Le régime alimentaire joue un rôle dans le développement du cancer du sein, mais le mode d’action des facteurs nutritionnels sur le tissu mammaire est mal compris. Un des mécanismes potentiels est la création d’un stress oxydatif qui favoriserait le processus tumoral et l’inflammation. Par conséquent, la consommation d’antioxydants pourrait contribuer à réduire l’inflammation dans les tissus et à prévenir le cancer du sein. Cependant, peu d’études ont exploré la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire. Ce projet visait à évaluer la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de 11 marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire normal de 160 femmes atteintes d’un cancer du sein. Les données alimentaires ont été obtenues par un questionnaire de fréquence alimentaire auto-administré mesurant les apports alimentaires et la prise de suppléments de l’année précédente. L’expression des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie. La corrélation entre les apports en antioxydants et l’expression des marqueurs inflammatoires a été analysée par le coefficient de corrélation partiel de Spearman. Les analyses ont été effectuées pour l’ensemble de l’échantillon et pour les femmes pré-ménopausées et post-ménopausées prises séparément. Après la correction de Bonferroni, les apports élevés en bêta-tocophérol corrélaient avec une diminution de l’expression de l’IL-10 pour l’ensemble de l’échantillon (r=-0,26) et chez les femmes post-ménopausées (r=-0,39). Parmi toutes les femmes, les apports en zinc corrélaient négativement avec l’expression de l’IL-10 (r=-0,26) et parmi les femmes post-ménopausées, les apports en sélénium corrélaient négativement avec l’expression de la lactoferrine (r=-0,39). Aucune association significative n’a été observée chez les femmes pré-ménopausées. Nos résultats suggèrent que le bêta-tocophérol, le zinc et le sélénium pourraient agir sur le tissu mammaire par des mécanismes affectant l’expression de certains marqueurs inflammatoires et que ceci serait influencé par le statut ménopausique. / Diet plays an important role in the development of breast cancer, but the influence of dietary factors on the mammary tissue is poorly understood. One possible underlying mechanism is the generation of oxidative stress favoring inflammation and tumorigenic processes. Consequently, antioxidant consumption that fosters tissue inflammation reduction could prevent breast cancer risk. However, few studies have explored relationships between antioxidant intakes and inflammation marker expression in breast tissue. This project aimed to evaluate potential link between the intake of antioxidants that have been associated with breast cancer risk and the protein expression level of 11 inflammatory markers in normal breast tissue of 160 women diagnosed with breast cancer. Antioxidant intakes were collected using a self-administered semi-quantitative food frequency questionnaire designed to measure dietary patterns and supplement intake over the past year. Inflammation marker expression was assessed by immunohistochemistry. Correlations between antioxidant intakes and inflammatory marker expression were explored using the Spearman’s partial correlation coefficients (r) for all women, and then for premenopausal and postmenopausal women separately. After Bonferroni correction, negative correlations were observed between dietary beta-tocopherol and IL-10 expression in all women combined (r=-0.26) and among postmenopausal women (r=-0.39). For all women, negative correlation was found between total zinc intakes and IL-10 (r=-0.26). Among postmenopausal women, dietary selenium intake was negatively correlated with the expression of lactoferrin (r=-0.39). No associations were observed in premenopausal women. Our findings suggest that consumption of specific antioxidants, including beta-tocopherol, zinc and selenium, may act on the breast tissue through mechanisms affecting the expression of certain inflammation markers and that this would be influenced by the menopausal status.

Les individus porteurs d'une mutation des gènes BRCA1/2 s'inquiètent généralement du risque de leurs enfants d'avoir hérité de la mutation génétique familiale. Malgré l'absence d'avantages médicaux pour les enfants mineurs et l'impossibilité pour eux d'être testés avant d'être adultes, une majorité des parents leur communiquent néanmoins le résultat du test génétique BRCA1/2. Les parents confrontés à cette situation disent avoir besoin d'être accompagnés dans cette décision. L'objectif de ce projet, à devis qualitatif, était de développer un outil d'aide à la décision à l'intention des individus porteurs quant à la communication du résultat de test BRCA1/2 à leurs enfants mineurs. Développé conformément aux critères de l'International Patient Decision Aids Standards, le prototype a été évalué lors de groupes de discussion et d'entrevues individuelles menés auprès de mères porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2 (n=9). Des professionnels de la santé l'ont également commenté (n=3). Une analyse thématique a été effectuée à partir des transcriptions des entrevues. Globalement, les résultats de cette étude suggèrent que les mères ne présentent pas de besoin quant à la décision de communiquer ou non le résultat BRCA1/2 à leurs enfants mineurs, puisqu'elles semblent déjà avoir choisi d'en parler. Elles désirent un outil pour les préparer et les aider à communiquer l'information à leurs enfants. La visée de l'outil a donc été modifiée afin de répondre aux besoins des mères. L'outil d'aide à la communication est présenté sous la forme d'un livret. Il comprend les avantages et les inconvénients de communiquer, des étapes afin de s'y préparer, des conseils et des témoignages de parents. D'autres études seront nécessaires afin d'évaluer l'effet de cet outil pour les parents porteurs dans leur processus de communication.

Le cancer du sein est une maladie comportant à la fois une composante environnementale et une composante génétique. Dans le cadre de mes études doctorales je me suis intéressé à la composante génétique du cancer du sein. Puisque la distribution de l'héritabilité chez les familles présentant plusieurs cas de cancer du sein suggère la prédominance de facteurs génétiques afin d'expliquer l'agrégation familiale de ce type de cancer, mes études ont porté sur des cas de cancer du sein provenant de familles à risque élevé non porteuses de mutations délétères dans les gènes BRCA1 et BRCA2. Deux volets principaux ont été abordés. Le premier volet, intitulé ± évaluation de la contribution de gènes de susceptibilité au cancer du sein ¿, m'a amené à évaluer la contribution des gènes de susceptibilité à forte penetrance PTENet STK11. Ces gènes sont respectivement responsables des syndromes de Cowden et de Peutz-Jeghers avec lesquels un risque accru de cancer du sein a été associé. Trois autres gènes de susceptibilité au cancer du sein, soit CHEK2, BRIP1 et PALB2, ont également été analysés. Des mutations dans ces gènes confèrent un risque modéré de cancer du sein.Lors du deuxième volet de mon projet, "identification de gènes de susceptibilité au cancer du sein", quatre gènes candidats du cancer du sein ont été analysés. Ces gènes ont été sélectionnés sur la base de leur interaction avec BRCA1. En effet, puisque les protéines encodées par ces gènes interagissent avec BRCA1, elles pourraient réguler ses diverses fonctions. Les gènes AURKA, BAP1, BARD1 et DHX9, encodant respectivement une kinase, une ubiquitine hydrolase, une ubiquitine ligase et une hélicase à ARN, ont été sélectionnés pour leur rôle possible dans la modulation de l'activité de BRCA1 dans la réparation couplée à la transcription. L'étude de ces gènes a permis de mettre en évidence une implication possible d'un variant de BARD1 dans la susceptibilité au cancer du sein. L'étude de ces gènes a permis d'acquérir une meilleure connaissance de la contribution de ceux-ci à la susceptibilité au cancer du sein chez les familles à risque élevé provenant de la population canadienne-française.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / L’adiposité est un facteur de risque connu pour le cancer du sein et le gain de poids à l’âge adulte semble l’être également. Au niveau mammaire, le tissu adipeux peut être étudié au travers des mesures de densité. En effet, la zone non-dense reflète le gras mammaire et le pourcentage de densité, l’un des plus importants facteurs de risque pour le cancer du sein, reflète la proportion de tissu fibroglandulaire. Le premier objectif de ce mémoire était d’évaluer, chez 1435 femmes recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre le gain de poids à l’âge adulte et trois paramètres de mesure de densité mammaire : le pourcentage de densité et les zones dense et non-dense en valeurs absolues. Le second objectif était de présenter un texte de synthèse et de discussion portant sur les interrelations entre l’adiposité, la densité mammaire et le risque de cancer du sein. / Adiposity is a known risk factor for breast cancer and weight gain during adulthood also seems to play a role. In the breast, adipose tissue can be studied through breast density features. Indeed, absolute non-dense area reflects breast fat and percent density, one of the strongest risk factor for breast cancer, reflects the proportion of fibroglandular tissue. The first objective of this dissertation was to evaluate the association between weight gain during adulthood and three density features: percent density, absolute dense and non-dense areas, among 1435 women recruited at screening mammography. The second objective was to present a consolidated text of the interrelation between adiposity, breast density and breast cancer risk and to discuss it in an epidemiological and biological point of view.

Les enzymes stéroïdiennes 17P-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1 (17P-HSD1) et 5 (17P-HSD5) catalysent la formation de l'estradiol et l'inactivation du dihydrotestostérone (DHT). L'estradiol stimule la croissance des cellules cancéreuses du sein (CCS) tandis que le DHT, à des concentrations physiologiques, exerce un effet antiprolifératif sur elles. Dans cette thèse, je présente les travaux réalisés dans le double but d'évaluer l'effet des deux enzymes sur les niveaux des hormones et la prolifération des CCS et d'évaluer l'impact de l'expression de la 17P-HSD1 sur celle des gènes et protéines exprimés dans ces CCS. Les principaux résultats que j'ai obtenus suite à ces travaux sont les suivants : (1) l'utilisation de petits ARN interférents (siRNA) et d'un inhibiteur stéroïdien a permit de démontrer que l'expression et l'activité de la 17P-HSD1 sont inversement corrélées à la concentration de DHT des CCS mais positivement corrélées à leur niveau d'estradiol et à leur prolifération. Ainsi, la 17P-HSD1 stimule la croissance des CCS au moyen d'une double action sur les niveaux de ces deux hormones. (2) La 17P-HSD5 tend à augmenter le niveau d'estradiol dans la lignée de CCS humain MCF7 et contribue significativement à l'augmentation de sa croissance cellulaire. (3) Des analyses quantitatives de RT-PCR en temps réel ont démontré que la 17P-HSD1 module l'expression endogène des gènes estrogéno-régulés (dont pS2 et c-Myc) ainsi que leur réactivité à l'estradiol dans la lignée de CCS humain T47D. (4) L'analyse de puces à ADN a révélé que, dans les cellules T47D cultivées en l'absence de stéroïde, la 17P-HSD1 est capable de moduler la transcription de plus d'une quarantaine de gènes endogènes comprenant plusieurs protéines kinases impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire. (5) Des analyses protéomiques complètes ont montré qu'en présence d'estradiol, la surexpression de la 17P-HSD1 entraine une modification du profil protéomique des cellules MCF7. (6) L'étude protéomique a également révélé que les lignées cellulaires MCF7 et T47D présentent une certaine divergence protéomique. La première exprime plus fortement les protéines impliquées dans la répression de la croissance cellulaire tandis que celles qui contribuent à la stimulation de la prolifération cellulaire sont plus fortement exprimées dans la dernière. / Human 17p-hydroxysteroid dehydrogenases types 1 (17P-HSD1) and 5 (17P-HSD5) catalyze the formation of the active estrogen estradiol (E2) and the inactivation of the androgen dihydrotestosterone (DHT). E2 stimulates breast cancer cell (BCC) growth whereas DHT has shown an antiproliferative effect. In this thesis, I present the study of the roles of 17P-HSD1 and 17P-HSD5 in the modulation of hormone levels and in the proliferation of BCC, and of the impact of the expression of 17P-HSD1 on that of endogenous genes and proteins in BCC. The main results obtained in this study are as follow: (1) using RNA interference and an inhibitor of 17P-HSD1, enzyme immunoassays and cell proliferation assays demonstrate that 17p-HSDl expression is negatively correlated to DHT levels in BCC, but positively correlated to E2 levels and BCC proliferation. 17P-HSD1 up-regulates BCC growth by a dual action on E2 synthesis and DHT inactivation. (2) 17P-HSD5 tends to increase the level of E2 in the human BCC line MCF7 and significantly contributes to the increase of the cell growth. (3) Quantitative real-time RT-PCR analyses showed that 17P-HSD1 modulates the expression of endogenous estrogen-responsive genes (including pS2 and c-Myc) and their responsiveness to E2 in the human BCC line T47D. (4) DNA-microarray analysis revealed that, in T47D cells cultured in steroid-deprived medium, 17P-HSD1 modulates the transcription of more than forty endogenous genes which include several protein kinases involved in cell growth regulation. (5) Complete functional proteomics analyses showed that in the presence of E2, the overexpression of 17pHSD1 modifies the proteomic profile of MCF7 cells. (6) The proteomic data also reveals that the proteomes of T47D and MCF7 cell lines differ significantly and suggest that MCF7 cells express a higher level of proteins implicated in cell proliferation repression than T47D cells, whereas the latter expresses more proteins strongly involved in cell growth progression.

La famille des enzymes 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) humaines est responsable de la biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Les enzymes réductrices de cette famille, c'est-à-dire la 17β-HSDl, la 17β-HSD5 et la 17β-HSD7, sont impliquées dans la dernière étape de la synthèse des estrogènes actifs, jouant ainsi des rôles importants dans plusieurs cancers reliés au système endocrinien. Les autres facteurs qui permettent la progression ou la deletion de gènes sont les molécules de stéroïdes en action avec les récepteurs stéroïdiens nucléaires. Dans cette thèse, je présente la structure cristalline de la 17β-HSD1 avec plusieurs stéroïdes, incluant A-diol, 3β-diol, DHT et E₁, les deux premiers étant reconnus pour avoir une plus faible affinité pour l'enzyme. De plus, des études de cristallographie, de modélisation par ordinateur aussi bien que des études de biologie cellulaire ont démontré la propriété inhérente de translation des stéroïdes sexuels. Cette étude est d'un intérêt particulier puisqu'elle ouvre de nouvelles portes pour l'exploration d'une thérapie hormonale adjuvante. Je présente, de plus, des études d'inhibition aussi bien que le design et la prédiction de nouveaux inhibiteurs en utilisant la cristallographie, les essais enzymatiques et la modélisation de la 17β-HSD1 et de la 17β-HSD5. Finalement, je présente une étude préliminaire structure-fonction de la 17β-HSD7. Une revue sur plusieurs sujets touchant la cristallogenèse et l'activité de la 17β-HSD est aussi rapportée dans l'annexe.

L 'histoire familiale et l'exposition aux estrogènes sont deux facteurs de risque de cancer du sein bien connus. À l'opposé, les androgènes agissent comme protecteurs dans le tissu mammaire tout comme certains métabolites de la progestérone. Ce sont les membres de la famille des 17f3-hydroxystéroïdes déshydrogénases qui sont responsables des étapes importantes dans la formation et l' inactivation de tous les stéroïdes sexuels. Plus particulièrement, la 17f3-HSD de type 5 est une enzyme clé dans la formation des androgènes et dans l' inactivation de la progestérone en métabolites protecteurs. Nous avons donc procédé à l' identification des variants de séquence du gène HSD 17 B5 chez des femmes canadiennes-françaises ayant eu un cancer du sein. Par la suite, nous avons fait l'analyse fonctionnelle des variants qui entraînent un changement d'acide aminé. Ces différentes expérimentations nous ont permis de vérifier l'implication potentielle de ce gène dans la modulation du risque de développer un cancer du sein.

Nous avons récemment découvert et étudié une nouvelle classe d'agents antimicrotubules appelés phényl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PAIB-SOs) hautement actifs et sélectifs pour les cellules cancéreuses du sein. Leur mécanisme de sélectivité est basé sur la métabolisation des PAIB-SOs par le CYP1A1 en agents antimitotiques puissants appelés phényl 4-(2-oxo-3-imidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PIB-SOs). L'objectif principal de ma recherche était d'évaluer la période nécessaire à l’induction d’une activité cytotoxique significative de quelques-uns de ces PAIB-SOs prometteurs sur les cellules cancéreuses du sein. Dans un second volet, nous désirions étudier la stabilité métabolique et la cinétique de bioactivation par le CYP1A1 de 8 PAIB-SOs phare en vue d’en sélectionner 4 pour des essais sur des animaux. Premièrement, nos études ont montré que l'activité antiproliférative des PAIB-SOs est concentration et temps dépendante. Un temps de contact des PAIB-SOs étudiés avec les cellules cancéreuses du sein variant de 24 à 36 h est nécessaire pour observer une activité antiproliférative significative. Deuxièmement, nous avons confirmé que tous les PAIB-SOs évalués sont rapidement biotransformés en présence de CYP1A1 en PIB-SOs. Troisièmement, les expériences de stabilité hépatique des PAIB-SOs incubés avec des microsomes soit humains, de souris ou de rats ont montré que leur demi-vie et leur clairance intrinsèque varient selon la structure du PAIB-SO et l’espèce animale étudiée. La stabilité des PAIB-SOs incubés avec des microsomes de souris est plus faible que lorsqu’incubé avec des microsomes humains ou de rats. De plus, la stabilité métabolique de ces PAIB-SOs avec les microsomes humains ou de rats est similaire. Le criblage de notre chimiothèque a permis d’identifier les CEU-829, -938, -934 et -913 comme étant les PAIB-SOs métaboliquement les plus stables et générant les plus basses concentrations de PIB-SOs avec des demi-vies respectives de 22, 55, 31 et 41 minutes dans les microsomes humains, de 43, 52, 23 et 44 minutes dans les microsomes de rat et de 3,7, 20, 12 et 1,6 minutes dans les microsomes de souris. Nos études ont également mis en évidence les CEU-934 et -938 comme des molécules candidates prometteuses pour des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie chez la souris et les CEU-829 et -913 chez les rats. / We recently found and studied a new class of antimicrotubule agents named phenyl 4-(2-oxo-3- alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs) that are highly active and selective to breast cancer cells. PAIB-SOs are the first antimicrotuble CYP1A1-dependent prodrugs and their mechanism of selectivity is based on the metabolization in human breast cancer cells of PAIB-SOs by CYP1A1 into potent antimitotics named phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PIB-SOs). The main objective of my research was to evaluate the period necessary to trigger an efficient antiproliferative activity on breast cancer cells and to study the metabolic stability and the kinetics of activation by CYP1A1 of 8 promising PAIB-SOs exhibiting high antiproliferative activity and selectivity toward breast cancer cells aiming to select 4 PAIB-SOs for animal studies. We first found that the antiproliferative activities of PAIB-SOs are concentration and timedependent. A contact time of the selected PAIB-SOs with breast cancer cells varying from 24 to 36 h is required to observe a significant antiproliferative activity. We also found that all PAIBSOs are rapidly metabolized in the presence of CYP1A1 into PIB-SOs. Finally, the hepatic stability experiments of PAIB-SOs using human, mouse or rat microsomes showed that the halflife and the intrinsic clearance depend on the structure of the PAIB-SO and the animal species studied. The stability of PAIB-SOs in mouse microsomes was weaker than in rat or human microsomes which were equivalent. Our screening program identified CEU-829, -938, -934 and - 913 as our most stable PAIB-SOs and generating the lowest quantity of PIB-SOs when incubated with human and rodent microsomes. In addition, they respectively exhibited half-lives of 22, 55, 31 and 41 minutes in human microsomes, 43, 52, 23 and 44 minutes in rat microsomes and 3.7, 20, 12 and 1.6 minutes in mouse microsomes. Altogether, our studies identified CEU-934 and - 938 as suitable candidates for further pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation in a mouse model and CEU-829 and -913 in a rat model.

Les femmes non porteuses de mutations familiales des gènes BRCA1 ou BRCA2 présentent un risque de cancers du sein et de l'ovaire généralement comparable à celui des femmes de la population générale du même âge. Par conséquent, elles ne sont pas à risque élevé pour ces cancers et devraient suivre les recommandations de dépistage s'adressant aux femmes de la population générale. Toutefois, des études antérieures suggèrent que les pratiques de dépistage du cancer des non-porteuses « excèdent » ces recommandations. Ce projet a pour objectif de décrire les comportements de dépistage des femmes non porteuses indemnes et d'évaluer le rôle des antécédents familiaux sur leurs pratiques de dépistage du cancer. Des données sur les pratiques de dépistage des cancers du sein et de l'ovaire ont été recueillies rétrospectivement auprès de 220 non-porteuses indemnes, sur des périodes allant jusqu'à 10 ans (moyenne = 4,3) depuis la divulgation du résultat de leur test génétique. Les analyses ont porté sur le recours à la mammographie, à l'échographie des seins, à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) des seins, à l'échographie transvaginale et/ou pelvienne et au dosage du CA-125. Les résultats indiquent que les pratiques de dépistage des non-porteuses sont dans l'ensemble cohérentes avec les recommandations à l'intention des femmes de la population générale. Lorsque des participantes ont adopté un comportement de dépistage différent de ce qui serait attendu pour des femmes considérées à risque populationnel de cancer, ces pratiques ont été associées dans la plupart des cas à la présence d'antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire. Les connaissances acquises dans ce projet seront utiles pour l'élaboration d'outils visant à répondre aux besoins et aux préoccupations des non-porteuses afin de favoriser une utilisation optimale des mesures de dépistage du cancer conformément à leur profil génétique, leur histoire familiale et leurs préférences.

Le cancer du sein est l'une des principales causes de décès par cancer chez les Canadiennes (1 sur 8 le développera au cours de sa vie et 1 sur 31 en décédera). Les études suggèrent que la majorité des cancers du sein se développent dans une faible portion de femmes ayant une susceptibilité génétique à la maladie. L'évaluation personnalisée de ce risque étant basée sur la conviction que la population peut se diviser en plusieurs groupes selon le risque génétique individuel inhérent, il est indispensable d'identier les acteurs responsables de cette susceptibilit é génétique pour pouvoir offrir, à ces femmes à risque, des mesures préventives adaptées à leur risque. Ainsi, depuis la découverte des gènes associés au cancer du sein, BRCA1 en 1994 et BRCA2 en 1995, d'énormes efforts ont été fournis an d'identier les éléments génétiques sous-jacents au risque du cancer du sein et de nombreuses autres mutations délétères ont été découvertes dans des gènes de susceptibilité tels que PTEN, PALB2 ou CHEK2. Malheureusement, malgr é les efforts engagés dans cette recherche, les gènes/loci de susceptibilité connus à ce jour n'expliquent qu'environ la moitié du risque génétique liée à cette maladie. Conscients des enjeux, de nombreux groupes d'études internationaux se sont associés en consortiums tels que le Breast Cancer Association Consortium (BCAC) ou le Consortium of Investigators of Modi ers of BRCA1/2 (CIMBA), an d'unir leur ressources pour l'identication de ce qu'on a appelé "l'héritabilité manquante" du cancer du sein. Plusieurs hypothèses ont été formulées quant aux sources de cette héritabilité manquante et, parmi ces hypothèses, nous en avons exploré deux. Dans un premier temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle il resterait de nombreux variants génétiques communs de faible pénétrance à découvrir à travers une vaste étude d'association pangénomique réalisée dans le cadre de l'OncoArray Network. Dans un second temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle des variants, plus rares mais de pénétrance plus forte, seraient à découvrir dans les régions codantes du génome, à travers l'évaluation du potentiel prédictif de ces variants via une approche innovante d'analyse de données d'exomes. Ainsi, nous avons pu démontrer la véracité de la première hypothèse par la découverte de 65 nouveaux locus associés à la susceptibilité au cancer du sein global. De plus, ces travaux ayant mis en lumière des besoins en terme d'assistance à l'analyse des signaux d'association, nous avons développé deux outils d'aide à la priorisation des variants génétiques humains. Enn, la seconde hypothèse a été testée à travers le développement d'une nouvelle méthodologie multi-étapes, combinant l'analyse de génotypes et d'haplotypes. Cette approche, mettant à prot la puissance de l'apprentissage machine, a permis d'identier des nouveaux marqueurs (variants individuels ou combinés dans des haplotypes) codants potentiellement associés au phénotype. Pour les locus de susceptibilité comme pour les gènes candidats identiés lors de l'analyse des données d'exomes, il sera indispensable de conrmer leur implication ainsi que l'ampleur de leurs effets sur des cohortes externes de grande taille et puis procéder à leur caractérisation fonctionnelle. Si ces derniers sont validés, ils pourront alors être intégrés aux outils actuels de prédiction du risque du cancer du sein et favoriser ainsi une prise en charge précoce et la prescription d'interventions thérapeutiques mieux adaptées pour les femmes à risque. / Breast cancer is one of the leading causes of death from cancer among Canadian women (about 1 in 8 Canadian women will develop breast cancer during her lifetime and 1 in 31 will die from the disease). Evidence suggests that most breast cancer cases develop in a small proportion of women with a genetic susceptibility to the disease. Since the personalized assessment of this risk is based on the certainty that women can be divided into several groups according to their inherent genetic risk, it is essential to identify the actors responsible for this genetic susceptibility to breast cancer in order to offer these at-risk women, personalized preventive measures. Thus, since the discovery of the associated genes BRCA1 in 1994 and BRCA2 in 1995, tremendous efforts have been made to identify the genetic components underlying breast cancer risk and many other deleterious mutations have been uncovered in susceptibility genes such as PTEN, PALB2 or CHEK2. Unfortunately, despite these efforts, the susceptibility genes/loci known to date only explain about half of the genetic risk associated with this disease. Acknowledging the challenges, many international groups have partnered in consortia such as the Breast Cancer Consortium (BCAC) or the Consortium of Investigators of Modiers of BRCA1/2 (CIMBA) to join their resources for the identication of what has been called breast cancer "missing heritability". Several hypotheses have been formulated as to the sources of this missing heritability and, among these hypotheses, we have explored two. First, we tested the hypothesis of many common low penetrance genetic variants still to be discovered through a large genome-wide association study conducted within the OncoArray Network. In a second step, we tested the hypothesis according to which rarer variants of higher penetrance, could be discovered in the coding regions of the genome, through the evaluation of the predictive power of these variants by an innovative approach of exomes data analysis. Thus, we were able to demonstrate the veracity of the rst hypothesis by the discovery of 65 new loci associated with overall breast cancer susceptibility. In addition, these studies having highlighted the need for assistance tools for prioritization analysis, we developed two softwares to help prioritize human genetic variants. Finally, we developed a new multi-step methodology, combining the analysis of genotypes and haplotypes in order to assess the predictive power of coding variants. This approach, taking advantage of the power of machine learning, enabled the identication of new credible coding markers (variants alone or combined into haplotypes), signicantly associated with the phenotype. For susceptibility loci as well as for candidate genes identied during the analysis of exome data, it will be essential to conrm their involvement and effect size on large external sample sets and then perform their functional characterization. If they are validated, their integration into current risk prediction tools could help promote early management and well-calibrated therapeutic interventions for at-risk women.