression de la cycline D1. Nos résultats appuient donc ceux de certaines études épidémiologiques suggérant une association positive entre le cancer du sein et les organochlorés, plus particulièrement avec le p, p'-DDE. Une contribution additionnelle des autres contaminants de l'environnement ne peut être écartée car l'ensemble des résultats obtenus montre que plusieurs des substances testées ont des effets endocriniens.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La présente thèse doctorale visait à explorer le rôle du perfectionnisme et de ses deux dimensions principales (aspirations et préoccupations perfectionnistes) dans l'adaptation psychologique au cancer de femmes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein non métastatique. Plus spécifiquement, cette étude a évalué : 1) les relations transversales et prospectives entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes et les symptômes psychologiques (anxiété, dépression, peur de la récidive du cancer [PRC]) et psychophysiologiques (insomnie, fatigue, douleur, difficultés cognitives, dysfonctions sexuelles) avant (T1), pendant (T2) et après la fin des traitements de chimiothérapie (T3), de même que six mois plus tard (T4); et 2) le rôle médiateur de l'autocompassion et de l'autodissimulation évaluées au T2 dans la relation entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes mesurées au T1 et les symptômes psychologiques évalués au T3. Pour ce faire, 40 patientes ayant récemment reçu un diagnostic de cancer du sein non métastatique et étant sur le point de commencer des traitements de chimiothérapie ont été recrutées au Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia de l'Hôpital du St-Sacrement (CHU de Québec-Université Laval). Les participantes ont rempli des questionnaires auto-rapportés évaluant le perfectionnisme et ses dimensions, l'autocompassion, l'autodissimulation et les symptômes psychologiques et psychophysiologiques à l'ensemble des temps de mesure (T1 à T4). Des corrélations de Spearman, des corrélations partielles (contrôlant pour la variance partagée entre les dimensions du perfectionnisme; analyses transversales), des modèles linéaires à mesures répétées avec effet aléatoire de la participante (analyses prospectives), ainsi que des analyses de dépendance (path analysis; analyses de médiation séquentielle) ont été réalisés afin de tester les hypothèses. Les résultats ont révélé plusieurs associations significatives sur le plan transversal entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes et des niveaux plus élevés d'anxiété, de symptômes dépressifs et de PRC. Ces corrélations étaient relativement constantes à travers les temps de mesure (T1 à T4). Certaines associations significatives ont également été observées entre les dimensions du perfectionnisme et les symptômes psychophysiologiques, notamment une fatigue plus élevée au T2 et au T4. Ces relations étaient toutefois moins stables d'un temps de mesure à l'autre. Les corrélations partielles n'ont, quant à elles, révélé aucune association significative entre une dimension du perfectionnisme et les symptômes psychologiques et psychophysiologiques lorsqu'un contrôle statistique était effectué pour l'autre dimension du perfectionnisme. Ceci peut s'expliquer par l'importante covariance observée entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes dans le cadre de la présente étude (rₛ = .68 à .75, ps ≤ .001). Concernant les relations prospectives évaluées (combinant les T1 à T4), seule la dimension des aspirations perfectionnistes était significativement associée à une anxiété plus élevée, alors que seule celle des préoccupations perfectionnistes était significativement associée à des symptômes dépressifs plus sévères. Ces relations étaient stables à l'ensemble des temps de mesure. Aucune relation significative n'a été observée entre les deux dimensions du perfectionnisme et la PRC, l'insomnie, la fatigue, la douleur, les difficultés cognitives et les dysfonctions sexuelles sur le plan prospectif. Enfin, en ce qui a trait aux analyses de médiation effectuées, un niveau plus faible d'autocompassion durant la chimiothérapie (T2) était un médiateur significatif de la relation entre un niveau plus important de préoccupations perfectionnistes avant la chimiothérapie (T1) et des symptômes anxieux et dépressifs plus sévères après la fin de celle-ci (T3). La relation était marginalement significative pour la PRC. Cependant, l'autocompassion ne contribuait pas significativement à expliquer les relations entre les aspirations perfectionnistes et les symptômes psychologiques. De plus, aucune relation de médiation significative n'a été observée pour l'autodissimulation. En somme, ces résultats soulignent la pertinence d'étudier le perfectionnisme en contexte oncologique et suggèrent que les patients présentant des niveaux plus élevés d'aspirations et de préoccupations perfectionnistes seraient plus à risque de vivre de la détresse psychologique (anxiété, dépression) au cours de leur trajectoire de soins. Ils soulignent aussi le potentiel rôle protecteur d'un niveau plus élevé d'autocompassion chez les patients atteints de cancer présentant davantage de préoccupations perfectionnistes et appuient la pertinence d'inclure une composante visant la promotion de l'autocompassion dans les interventions psychologiques offertes à ces derniers.