Cette thèse vise globalement à mieux comprendre certains enjeux liés à la communication intrafamiliale de l'information génétique chez les personnes testées pour une susceptibilité aux cancers, liée à des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2. La population d'étude était constituée de 656 personnes de 18 ans et plus provenant de 140 familles testées pour une susceptibilité génétique aux cancers du sein et de l'ovaire entre 1998 et 2004 dans le cadre du programme de recherche INHERIT BRCAs (INterdisciplinary HEalth Research Team on BReast CAncer susceptibility). Une première étape méthodologique a permis de choisir une approche statistique appropriée aux analyses avec un échantillonnage en grappe -constitué d'individus recrutés au sein de mêmes familles. Les impacts du recours au test BRCAI/2 sur les relations familiales et la contribution de certains événements de vie sur la communication ont ensuite été évalués. Globalement, 85 % des participants ont rapporté aucun impact du test génétique sur leurs relations familiales alors que des impacts positifs et négatifs ont respectivement été rapportés par 13 % et 4 % d'entre eux. Les participants dont un (ou plusieurs) membre de leur famille a été diagnostiqué d'un cancer, est décédé, a subi une chirurgie prophylactique ou qui ont pris soin d'un proche atteint de cancer ont rapporté que ces événements ont favorisé la communication intrafamiliale sur le risque de cancer dans des proportions variant de 50 à 69 %. Ces résultats ne supportent pas la croyance selon laquelle les relations familiales sont fréquemment perturbées par le fait d'être testé pour une altération des gènes BRCAI/2. Cette information peut aider les professionnels à soutenir leurs patients dans leur décision d'être testés ou non pour les gènes BRCAI/2 ainsi que dans le processus de communication intrafamiliale. Par ailleurs, il serait important d'évaluer si certains événements de vie peuvent constituer une opportunité pour les professionnels de la santé d'offrir un suivi et des outils afin de soutenir de façon optimale la communication intrafamiliale de l'information génétique. En conclusion, ces résultats pourront aider le nombre grandissant de professionnels qui utilisent de l'information génétique et qui ont à optimiser la communication intrafamiliale afin de rejoindre les personnes à risque.

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus courant chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les Canadiennes. Selon la Société canadienne du cancer (2020), le CS constitue 25% des nouveaux cas de cancer et 13% des décès associés au cancer. En moyenne, par jour, 75 Canadiennes recevront un diagnostic de CS. Il s'agit d'une maladie hétérogène qui diffère selon les patients (hétérogénéité intertumorale) et également au sein d'une même patiente (hétérogénéité intratumorale). Cette hétérogénéité est caractérisée par différents sous-types histopathologiques, sous-types moléculaires, altérations génétiques, grades, stades, pronostic et statuts métastatiques. Par conséquent, cibler le CS par différentes stratégies thérapeutiques montre des résultats différents chez chaque patiente. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la meilleure façon de lutter contre le CS est la détection précoce. Cependant, les efforts de détection et de traitement précoces conduisent parfois à un traitement excessif. Au contraire, si elle n'est pas diagnostiquée ou si elle n'est pas traitée, la tumeur peut évoluer vers un CS invasif. De plus, lorsque la tumeur progresse, l'hétérogénéité intratumorale peut conduire à un échec du traitement. Les étapes de la progression du CS sont : l'hyperplasie canalaire atypique (HCA), le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome canalaire invasif (CCI). Il est difficile de différencier le CCIS de bas grade d'une lésion HCA et de prédire quelle HCA ou CCIS pourrait évoluer vers un CCI. De plus, la forme la plus agressive du CCI est le CS triple négatif (TNBC), qui n'exprime pas le récepteur hormonal des œstrogènes et de la progestérone, et pour lesquels la surexpression du récepteur pour les facteurs de croissance épidermiques humains 2 (HER2) n'est pas présente. Par conséquent, ce sous-type de CS ne peut pas être traité avec un traitement hormonal ou encore un traitement ciblant HER2. En outre, les TNBC montrent une très grande hétérogénéité inter et intratumorale résultant en l'absence de toute thérapie efficace pour ce sous-type. Cela nécessite donc l'identification de signatures génétiques uniques distinguant différents sous-types de progression du CS. Par conséquent, j'ai émis l'hypothèse que chaque étape de la progression du CS pourrait avoir une signature génique qui pourrait les TNBC des autres sous-types du CS. Pour identifier ces signatures géniques, j'ai procédé à différentes approches : 1. J'ai effectué une analyse du transcriptome humain des différents stades de progression du CS, à savoir HCA, CCIS et CCI en les comparant au sein normal. 2. J'ai identifié 8 gènes, différenciant HCA, CCIS et CCI d'un sein normal. Le plus intéressant était la carboxypeptidase B1 (CPB1), qui pourrait différencier le DCIS du HCA et du CCI. 3. J'ai analysé les données d'apprentissage automatique (machine learning), produites par nos collaborateurs, qui ont été réalisées sur un jeu de données du CS, à partir de l'Atlas du génome du cancer (TCGA), afin d'identifier des gènes qui pourraient différencier les TNBC des non-TNBC. 4. J'ai par la suite identifié 2 gènes : TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) et Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) différenciant les TNBC des non-TNBC. Cette analyse a permis de mettre en évidence TBC1D9 comme suppresseur de tumeur et MFGE8 comme gène oncogène. Ensuite, j'ai évalué l'efficacité de TBC1D9 dans la différenciation des TNBC et des non-TNBC dans des échantillons de tissus de CS de notre cohorte et étudié son rôle au niveau du CS. Conclusions : Nous avons identifié une signature génique pour les différentes étapes de la progression du CS, ce qui pourrait aider les cliniciens à mettre en place un ordre de priorité pour les interventions immédiates. Une analyse plus approfondie de ces gènes permettrait de développer de potentielles stratégies thérapeutiques pour chaque étape de la progression du CS. / Breast cancer (BC) is the most common cancer in women and is the second leading cause of cancer-associated deaths in Canadian women. According to the Canadian Cancer Society (2020), BC constitutes 25% of new cancer cases and 13% of cancer-associated deaths. On average, 75 Canadian women will be diagnosed with BC every day. It is a heterogeneous disease that differs among different patients (intertumor heterogeneity) and also within the same patient (intratumor heterogeneity). The difference comprises different histopathological subtypes, molecular subtypes, genetic alterations, grades, stages, prognosis, and metastatic status. Therefore, targeting BC by different therapeutic options shows different outcomes in each patient. According to the World Health Organization (WHO), the best way to deal with BC is early detection. However, efforts to detect and treat early sometimes lead to over-treatment. On the contrary, if undiagnosed or left untreated, the tumor might progress to invasive BC. Furthermore, when the tumor progresses the intratumor heterogeneity leads to treatment failures. BC usually progresses through atypical ductal hyperplasia (ADH), ductal carcinoma in situ (DCIS), and invasive ductal carcinoma (IDC). It is difficult to differentiate a low-grade DCIS from an ADH lesion and to predict which ADH or DCIS will progress to IDC. Additionally, the most aggressive form of IDC is triple-negative BC (TNBC), which does not express the hormonal receptor estrogen and progesterone and lacks the over-expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Therefore, this group of BCs cannot be treated with hormonal therapy or the targeted therapy for HER2. Besides, TNBC shows a very high inter and intratumor heterogeneity resulting in the lack of any effective therapy for this subgroup. This calls for the identification of unique gene signatures distinguishing different subtypes of BC progression. Therefore, I hypothesized that each stage of BC progression might have a gene signature that could differentiate them from others. To identify these gene signatures, I carried upon with different approaches: 1. I performed a human transcriptome array (HTA) analysis of different stages of BC progression namely ADH, DCIS, and IDC comparing them to normal breast. 2. I identified 8 genes, differentiating ADH, DCIS, and IDC from a normal breast. Most interesting was carboxypeptidase B1 (CPB1), which could differentiate DCIS from ADH and IDC. 3. I analyzed the machine learning analysis performed by our collaborators on the BC dataset from the cancer genome atlas program (TCGA) dataset to identify genes that could differentiate TNBC from non-TNBC BC. 4. Furthermore, I identified 2 genes: TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) and Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) differentiating TNBC from non-TNBC. Further investigation highlighted TBC1D9 as a tumor suppressor and MFGE8 as an oncogenic gene. Next, I evaluated the efficacy of TBC1D9 in differentiating TNBC from non-TNBC in BC tissue samples from our cohort and investigated its role in BC. Conclusions: We identified a gene signature for different stages of BC progression, which could aid clinicians to make a priority-based decision for immediate intervention. Further analysis of these genes could reveal a potential therapeutic option for each stage of BC progression.

Le présent mémoire doctoral avait pour objectif d’évaluer la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein débutant leur chimiothérapie, une population particulièrement à risque de développer des difficultés de sommeil. Cette intervention a été élaborée à partir du protocole de thérapie cognitivecomportementale de l’insomnie (TCC-I) développé par Morin (1993) et de la thérapie cognitive-comportementale de l’insomnie comorbide au cancer autoadministrée développée par Savard, Villa, Simard, Ivers et Morin (2011). L’intervention développée prenait la forme d’un bref dépliant préventif (15 pages) qui se voulait simple, accessible et attrayant afin de susciter l’intérêt des patientes ne présentant pas initialement de difficultés de sommeil cliniquement significatives. Vingt participantes ont reçu le dépliant lors de leur premier traitement de chimiothérapie. Un mois plus tard, une entrevue téléphonique a été effectuée pour évaluer la satisfaction envers le dépliant préventif ainsi que l’adhérence aux stratégies proposées. Un objectif secondaire était de vérifier si la satisfaction et l’adhérence à l’égard de l’intervention préventive variaient selon certaines variables sociodémographiques (ex., l’âge, le revenu et le niveau de scolarité) ainsi que le niveau de littératie de la santé. Les résultats obtenus sont encourageants et confirment la faisabilité d’une intervention préventive de l’insomnie chez des femmes atteintes d’un cancer du sein au début de leur trajectoire de soins. En effet, un taux de satisfaction élevé et un taux d’adhérence modéré ont été observés et les commentaires recueillis sur l’intervention préventive étaient majoritairement positifs. Enfin, les résultats de cette étude de faisabilité, quoique préliminaires, soutiennent la pertinence d’adopter une approche préventive de l’insomnie afin d’éviter que cette problématique gagne en sévérité et nécessite le recours à des interventions moins accessibles et plus coûteuses.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes au Canada et dans le monde. Autant les programmes de dépistage que les services cliniques réguliers et d'oncogénétique actuellement en place excluent des femmes qui pourraient bénéficier d'interventions préventives en matière de cancer du sein. Or, que la solution soit d'améliorer l'accès et les services offerts ou de proposer des alternatives, comme une approche de stratification du risque, le risque de cancer du sein devra être évalué et communiqué aux femmes pour recommander des moyens de gestion du risque appropriés à leur niveau de risque. Pour étudier ce problème, cette recherche propose d'abord un cadre conceptuel sur le conseil génétique pour le cancer du sein et de ses déterminants. Appuyée par le cadre théorique de la chaîne de valeur des connaissances, la méthode de la scoping review permet de faire un état des connaissances sur les pratiques des professionnel·les de la santé et de conceptualiser le conseil génétique en cancer du sein sous forme de processus comprenant quatre activités (l'évaluation, l'investigation, la communication et la décision), influencé par trois catégories de facteurs liées aux professionnel·les de la santé, aux patientes et à l'environnement. Deuxièmement, cette recherche explore les perceptions de professionnel·les de la santé vis-à-vis la mise en place d'une approche de stratification du risque pour le cancer du sein. Des entrevues semi-structurées, articulées autour des grandes activités du cadre conceptuel développé, ont été réalisées avec des professionnel·les de la santé du Québec. Les 11 thèmes identifiés et intégrés dans un modèle logique distinguent : les participantes potentiellement éligibles (qui?), les activités cliniques (comment?) et les outils associés (quoi?), les facteurs d'acceptabilité (lesquels?) et les effets attendus (pourquoi?). Plusieurs éléments doivent être clarifiés selon les professionnel·les interrogé·es, mais la plupart accueilleraient favorablement la mise en œuvre de cette approche. Finalement, cette recherche distingue les conditions nécessaires et suffisantes à l'adoption des modèles de prédiction du risque pour le cancer du sein : un outil essentiel d'une approche de stratification du risque. Des tests statistiques combinés à une analyse comparative qualitative ont été menés sur les données autorapportées par des professionnel·les de la santé du Canada. Plusieurs conditions et combinaisons de conditions influencent l'adoption de ces modèles, mais les connaissances en génétique, la proximité des services de génétique et le peu d'expérience clinique sont celles qui auraient plus d'impact. En somme, cette recherche propose une analyse des pratiques en conseil génétique pour le cancer du sein à l'aide de la littérature scientifique internationale et explore le degré d'acceptabilité d'une innovation organisationnelle - la stratification du risque - et d'une innovation technologique qui y est intiment reliée - les modèles de prédiction du risque - du point de vue des professionnel·les de la santé du Canada. Ensemble, ces travaux de recherche portent à croire que ce ne sont pas seulement les soins et services de santé offerts aux femmes à risque de cancer du sein qui doivent être personnalisés, mais également les moyens et les stratégies de gestion des connaissances dirigées vers les professionnel·les de la santé et les organisations dans lesquelles ils concourent à créer de la valeur : ici, la santé des femmes. / Breast cancer is the most common cancer among women in Canada and worldwide. Both the current screening programs and the regular clinical and oncogenetic services exclude women who would benefit from preventive breast cancer interventions. Whether the solution is to improve access and services or to offer alternatives, such as a risk stratification approach, women's breast cancer risk will need to be assessed and communicated to women to recommend appropriate risk management interventions according to their risk level. To address this issue, this research first proposes a conceptual framework of breast cancer genetic counselling and its determinants. Supported by the theoretical framework of the knowledge value chain, the scoping review method allows to make a state of the knowledge of healthcare professionals' practices and to conceptualize breast cancer genetic counselling as a process comprising four activities (assessment, investigation, communication and decision), influenced by three categories of factors related to healthcare professionals, patients and the environment. Second, this research explores the perceptions of healthcare professionals regarding the implementation of a breast cancer risk stratification approach. Semi-structured interviews, designed around the major activities of the conceptual framework developed, were conducted with healthcare professionals in Québec. The 11 themes identified and integrated into a logic model distinguish: the potential eligible participants (who?), the clinical activities (how?) and their associated tools (what?), some of the factors of acceptability (which?) and expected effects (why?). Several elements need to be clarified according to the healthcare professionals interviewed, but most would welcome the implementation of this approach. Finally, this research identifies the necessary and sufficient conditions for the adoption of breast cancer risk prediction models, an essential tool for a breast cancer risk stratification approach. Statistical tests combined with a qualitative comparative analysis were conducted on self-reported data from Canadian healthcare professionals. Several conditions and combinations of conditions might influence the adoption of these models, but knowledge of genetics, proximity to genetics services and limited clinical experience were found to have the greatest impact. In sum, this project provides an analysis of breast cancer genetic counselling practices using the international scientific literature and explores the acceptability of an organizational innovation - risk stratification - and a closely related technological innovation - risk prediction models - from the perspective of Canadian healthcare professionals. Taken together, these suggest that it is not only the services provided to women at risk of breast cancer that need to be personalized, but also the means and strategies of knowledge management directed at healthcare professionals and the organizations in which they contribute to create value: in this case, women's health.

Titre de l'écran-titre (visionné le 22 novembre 2023) / Le vieillissement est un facteur de risque pour le cancer du sein. Si les progrès dans les traitements du cancer ont permis d'améliorer les taux de survie, ils peuvent laisser des effets secondaires durables qui influencent la qualité de vie et le fonctionnement quotidien des femmes qui les reçoivent. La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est un effet secondaire courant de la chimiothérapie du cancer du sein à base de taxane. Elle est associée à plusieurs risques potentiellement liés à l'âge, comme un risque accru de chutes pouvant entraîner des blessures. Il est donc impératif de déceler les schémas liés à l'âge dans l'expérience de la NPCI, ainsi que les facteurs biopsychosociaux spécifiques à l'âge afin d'identifier des interventions ciblées sur les besoins spécifiques des femmes à différents stades de la vie adulte. Cependant, les méthodes d'évaluation de la NPCI ont des limitations méthodologiques et n'ont pas toutes été validées pour l'ensemble des tranches d'âge adulte. Par conséquent, nous disposons actuellement de connaissances limitées sur les différences liées à l'âge dans l'expérience et l'évolution de la NPCI. Pour surmonter ces limites, les tests quantitatifs sensoriels (QST) peuvent être utilisés pour étudier les différences liées à l'âge dans les seuils de sensation et de douleur après des traitements de chimiothérapie neurotoxiques. À ce jour, aucune étude n'a examiné de manière longitudinale, avant et après une chimiothérapie à base de taxane pour le cancer du sein, les différences entre les modalités du QST en fonction de l'âge. La présente étude vise à : 1) examiner les différences entre les âges dans les changements des seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein et ; 2) explorer le rôle de l'âge, des facteurs biopsychosociaux et de leurs interactions sur les seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein. 124 femmes atteintes d'un cancer du sein (94 plus jeunes et 30 plus âgées) ont été rencontrées avant le début de leurs traitements de chimiothérapie, immédiatement après et 3 mois après la fin de leurs traitements. Pendant les rencontres, des données sociodémographiques et cliniques ont été récoltées. Les participantes ont également été soumises à un protocole de tests quantitatifs sensoriels pour évaluer les seuils de sensations et de douleurs, c'est-à-dire, les seuils de détection thermique du froid et du chaud, de la vibration et du toucher, ainsi que la sensibilité à la douleur thermique causée par le froid et le chaud. Elles ont aussi complété des questionnaires évaluant plusieurs dimensions de la douleur, le bien-être et la détresse psychosociale, la fatigue et la qualité du sommeil. L'objectif 1 a été testé à l'aide d'ANOVA à mesures répétées, estimées par des modèles mixtes linéaires. L'objectif 2 a été testé à l'aide d'une régression multiple pas à pas. Les résultats en lien avec le premier objectif suggèrent qu'il y avait peu de différences entre les groupes âges en ce qui concerne les changements de seuil de détection de la sensation et de la douleur entre les différents temps de mesure. Toutefois, lorsqu'une perspective développementale du modèle biopsychosocial de la NPCI est considérée, il a été possible de démontrer que l'âge avancé était associé à un seuil de détection thermique plus faible avant et après le traitement, et à une plus grande sensibilité à la douleur thermique uniquement après le traitement. Cela suggère que les adultes plus âgés pourraient être plus à risque d'hyperalgésie thermique après un traitement à base de taxane. Des interactions importantes liées à l'âge et aux facteurs biopsychosociaux ont été identifiées : les qualificatifs de la douleur avant les traitements étaient associés à une moins bonne détection de la sensation de la chaleur après les traitements chez les adultes plus âgés, mais pas chez les plus jeunes, et une tendance à la catastrophisation et une évaluation plus négative de la douleur après les traitements était associée à une plus grande sensibilité à la douleur causée par le froid après les traitements chez les adultes plus jeunes, mais pas chez les plus âgés. Ces résultats mettent en évidence des cibles potentielles d'intervention en fonction de l'âge. Aussi, indépendamment de l'âge, une moins bonne détection des sensations après les traitements était associée à une dose de paclitaxel plus élevée, à la réception d'un traitement adjuvant, à un moins bon statut fonctionnel après les traitements et à un niveau plus élevé de douleurs neuropathiques ; une plus grande sensibilité à la douleur thermique après les traitements était associée à la réception d'un traitement adjuvant, à la consommation d'alcool avant les traitements, à un moins bon sommeil après les traitements et à un niveau plus élevé de symptômes dépressifs. Notre étude, la première du genre à se consacrer à l'évaluation des changements sensoriels en utilisant un protocole de QST en contexte de chimiothérapie tout en employant des groupes appariés selon l'âge, soutient un modèle biopsychosocial de l'âge et de la NPCI. Elle a permis d'identifier des différences liées à l'âge dans la trajectoire de la NPCI, et elle offre des pistes d'interventions générales et spécifiques en fonction de l'âge, afin de réduire le risque de développer des symptômes de neuropathie et, potentiellement, d'en atténuer le fardeau associé. / Aging is a risk factor for breast cancer. While advances in cancer treatments have improved survival, they can leave women with lasting side effects that influence quality of life and daily functioning. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common side-effect following taxane-based breast cancer chemotherapy. It is associated with several potentially age-related effects, such as an increased risk of falls, which can lead to injury. Therefore, it is imperative to identify age-related patterns in the experience of CIPN and age-specific biopsychosocial factors to identify interventions targeted to the unique needs of women at different life stages. Because CIPN assessment methods suffer from methodological limitations and have not been validated across the adult lifespan, age-related patterns in CIPN remain unclear. Quantitative sensory testing (QST) may overcome limitations, allowing us to investigate whether there are age-related differences in sensation and pain thresholds following neurotoxic chemotherapy treatments. To date, no study has examined age differences in QST modalities longitudinally from before to after taxane-based chemotherapy for breast cancer, and 3 months later. This study aims to 1) examine age differences in changes in sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer and; 2) explore the role of age, biopsychosocial factors and their interactions on sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer. 124 women with breast cancer (94 younger and 30 older) were interviewed before the start of chemotherapy treatments, immediately after, and 3 months after the end of treatments, to collect sociodemographic and clinical data. They underwent a QST protocol to assess sensation detection threshold to thermal, vibration, and touch stimuli and thermal pain sensitivity, and completed questionnaires assessing pain, psychosocial wellbeing, fatigue, and sleep. Repeated measures ANOVAs estimated with linear mixed models and stepwise multiple regression models were used. There were few age differences in sensation and pain threshold changes over time. However, when taking into account a lifespan developmental, biopsychosocial model of CIPN, older age was associated with worse sensation detection threshold before and after treatment, and greater thermal pain sensitivity only after treatment, suggesting that older adults may be at risk of thermal hyperalgesia following taxane-based treatment. There were important age-related interactions, such that pre-treatment pain quality was associated with worse post-treatment warm sensation detection among older but not younger adults and greater post-treatment negative pain appraisals were associated with greater post-treatment cold pain sensitivity among younger, but not older adults, highlighting potentially important age-related treatment targets. Regardless of age, worse post-treatment sensation detection was associated with greater paclitaxel dose, adjuvant-treatment, poorer post-treatment functional status, and greater neuropathic pain; greater post-treatment pain sensitivity was associated with adjuvant-treatment, pre-treatment alcohol-consumption, poorer post-treatment sleep, and greater depression. As the first CIPN and QST study to use age-matched groups, this study supports a biopsychosocial model of aging and CIPN, helps to identify age-related differences in the trajectory of CIPN and age specific and general intervention targets to reduce CIPN risk and associated burden.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2002. / Titre de l'écran-titre (visionné le 25 août 2006). Publié aussi en version papier.

Le réglage fin du programme de transcription nécessite l'interaction de plusieurs protéines et éléments d'ADN dans un environnement bien organisé. Nous avons proposé l'existence d'un équilibre de l'écosystème transcriptionnel, un modèle où les facteurs de transcription (TF) déclenchés par des stimuli contrôlent l'expression de cibles spécifiques, avec des conséquences pour l'environnement local. Pour nos études, nous nous sommes concentrés sur le cancer du sein (BRCA) positif au récepteur des œstrogènes (ER), où le maître TF ER alpha (ERα) est déclenché par les œstrogènes et contrôle la croissance, en tant que moteur clé de la progression du BRCA. En conséquence, les thérapies anti-œstrogènes limitent temporairement l'action des œstrogènes, mais une résistance survient invariablement, soulevant des questions sur les mécanismes potentiels impliqués dans la résistance aux anti-œstrogènes. Dans mon premier chapitre, j'ai montré que la surexpression du maître TF de la réponse au stress Heat shock Factor 1 (HSF1) est associée à la résistance aux anti-œstrogènes, à la dégradation de l'ERα et à la répression du programme transcriptionnel de l'ERα dans les cellules cancéreuses du sein. Fait intéressant, la réduction des niveaux de HSF1 rétablit l'expression de l'ERα et la réponse aux anti-œstrogènes, soutenant une anticorrélation entre les deux programmes transcriptionnels, une tendance également observée chez les patients BRCA. Dans mon deuxième chapitre, j'ai caractérisé un mécanisme pour expliquer le crosstalk entre HSF1 et ERα : la disponibilité cellulaire du chaperon moléculaire HSP70. HSP70 est un chaperon responsable du repliement des protéines et associé à la stabilité de HSF1 et ERα. De plus, il a été récemment confirmé que HSP70 agit comme un régulateur négatif de l'activité HSF1 au niveau de la chromatine. En conséquence, j'ai démontré que l'activation de l'ERα augmente le recrutement de HSP70 sur les promoteurs de gènes activés par HSF1, désengageant la transcription et induisant la formation de foyers HSF1, un marqueur de HSF1 inactif. Fait intéressant, l'inhibition de HSP70 bloque l'impact négatif de la voie des œstrogènes sur la réponse au stress. Collectivement, nos résultats soutiennent la relation intrinsèque de la diaphonie entre HSF1 et ERα, avec des conséquences sur la façon dont une cellule répondra aux stimuli environnementaux. / Fine tuning of the transcriptional program requires the interaction of multiple proteins and DNA elements in a well-organized environment. We proposed the existence of a transcriptional ecosystem equilibrium, a model where stimuli-triggered transcription factors (TFs) control the expression of specific targets, with consequences for the local environment. For our studies, we focused on Estrogen Receptor (ER)-positive breast cancer (BRCA), where the master TF ER alpha (ERα) is triggered by estrogens and controls growth, as a key driver for BRCA progression. Accordingly, antiestrogen therapies temporarily limit the action of estrogens, but resistance invariably arise, raising questions about potential mechanisms involved in antiestrogen resistance. In my first chapter, I showed that overexpression of the stress-response master TF Heat shock Factor 1 (HSF1) is associated with antiestrogen resistance, ERα degradation and repression of the ERα-transcriptional program in breast cancer cells. Interestingly, reduction of the HSF1 levels reinstates expression of the ERα and response to antiestrogens, supporting an anticorrelation between both transcriptional programs, a trend also seen in BRCA patients. In my second chapter, I characterized a mechanism to explain the crosstalk between HSF1 and ERα : the cellular availability of the molecular chaperone HSP70. HSP70 is a chaperone responsible for protein folding and associated with HSF1 and ERα stability. Also, it was recently confirmed that HSP70 acts as a negative regulator of HSF1 activity at the chromatin level. Accordingly, I demonstrated that activation of the ERα increases the recruitment of HSP70 on HSF1-activated gene promoters, disengaging transcription and inducing formation of HSF1 foci, a marker of inactive HSF1. Interestingly, inhibition of HSP70 blocks the negative impact of the estrogen pathway on the stress response. Collectively, our results support the intrinsic relation of the crosstalk between HSF1 and ERα, with consequences for how a cell will respond to environmental stimuli.

Objectifs : La présente étude a pour objectif principal d’évaluer la qualité des mammographies effectuées au quotidien dans le Programme québécois de dépistage du cancer du sein (PQDCS). Elle vise également à identifier les caractéristiques des patientes et des technologues qui sont associées à la qualité des mammographies. Un dernier objectif est d’évaluer si la qualité des mammographies est associée au risque de faux positifs. Méthodes : Un échantillon aléatoire de 1278 mammographies a été tiré parmi les 394 190 mammographies effectuées en 2004 et 2005 dans le PQDCS. La qualité des mammographies a été évaluée selon les critères de l’Association canadienne des radiologistes (CAR). Ces critères servent à effectuer une évaluation globale (adéquat/inadéquat) ainsi qu’une évaluation détaillée de la qualité du positionnement, de la compression, de la netteté, du contraste, du niveau d’exposition et des artéfacts. La qualité des mammographies de la totalité de l’échantillon a été évaluée par un radiologiste expérimenté. Un sous-échantillon de 197 mammographies a également été évalué par un deuxième radiologiste, et par un troisième lorsque le résultat des deux premiers n’était pas concordant pour l’évaluation globale ou le positionnement. Les caractéristiques des femmes ont été obtenues à partir du système d’information du Programme. Les caractéristiques des technologues ayant réalisé les mammographies ont été recueillies à partir de questionnaires développés spécifiquement pour le projet de recherche et envoyés par la poste. Pour évaluer les associations entre les caractéristiques des femmes et la qualité des mammographies, des modèles de régression de Poisson avec une estimation robuste de la variance ont été appliqués afin d’obtenir des rapports de proportions. Des modèles similaires ont été appliqués afin d’évaluer la relation entre les caractéristiques des technologues et la qualité du positionnement. Finalement, la relation entre la qualité des mammographies et le risque de faux positifs a également été analysée. Tous les modèles étaient ajustés pour des facteurs potentiellement confondants. Résultats : Dans le sous-échantillon de mammographies évaluées par au moins deux radiologistes, 49,7 % des mammographies étaient inadéquates. De plus, 37,2 % des mammographies présentaient un positionnement inadéquat. La reproductibilité inter-évaluateurs était plutôt faible (kappa de Cohen = 0,17 pour l’évaluation globale, 0,18 pour l’évaluation du positionnement). L’indice de masse corporelle (IMC) était la caractéristique des patientes la plus fortement associée à la qualité des mammographies. Les mammographies étaient inadéquates chez 67,5 % des femmes ayant un IMC ≥ 30 kg/m2 comparativement à 34,9 % des femmes ayant un IMC < 25 kg/m2 (rapport de proportions [RP] : 2,1, IC 95 % : 1,5 – 3,0). Les technologues ayant suivi au moins 15 heures de formation pratique supplémentaire à la formation obligatoire de base en positionnement ont réalisé plus fréquemment des mammographies ayant un bon positionnement (RP = 1,3, IC 95 % : 1,1 – 1,5) comparativement aux technologues n’ayant pas suivi de formation supplémentaire. Les technologues qui donnent de la formation en éducation médicale continue (EMC) réalisaient également plus souvent un bon positionnement (RP = 1,3, IC 95 % : 1,1 – 1,5). Finalement, la présence d’artéfacts sur les mammographies était associée à une augmentation de la proportion de faux positifs (RP = 2,1, IC 95 % : 1,3 – 3,3) comparativement aux mammographies qui n’avaient pas ou peu d’artéfacts. Conclusion : Cette étude est la première à évaluer la qualité des mammographies effectuées au quotidien dans un programme de dépistage canadien. Une proportion élevée de mammographies n’ont pas satisfait les critères de la CAR. Notre étude a noté de faibles niveaux d’accord entre les évaluateurs. Les répercussions d’un tel niveau d’accord peuvent être importantes, ces évaluations étant la raison principale des pertes d’agrément. Le positionnement s’est avéré être la composante de la qualité de la mammographie la plus difficile à réussir et ce, surtout chez les femmes dont l’IMC est élevé. Notre étude a mis en évidence qu’une formation pratique accrue pour les technologues pourrait permettre d’améliorer la qualité des mammographies dans le programme. En plus de l’importance de réévaluer le lien entre la qualité des mammographies et le risque de faux positifs pour la mammographie numérique, il importe d’évaluer si la qualité des mammographies influence la capacité à détecter un cancer (sensibilité). Ces analyses en lien avec la sensibilité sont en cours à l’Institut national de santé publique du Québec. / Objectives: The main objective of the present study is to evaluate mammography quality of mammograms in daily practice of the Quebec breast cancer screening program. This study also aimed at identifying factors associated with mammography quality among characteristics of patients and technologists who perform the mammograms. The last objective was to evaluate if clinical image quality is associated with the false-positive rate. Methods: A random sample of 1,278 mammograms was drawn from all 394 190 mammograms realized in the program in 2004 and 2005. The mammograms were evaluated based on the criteria used by the Canadian Association of Radiologists. These criteria include an overall evaluation (pass/fail) and a detailed evaluation of positioning, compression, sharpness, contrast, exposure level and artifacts. All sampled mammograms were evaluated by an expert radiologist familiar with the CAR criteria. A subsample of 197 mammograms was also evaluated by a second radiologist and a third one when results were discordant. Characteristics of women were obtained from the Quebec breast cancer screening program information system. Technologists’ characteristics were collected by mailed questionnaire developed specifically for the study purposes. To evaluate the association between women characteristics and mammography quality, Poisson regression models with robust estimation of variance were carried out in order to estimate proportion ratios. Technologists’ characteristics were analysed similarly but with positioning quality (higher/lower) as the outcome. Finally, mammography quality was analysed in association with the false-positive proportion using a similar model. All models were adjusted for potential confounders. Results: For the subsample evaluated by at least two radiologists, 49.7% of mammograms failed overall quality and positioning was suboptimal for 37.2% of mammograms. Inter-rater agreement between the two principal radiologists was generally low (Cohen’s kappa = 0.17 for overall quality and 0.18 for positioning). Increasing body mass index (kg/m2) was associated with lower mammography quality. For overall quality, women with a BMI≥30 had a failure proportion of 67.5% compared to 34.9% for women with a BMI< 25 (adjusted ratio = 2.1, 95%CI: 1.5 – 3.0). Technologists who, in addition to mandatory training, followed at least 15 hours of hands-on training in positioning performed higher positioning quality (adjusted ratio = 1.3, 95%CI = 1.1 - 1.5) compared to technologists with no such additional training. Technologists providing at least 15 hours of continued medical education (CME) also performed higher positioning quality (adjusted ratio = 1.3, 95%CI: 1.1 - 1.5) compared to those who provided less than 15 hours of CME. Finally, among mammography quality dimensions evaluated only presence of artifacts was significantly associated with an increase in the proportion of false-positives (adjusted ratio = 2.1, 95%CI: 1.3 – 3.3) compared to mammograms with few or no artifacts. Conclusion: This study is the first to evaluate mammography quality in daily practice of the Quebec breast cancer screening program. Our study also showed low inter-rater agreement for clinical image evaluation. This can have a major impact on screening centres since these evaluations are the main reasons for loss of accreditation. The proportion of mammograms with poor positioning was higher for women with high BMI. Our study results suggest that increasing hands-on training in positioning for technologists could help improve overall positioning quality in the Program. It would also be important to reassess the impact of clinical image quality on the false-positive rate in the context of digital imaging. A next step is also to evaluate if the observed variations in mammography quality are associated with screening sensitivity. The latter analyses are currently ongoing at the Institut national de santé publique du Québec.

Les individus porteurs d'une mutation des gènes BRCA1/2 s'inquiètent généralement du risque de leurs enfants d'avoir hérité de la mutation génétique familiale. Malgré l'absence d'avantages médicaux pour les enfants mineurs et l'impossibilité pour eux d'être testés avant d'être adultes, une majorité des parents leur communiquent néanmoins le résultat du test génétique BRCA1/2. Les parents confrontés à cette situation disent avoir besoin d'être accompagnés dans cette décision. L'objectif de ce projet, à devis qualitatif, était de développer un outil d'aide à la décision à l'intention des individus porteurs quant à la communication du résultat de test BRCA1/2 à leurs enfants mineurs. Développé conformément aux critères de l'International Patient Decision Aids Standards, le prototype a été évalué lors de groupes de discussion et d'entrevues individuelles menés auprès de mères porteuses d'une mutation des gènes BRCA1/2 (n=9). Des professionnels de la santé l'ont également commenté (n=3). Une analyse thématique a été effectuée à partir des transcriptions des entrevues. Globalement, les résultats de cette étude suggèrent que les mères ne présentent pas de besoin quant à la décision de communiquer ou non le résultat BRCA1/2 à leurs enfants mineurs, puisqu'elles semblent déjà avoir choisi d'en parler. Elles désirent un outil pour les préparer et les aider à communiquer l'information à leurs enfants. La visée de l'outil a donc été modifiée afin de répondre aux besoins des mères. L'outil d'aide à la communication est présenté sous la forme d'un livret. Il comprend les avantages et les inconvénients de communiquer, des étapes afin de s'y préparer, des conseils et des témoignages de parents. D'autres études seront nécessaires afin d'évaluer l'effet de cet outil pour les parents porteurs dans leur processus de communication.

Le cancer du sein est une maladie comportant à la fois une composante environnementale et une composante génétique. Dans le cadre de mes études doctorales je me suis intéressé à la composante génétique du cancer du sein. Puisque la distribution de l'héritabilité chez les familles présentant plusieurs cas de cancer du sein suggère la prédominance de facteurs génétiques afin d'expliquer l'agrégation familiale de ce type de cancer, mes études ont porté sur des cas de cancer du sein provenant de familles à risque élevé non porteuses de mutations délétères dans les gènes BRCA1 et BRCA2. Deux volets principaux ont été abordés. Le premier volet, intitulé ± évaluation de la contribution de gènes de susceptibilité au cancer du sein ¿, m'a amené à évaluer la contribution des gènes de susceptibilité à forte penetrance PTENet STK11. Ces gènes sont respectivement responsables des syndromes de Cowden et de Peutz-Jeghers avec lesquels un risque accru de cancer du sein a été associé. Trois autres gènes de susceptibilité au cancer du sein, soit CHEK2, BRIP1 et PALB2, ont également été analysés. Des mutations dans ces gènes confèrent un risque modéré de cancer du sein.Lors du deuxième volet de mon projet, "identification de gènes de susceptibilité au cancer du sein", quatre gènes candidats du cancer du sein ont été analysés. Ces gènes ont été sélectionnés sur la base de leur interaction avec BRCA1. En effet, puisque les protéines encodées par ces gènes interagissent avec BRCA1, elles pourraient réguler ses diverses fonctions. Les gènes AURKA, BAP1, BARD1 et DHX9, encodant respectivement une kinase, une ubiquitine hydrolase, une ubiquitine ligase et une hélicase à ARN, ont été sélectionnés pour leur rôle possible dans la modulation de l'activité de BRCA1 dans la réparation couplée à la transcription. L'étude de ces gènes a permis de mettre en évidence une implication possible d'un variant de BARD1 dans la susceptibilité au cancer du sein. L'étude de ces gènes a permis d'acquérir une meilleure connaissance de la contribution de ceux-ci à la susceptibilité au cancer du sein chez les familles à risque élevé provenant de la population canadienne-française.