Titre de l'écran-titre (visionné le 22 novembre 2023) / Le vieillissement est un facteur de risque pour le cancer du sein. Si les progrès dans les traitements du cancer ont permis d'améliorer les taux de survie, ils peuvent laisser des effets secondaires durables qui influencent la qualité de vie et le fonctionnement quotidien des femmes qui les reçoivent. La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est un effet secondaire courant de la chimiothérapie du cancer du sein à base de taxane. Elle est associée à plusieurs risques potentiellement liés à l'âge, comme un risque accru de chutes pouvant entraîner des blessures. Il est donc impératif de déceler les schémas liés à l'âge dans l'expérience de la NPCI, ainsi que les facteurs biopsychosociaux spécifiques à l'âge afin d'identifier des interventions ciblées sur les besoins spécifiques des femmes à différents stades de la vie adulte. Cependant, les méthodes d'évaluation de la NPCI ont des limitations méthodologiques et n'ont pas toutes été validées pour l'ensemble des tranches d'âge adulte. Par conséquent, nous disposons actuellement de connaissances limitées sur les différences liées à l'âge dans l'expérience et l'évolution de la NPCI. Pour surmonter ces limites, les tests quantitatifs sensoriels (QST) peuvent être utilisés pour étudier les différences liées à l'âge dans les seuils de sensation et de douleur après des traitements de chimiothérapie neurotoxiques. À ce jour, aucune étude n'a examiné de manière longitudinale, avant et après une chimiothérapie à base de taxane pour le cancer du sein, les différences entre les modalités du QST en fonction de l'âge. La présente étude vise à : 1) examiner les différences entre les âges dans les changements des seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein et ; 2) explorer le rôle de l'âge, des facteurs biopsychosociaux et de leurs interactions sur les seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein. 124 femmes atteintes d'un cancer du sein (94 plus jeunes et 30 plus âgées) ont été rencontrées avant le début de leurs traitements de chimiothérapie, immédiatement après et 3 mois après la fin de leurs traitements. Pendant les rencontres, des données sociodémographiques et cliniques ont été récoltées. Les participantes ont également été soumises à un protocole de tests quantitatifs sensoriels pour évaluer les seuils de sensations et de douleurs, c'est-à-dire, les seuils de détection thermique du froid et du chaud, de la vibration et du toucher, ainsi que la sensibilité à la douleur thermique causée par le froid et le chaud. Elles ont aussi complété des questionnaires évaluant plusieurs dimensions de la douleur, le bien-être et la détresse psychosociale, la fatigue et la qualité du sommeil. L'objectif 1 a été testé à l'aide d'ANOVA à mesures répétées, estimées par des modèles mixtes linéaires. L'objectif 2 a été testé à l'aide d'une régression multiple pas à pas. Les résultats en lien avec le premier objectif suggèrent qu'il y avait peu de différences entre les groupes âges en ce qui concerne les changements de seuil de détection de la sensation et de la douleur entre les différents temps de mesure. Toutefois, lorsqu'une perspective développementale du modèle biopsychosocial de la NPCI est considérée, il a été possible de démontrer que l'âge avancé était associé à un seuil de détection thermique plus faible avant et après le traitement, et à une plus grande sensibilité à la douleur thermique uniquement après le traitement. Cela suggère que les adultes plus âgés pourraient être plus à risque d'hyperalgésie thermique après un traitement à base de taxane. Des interactions importantes liées à l'âge et aux facteurs biopsychosociaux ont été identifiées : les qualificatifs de la douleur avant les traitements étaient associés à une moins bonne détection de la sensation de la chaleur après les traitements chez les adultes plus âgés, mais pas chez les plus jeunes, et une tendance à la catastrophisation et une évaluation plus négative de la douleur après les traitements était associée à une plus grande sensibilité à la douleur causée par le froid après les traitements chez les adultes plus jeunes, mais pas chez les plus âgés. Ces résultats mettent en évidence des cibles potentielles d'intervention en fonction de l'âge. Aussi, indépendamment de l'âge, une moins bonne détection des sensations après les traitements était associée à une dose de paclitaxel plus élevée, à la réception d'un traitement adjuvant, à un moins bon statut fonctionnel après les traitements et à un niveau plus élevé de douleurs neuropathiques ; une plus grande sensibilité à la douleur thermique après les traitements était associée à la réception d'un traitement adjuvant, à la consommation d'alcool avant les traitements, à un moins bon sommeil après les traitements et à un niveau plus élevé de symptômes dépressifs. Notre étude, la première du genre à se consacrer à l'évaluation des changements sensoriels en utilisant un protocole de QST en contexte de chimiothérapie tout en employant des groupes appariés selon l'âge, soutient un modèle biopsychosocial de l'âge et de la NPCI. Elle a permis d'identifier des différences liées à l'âge dans la trajectoire de la NPCI, et elle offre des pistes d'interventions générales et spécifiques en fonction de l'âge, afin de réduire le risque de développer des symptômes de neuropathie et, potentiellement, d'en atténuer le fardeau associé. / Aging is a risk factor for breast cancer. While advances in cancer treatments have improved survival, they can leave women with lasting side effects that influence quality of life and daily functioning. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common side-effect following taxane-based breast cancer chemotherapy. It is associated with several potentially age-related effects, such as an increased risk of falls, which can lead to injury. Therefore, it is imperative to identify age-related patterns in the experience of CIPN and age-specific biopsychosocial factors to identify interventions targeted to the unique needs of women at different life stages. Because CIPN assessment methods suffer from methodological limitations and have not been validated across the adult lifespan, age-related patterns in CIPN remain unclear. Quantitative sensory testing (QST) may overcome limitations, allowing us to investigate whether there are age-related differences in sensation and pain thresholds following neurotoxic chemotherapy treatments. To date, no study has examined age differences in QST modalities longitudinally from before to after taxane-based chemotherapy for breast cancer, and 3 months later. This study aims to 1) examine age differences in changes in sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer and; 2) explore the role of age, biopsychosocial factors and their interactions on sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer. 124 women with breast cancer (94 younger and 30 older) were interviewed before the start of chemotherapy treatments, immediately after, and 3 months after the end of treatments, to collect sociodemographic and clinical data. They underwent a QST protocol to assess sensation detection threshold to thermal, vibration, and touch stimuli and thermal pain sensitivity, and completed questionnaires assessing pain, psychosocial wellbeing, fatigue, and sleep. Repeated measures ANOVAs estimated with linear mixed models and stepwise multiple regression models were used. There were few age differences in sensation and pain threshold changes over time. However, when taking into account a lifespan developmental, biopsychosocial model of CIPN, older age was associated with worse sensation detection threshold before and after treatment, and greater thermal pain sensitivity only after treatment, suggesting that older adults may be at risk of thermal hyperalgesia following taxane-based treatment. There were important age-related interactions, such that pre-treatment pain quality was associated with worse post-treatment warm sensation detection among older but not younger adults and greater post-treatment negative pain appraisals were associated with greater post-treatment cold pain sensitivity among younger, but not older adults, highlighting potentially important age-related treatment targets. Regardless of age, worse post-treatment sensation detection was associated with greater paclitaxel dose, adjuvant-treatment, poorer post-treatment functional status, and greater neuropathic pain; greater post-treatment pain sensitivity was associated with adjuvant-treatment, pre-treatment alcohol-consumption, poorer post-treatment sleep, and greater depression. As the first CIPN and QST study to use age-matched groups, this study supports a biopsychosocial model of aging and CIPN, helps to identify age-related differences in the trajectory of CIPN and age specific and general intervention targets to reduce CIPN risk and associated burden.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2002. / Titre de l'écran-titre (visionné le 25 août 2006). Publié aussi en version papier.

Le réglage fin du programme de transcription nécessite l'interaction de plusieurs protéines et éléments d'ADN dans un environnement bien organisé. Nous avons proposé l'existence d'un équilibre de l'écosystème transcriptionnel, un modèle où les facteurs de transcription (TF) déclenchés par des stimuli contrôlent l'expression de cibles spécifiques, avec des conséquences pour l'environnement local. Pour nos études, nous nous sommes concentrés sur le cancer du sein (BRCA) positif au récepteur des œstrogènes (ER), où le maître TF ER alpha (ERα) est déclenché par les œstrogènes et contrôle la croissance, en tant que moteur clé de la progression du BRCA. En conséquence, les thérapies anti-œstrogènes limitent temporairement l'action des œstrogènes, mais une résistance survient invariablement, soulevant des questions sur les mécanismes potentiels impliqués dans la résistance aux anti-œstrogènes. Dans mon premier chapitre, j'ai montré que la surexpression du maître TF de la réponse au stress Heat shock Factor 1 (HSF1) est associée à la résistance aux anti-œstrogènes, à la dégradation de l'ERα et à la répression du programme transcriptionnel de l'ERα dans les cellules cancéreuses du sein. Fait intéressant, la réduction des niveaux de HSF1 rétablit l'expression de l'ERα et la réponse aux anti-œstrogènes, soutenant une anticorrélation entre les deux programmes transcriptionnels, une tendance également observée chez les patients BRCA. Dans mon deuxième chapitre, j'ai caractérisé un mécanisme pour expliquer le crosstalk entre HSF1 et ERα : la disponibilité cellulaire du chaperon moléculaire HSP70. HSP70 est un chaperon responsable du repliement des protéines et associé à la stabilité de HSF1 et ERα. De plus, il a été récemment confirmé que HSP70 agit comme un régulateur négatif de l'activité HSF1 au niveau de la chromatine. En conséquence, j'ai démontré que l'activation de l'ERα augmente le recrutement de HSP70 sur les promoteurs de gènes activés par HSF1, désengageant la transcription et induisant la formation de foyers HSF1, un marqueur de HSF1 inactif. Fait intéressant, l'inhibition de HSP70 bloque l'impact négatif de la voie des œstrogènes sur la réponse au stress. Collectivement, nos résultats soutiennent la relation intrinsèque de la diaphonie entre HSF1 et ERα, avec des conséquences sur la façon dont une cellule répondra aux stimuli environnementaux. / Fine tuning of the transcriptional program requires the interaction of multiple proteins and DNA elements in a well-organized environment. We proposed the existence of a transcriptional ecosystem equilibrium, a model where stimuli-triggered transcription factors (TFs) control the expression of specific targets, with consequences for the local environment. For our studies, we focused on Estrogen Receptor (ER)-positive breast cancer (BRCA), where the master TF ER alpha (ERα) is triggered by estrogens and controls growth, as a key driver for BRCA progression. Accordingly, antiestrogen therapies temporarily limit the action of estrogens, but resistance invariably arise, raising questions about potential mechanisms involved in antiestrogen resistance. In my first chapter, I showed that overexpression of the stress-response master TF Heat shock Factor 1 (HSF1) is associated with antiestrogen resistance, ERα degradation and repression of the ERα-transcriptional program in breast cancer cells. Interestingly, reduction of the HSF1 levels reinstates expression of the ERα and response to antiestrogens, supporting an anticorrelation between both transcriptional programs, a trend also seen in BRCA patients. In my second chapter, I characterized a mechanism to explain the crosstalk between HSF1 and ERα : the cellular availability of the molecular chaperone HSP70. HSP70 is a chaperone responsible for protein folding and associated with HSF1 and ERα stability. Also, it was recently confirmed that HSP70 acts as a negative regulator of HSF1 activity at the chromatin level. Accordingly, I demonstrated that activation of the ERα increases the recruitment of HSP70 on HSF1-activated gene promoters, disengaging transcription and inducing formation of HSF1 foci, a marker of inactive HSF1. Interestingly, inhibition of HSP70 blocks the negative impact of the estrogen pathway on the stress response. Collectively, our results support the intrinsic relation of the crosstalk between HSF1 and ERα, with consequences for how a cell will respond to environmental stimuli.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cancers du sein sont un problème majeur de santé publique et le développement de nouveaux traitements demeure capital. À cet effet, notre groupe de recherche a développé une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques nommés *N*-alkyle phénylimidazolidones (AIMZs) aussi appelés phényle 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PAIB-SOs). La structure moléculaire des AIMZs est constituée d'une chaîne alkyle, d'un groupement phénylimidazolidone et d'un pont sulfonate liant deux anneaux aromatiques (A et B). Leur mécanisme de bioactivation repose sur leur *N*-désalkylation *in situ* par le Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) en puissants agents antimitotiques, les IMZs. Toutefois, les études de stabilité dans les microsomes de foie de souris ont montré une courte demi-vie ($t_\mathsf{1/2}$). Afin de pallier ce problème potentiel, nous avons proposé qu'il était possible de pharmacomoduler les AIMZs et d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques en modifiant leur structure au niveau de leur pont sulfonate, de la longueur de leur chaîne alkyle et des groupements substituant leur anneau aromatique B. L'objectif de mon doctorat était donc de 1) étudier l'effet des modifications moléculaires sur leur activité biologique et 2) sélectionner 3 AIMZs prometteurs pour des études chez des modèles murins. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet de la modification du pont sulfonate des AIMZs par un groupement sulfonamide. Nos résultats montrent que les AIMZs portant un pont sulfonamide ont une activité antiproliférative dans la gamme de la centaine de nanomolaire jusqu'au bas micromolaire et une sélectivité envers les cellules MCF7 exprimant le CYP1A1. De plus, l'AIMZ **13**, le plus puissant de cette famille, induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, une perturbation des microtubules et une bioactivation par le CYP1A1. Nos travaux montrent qu'il est possible de modifier le pont sulfonate des AIMZs par un pont sulfonamide, mais leur développement a été arrêté en raison de leur faible hydrosolubilité. Nous avons par la suite étudié l'effet d'homologuer la chaîne alkyle sur l'azote du groupement phénylimidazolidone. Nous avons premièrement étudié l'AIMZ le plus prometteur nommé CEU-818 portant une chaîne butyle. Le CEU-818 et son antimitotique correspondant *N*-désalkylé nommé CEU-602 ont été radiomarqués et administrés à des modèles murins. Nos résultats montrent qu'ils ont des temps de rétention tissulaire ≤ 6 h considérés trop courts pour engendrer un effet pharmacologique optimal en administrations intraveineuses dans ce modèle. Des AIMZs portant des chaînes alkyles plus longues ont donc été synthétisés afin d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques. Les AIMZs portant une chaîne *n*-hexyle ou *n*-octyle ont peu ou pas d'activité biologique et sont peu hydrosolubles. Leur développement a donc été abandonné. Néanmoins, ceux porteurs d'une chaîne *n*-pentyle montrent une activité antiproliférative dans l'ordre du nanomolaire envers des cellules exprimant le CYP1A1. Les AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** et **30** ont été sélectionnés en fonction de leur activité envers les cellules MCF7 (50-600 nM) et leur ratio de sélectivité (> 21). Ils arrêtent le cycle cellulaire en phase G2/M, perturbent les microtubules et sont bioactivés via le CYP1A1. L'essai de la membrane chorioallantoïque de l'embryon de poulet montre que les AIMZs **26** et **30** sont dépourvus de toxicité envers les embryons de poulet. Ils ont une activité antitumorale envers les cellules HT-1080 transfectées avec le CYP1A1 comparativement aux cellules HT-1080 de type sauvage et transfectées seulement avec le vecteur. Notre criblage a permis de sélectionner les AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934) et **28** (CEU-938) pour des essais chez les souris, en écartant les composés **26** et **30** en raison de leur faible solubilité dans nos formulations pharmaceutiques. À cet effet, une méthode de détection par UHPLC-UV a été développée afin de quantifier ces AIMZs dans le plasma de souris. Nos travaux montrent que les administrations multi-intraveineuses des AIMZs dans le modèle murin sain n'engendrent pas de toxicité aiguë ou mi-chronique. De plus, les AIMZs **21**, **23** et **28** montrent un $t_\mathsf{1/2}$ respectivement de 8,1, 23,2 et 21,5 h. Finalement, ils induisent un arrêt de la croissance tumorale comparable au paclitaxel dans le modèle murin de xénogreffes MCF7. En conclusion, nos travaux montrent que les AIMZs sont conçus pour engendrer que peu ou pas d'effets indésirables comparativement aux agents antimicrotubules actuels. Les AIMZs sont donc une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques puissants et prometteurs pour le développement d'une thérapie ciblée envers les cancers du sein exprimant le CYP1A1. / Breast cancers are a major public health problem, and the development of novel treatments remains a crucial issue. To this end, our research group develops a novel family of antimitotic prodrugs known as *N*-alkyl phenylimidazolidones (AIMZs) also named phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs). The molecular structure of AIMZs is constituted by a short alkyl chain, a phenylimidazolidone group and a sulfonate bridge linking two aromatic rings (A and B). AIMZs exhibit a potent cytotoxic activity and are selective towards cytochrome P450 1A1 (CYP1A1)-expressing breast cancer cells. Their bioactivation mechanism is based on an *in situ N*-dealkylation by CYP1A1 into potent antimitotics known as phenylimidazolidones (IMZs) also named phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates. However, the stability analysis using mouse liver microsomes showed that AIMZs exhibit a short half-life ($t_\mathsf{1/2}$). To circumvent this potential issue, we proposed that it is possible to pharmacomodulate AIMZs and to improve their biopharmaceutical properties by modifying their structure on their sulfonate bridge, the length of their alkyl chain and the substituents on their aromatic ring B. The objective of my doctorate was therefore to 1) study the effect of the molecular modifications on their biological activity and 2) select 3 promising AIMZs for studies in murine animal models. We first studied the effects of the replacement of the sulfonate bridge by a sulfonamide moiety. The results show that AIMZs bearing a sulfonamide bridge exhibit an antiproliferative activity ranging from hundreds nanomolar to low micromolar and selectivity toward MCF7 cells expressing CYP1A1. Moreover, the most potent compound **13** of this subfamily of AIMZs induces a cell cycle arrest in the G2/M phase, a perturbation of microtubules and a bioactivation by CYP1A1. Our work evidences that it is possible to modify the sulfonate bridge of AIMZs by a sulfonamide but their development has been stopped due to their low hydrosolubility. We then studied the effect of the homologation of the alkyl chain substituted in the nitrogen atom of the phenylimidazolidone moiety. We first studied the most promising butyl-bearing AIMZ called CEU-818. CEU-818 and its corresponding *N*-dealkylated antimicrotubule agent named CEU-602 were radiolabeled and administered to murine models. Our results show that they exhibit tissular retention times of ≤ 6 h considered too short to have an optimal pharmacological effect in this model with intravenous administrations. AIMZs bearing longer alkyl chains were synthesized to improve their biopharmaceutical properties. *n*-Hexyl- and *n*-octyl-bearing AIMZs exhibit low or no biological activity and are weakly hydrosoluble. Their development was therefore abandoned. However, those carrying a *n*-pentyl chain exhibit antiproliferative activity in the nanomolar range toward CYP1A1-expressing cells. AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** and **30** were selected due to their activity towards MCF7 cells (50-600 nM) and their selectivity ratio (> 21). They arrest the cell cycle progression in the G2/M phase, they disrupt microtubules and they are bioactivated via CYP1A1. The chorioallantoic membrane assay showed that AIMZs **26** and **30** are devoid of toxicity towards chick embryos. They exhibit an antitumoral activity toward CYP1A1-transfected HT-1080 cells (HT-1080$^\mathit{CYP1A1}$) as compared to HT-1080 wild-type and vector-transfected cells (HT-1080$^\mathit{empty}$). Our screening program allowed the selection of AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934), and **28** (CEU-938) for studies in mice. To this end, an UHPLC-UV detection method was developed to quantify these AIMZs in mouse plasma. Our work demonstrated that the multi-intravenous administrations of AIMZs to a healthy murine model do not lead to any acute or mid-chronic toxicity. Furthermore, AIMZs **21**, **23** and **28** exhibit a $t_\mathsf{1/2}$ of 8.1, 23.2 and 21.5 h, respectively. Finally, they induce an arrest of tumor growth comparable to paclitaxel in the xenograft mouse model of MCF7. In conclusion, our work demonstrates that AIMZs are designed to produce few or no adverse effects compared to current antimicrotubule agents. AIMZs are therefore a novel family of potent antimitotic prodrugs that are promising for the development of a targeted therapy toward CYP1A1-expressing breast cancer cells.

Au Canada, 5 à 10% des cas de cancer du sein sont des cancers héréditaires provenant de familles à risque élevé de développer la maladie. Cependant, la majorité des cas héréditaires ne sont pas encore caractérisés. L’épissage alternatif est reconnu pour être impliqué dans le développement du cancer. L’analyse de la signature transcriptionnelle d’individus atteints et non-atteints de cancer du sein pourrait révéler des transcrits impliqués dans la susceptibilité ou le développement de ce type de cancer. La technique «RNA sequencing» a été utilisée pour établir le profil transcriptionnel de femmes provenant de familles à risque élevé. L’ARN a été extrait des lignées de lymphocytes immortalisés provenant de 117 femmes de familles dites à risque élevé, c’est-à-dire porteuses d’une mutation délétère dans le gène BRCA1, BRCA2 ou sans mutation BRCA1/2. Une analyse Anova suivie d’un test Bonferroni et d’un test de Scheffé ont été utilisés pour identifier les transcrits significativement et différentiellement exprimés entre les différents groupes. Au total, 95 transcrits correspondant à 85 gènes sont significatifs (p-value < 0.01). Selon les signatures transcriptionnelles, il est possible de séparer les groupes BRCA1/2 du groupe BRCAX. Un enrichissement dans les sentiers métaboliques au niveau de la signalisation comme EIF2, IL-3 et mTOR a été obtenu. De plus, 28 transcrits sont différentiellement exprimés entre les femmes BRCAX atteintes et non atteintes. L’identification de transcrits différentiellement exprimés permettrait d’identifier des individus ayant une susceptibilité plus élevée de développer un cancer du sein. / In Canada, 5 to 10% of breast cancer cases are inherited and come from high-risk families. However, the majority of hereditary breast cancer is not yet characterized. Alternative splicing (AS) is a mechanism known to be involved in cancer development. The analysis of transcriptome in high-risk breast cancer individuals affected with breast cancer or not could reveal transcripts implicated in breast cancer susceptibility and development. RNA-seq technology was used to characterize the transcriptome in French Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer. RNA extracted from immortalized lymphoblastoid cell lines of 117 women (affected or unaffected) and issued from BRCA1, BRCA2 or non-BRCA1/2 (BRCAX) families was used. Anova and Bonferroni tests followed by Scheffé test were performed to detect significantly and differentially expressed transcripts within these groups. In total, 95 transcripts corresponding to 85 genes were significant (p-value < 0.01). Hierarchical clustering based on transcriptional data allowed distinctive subgrouping of BRCA1/2 subgroups from BRCAX individuals. Enrichment in signaling pathways such as EIF2, IL-3 and mTOR was obtained. Furthermore, 28 transcripts were differentially expressed between BRCAX affected and unaffected women. The identification of differentially expressed transcripts could allow identifying individuals with a high susceptibility for breast cancer.

Nous avons étudié la régulation par les stéroïdes de la prolifération des cellules de la lignée de cancer du sein humain ZR-75-1. Les stéroïdes C l9~A5 surrénaliens exercent une action estrogénique chez ces cellules dont le A s-androstène-3p,17f}-diol (A5-diol) semble être l'unique agent responsable . Les stéroïdes C lg-A5 surrénaliens, et en particulier le A 5-diol, sont estérifiés à des acides gras à chaîne longue qui conduisent à la séquestration intracellulaire de ces stéroïdes, et représentent la forme majeure sous laquelle on les retrouve chez les cellules ZR-75-1. Les androgènes inhibent fortement la prolifération de cette lignée via leur interaction avec le récepteur des androgènes et antagonisent l'effet mitogénique des estrogènes. Une partie de ce dernier effet peut être attribué à la suppression observée de l'expression du récepteur des estrogènes par l'activité spécifique des androgènes. L'interaction des progestatifs avec les récepteurs de la progestérone conduit à une inhibition de l'effet mitogénique des estrogènes et à une augmentation des récepteurs de l'insuline chez les cellules ZR-75-1, et l'insuline renverse complètement ces effets à des concentrations physiologiques. Les progestatifs synthétiques exercent tous une action androgénique plus ou moins marquée sur les cellules ZR-75-1 accompagnée d'un potentiel antiandrogénique inversement proportionnel. L'activité progestative propre de ces composés est inversement proportionnelle à leur activité androgénique, possiblement à cause de la suppression du récepteur de la progestérone par la composante androgénique. Ces ‘stéroïdes exercent aussi des effets antiprolifératifs spécifiquement dûs à leur interaction avec le récepteur des glucocorticoïdes. La noréthindrone et le norgestrel, deux progestatifs synthétiques utilisés pour la contraception orale, ont en plus un potentiel estrogénique probablement dû à une activation métabolique. Chez les cellules ZR-75-1, 1'antiestrogène stéroïdien ICI164384 exerce des effets purement antagonistes alors que deux antiestrogènes non stéroïdiens différents ont une activité agoniste partielle. L'interaction de l'ICI164384 avec le récepteur des estrogènes est rapidement réversible, contrairement à celle observée avec les antiestrogènes non stéroïdiens.

Une réduction de la mortalité liée au cancer du sein, la première cause de cancer et la deuxième cause de mortalité par cancer, nécessite l'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage répétées qui reste à ce jour la meilleure prévention secondaire. L'objectif de cette étude transversale était de mesurer et d'identifier les facteurs associés à l'intention d'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage aux 2 ans du Programme Québécois de Dépistage du Cancer de Sein (PQDCS). Un questionnaire de satisfaction adressé par voie postale à 2 170 femmes de la région 03 (taux de participation de 73%) a permis d'évaluer leur intention d'adhésion. La régression logistique multiple a été utilisée pour identifier les facteurs. Cette étude a mis en évidence le rôle important des recommandations du médecin de famille (RC=0,12; IC à 95%= [0,09-0,17]). Plusieurs facteurs liés à l'organisation du PQDCS (accessibilité, transfert d'information), l'inquiétude des femmes en regard du cancer du sein et de la mammographie influençaient l'intention d'adhésion aux mammographies répétées. Cependant, d'autres études évaluant l'adhésion réelle des participantes du PQDCS permettra de confirmer ces résultats.

Bien que le dépistage vise les femmes asymptomatiques, plusieurs femmes présentent des signes ou des symptômes aux seins lors du dépistage. L'objectif de cette étude est d'évaluer le lien entre la présence de signes et symptômes lors d'une mammographie de dépistage normale et le diagnostic de cancers d'intervalle chez les femmes ayant participé au PQDCS entre 1998 et 2004. Plus de 665 cancers d'intervalle ont été identifiés dans les 12 mois suivant parmi les 982 604 femmes ayant une mammographie de dépistage normale. Chaque symptôme mentionné est associé à un risque plus élevé de diagnostic de cancer d'intervalle. La masse est le symptôme le plus fortement associé au diagnostic de cancer d'intervalle, suivi de l'écoulement du mamelon, de l'inversion, puis, des autres symptômes incluant la douleur. Nos résultats confirment que les symptômes de masse, d'écoulement et d'inversion du mamelon devraient être rapidement investigués par les médecins traitants même si la mammographie de dépistage s'avère normale.

L'hypertension pulmonaire (HP) est une pathologie létale caractérisée par des pressions pulmonaires anormalement élevées. Parmi les cinq groupes d'HP existants, classés selon leurs caractéristiques cliniques, je me suis centrée sur l'HP de groupe 1 : l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP se définit hémodynamiquement par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 20 mmHg, des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieures à 3 unités de Wood (UW), et une pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) inférieure à 15 mmHg. Histologiquement, l'HTAP résulte d'une vasoconstriction excessive et d'un remodelage anormal des artères pulmonaires distales. Enfin, au niveau cellulaire, l'HTAP est associé à un comportement pro-prolifératif et à une résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales. L'étiologie de l'HTAP est complexe et encore imparfaitement connue. Nous pouvons distinguer les HTAP idiopathiques, héréditaires, ou bien celles associées à des connectivites. Des mutations peuvent également être à l'origine du développement d'une HTAP. La mutation la plus représentée en HTAP est la mutation BMPR2, observée chez 70-75 % des patients présentant une HTAP héréditaire et chez 20-25 % des patients ayant une HTAP idiopathique. La pénétrance de l'HTAP causée par une mutation *BMPR2* reste néanmoins faible (20 à 30 %), ce qui laisse penser que d'autres facteurs, génétiques et/ou environnementaux, sont nécessaires au développement de la maladie chez les individus porteurs d'une mutation BMPR2. Il existe plus de 300 à 400 mutations identifiées sur le gène *BMPR2* en HTAP et ces mutations peuvent se retrouver chez des individus atteints de cancer. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressée à BMPR2 et aux facteurs environnementaux pouvant aboutir au développement d'une HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2*. Cette thèse s'articule en quatre grandes sections. Une introduction globale initie le lecteur aux éléments nécessaires à la compréhension de l'HTAP tant au niveau clinique que préclinique et introduit des notions qui permettent une meilleure compréhension des parties suivantes. Le **chapitre 1** est une revue de la littérature centrée sur BMPR2, émanant d'une démarche personnelle visant à enrichir mes connaissances et celles du lecteur sur BMPR2. Cette revue exhaustive présente BMPR2, du gène à la protéine, dans les processus de développement vers les processus patho-physiologiques. Le **chapitre 2** présente mes travaux de doctorat, établissant les liens entre le cancer du sein et son microenvironnement pro- inflammatoire comme facteurs exacerbant le remodelage vasculaire pulmonaire ainsi que le développement de l'HP chez des individus portant une mutation *BMPR2*. En mettant en place le premier modèle de rat portant une mutation *Bmpr2* et développant chimiquement un cancer du sein, nous avons été en mesure d'établir un lien possible entre le cancer du sein et l'HTAP. Étudier l'impact du terrain inflammatoire pré-établi par l'HTAP puis exacerbé par le cancer nous permet de proposer le cancer du sein comme un élément additionnel (un second hit) dans le développement d'une HTAP avec mutation *Bmpr2*. Trois protocoles animaux ainsi que des collaborations avec des confrères ont permis de réaliser ce beau projet alliant cancer et HTAP, dans le but de mieux comprendre l'étiologie de l'HTAP. Suivant mes travaux de doctorat, une conclusion générale cloture ce mémoire en ouvrant le champ des possibles sur de nouvelles perspectives de recherche et qui pourraient amener à une poursuite d'étude sur les thématiques de l'HP, de l'HTAP due à une mutation *BMPR2*, du cancer et de l'inflammation. En conclusion, cette thèse tente de progresser dans la compréhension de la pathologie de l'HP en identifiant les facteurs pouvant favoriser le développement de l'HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2* et en y associant d'autres pathologies, comme le cancer, dans le but de mieux comprendre le mode de développement de la maladie. Ces travaux translationnels ambitionnent d'apporter une explication à la faible pénétrance de la mutation *BMPR2* de proposer une vision de l'étiologie potentielle de la pathologie. / Pulmonary hypertension (PH) is a lethal pathology characterized by abnormally high pulmonary pressures. Among the five existing groups of PH, classified according to their clinical features, I focus my thesis on the first group of PH : pulmonary arterial hypertension (PAH). Hemodynamically, PAH is defined by a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) greater than 20 mmHg, pulmonary vascular resistances (PVR) greater than 3 Wood units (WU), and pulmonary arterial occlusion pressure (PAOP) less than 15 mmHg. Histologically, PAH results from excessive vasoconstriction and abnormal remodeling of distal pulmonary arteries. Finally, at the cellular level, PAH is associated with pro-proliferative behavior and a resistance to apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells. The etiology of PAH is complex and imperfectly understood. We can distinguish idiopathic or hereditary PAH, or connective tissue diseases associated PAH. Mutations can also cause the development of PAH. The most common mutation in PAH is the BMPR2 mutation, observed in 70-75% of patients with hereditary PAH and in 20-25% of patients with idiopathic PAH. The penetrance of PAH caused by a BMPR2 mutation remains low (20 to 30%), which suggests that other factors, genetic and/or environmental, are necessary for the development of the disease in individuals with BMPR2 mutation. There are more than 300 to 400 mutations identified on the BMPR2 gene in PAH and we find these mutations in individuals with cancer. During my PhD, I focused my interest in BMPR2 and the environmental factors that can lead to the development of PAH in individuals with BMPR2 mutation. This thesis is structured in four main sections. A global introduction introduces the reader to the elements necessary for understanding PAH at both the clinical and preclinical levels and introduces concepts that allow a better understanding for the following parts. **Chapter 1** is a literature review focused on BMPR2, emanating from a personal approach aimed at enriching my knowledge and that of the reader on BMPR2. This exhaustive review talks about BMPR2, from the gene to the protein, in the developmental processes towards pathophysiological processes. **Chapter 2** presents my doctoral work, establishing the links between breast cancer and its pro-inflammatory microenvironment as factors exacerbating pulmonary vascular remodeling as well as the development of PH in individuals carrying a BMPR2 mutation. By setting up the first rat model carrying a *Bmpr2* mutation and chemically developing breast cancer, we were able to establish a possible link between breast cancer and PAH. Studying the impact of the inflammatory terrain pre-established by PAH and then exacerbated by cancer allows us to propose breast cancer as a second hit in the PAH development with BMPR2 mutation. Three animal protocols and several collaborations with colleagues have made it possible to carry out this great project combining cancer and PAH, with the aim of better understanding the etiology of PAH. Following my doctoral work, a general conclusion closes this thesis by opening the field of possibilities on new research perspectives, which could lead to a continuation of study on the themes of PH, PAH due to the BMPR2 mutation, cancer and inflammation. In conclusion, this thesis attempts to improve the understanding on PH by identifying factors that can promote the PAH development PAH in individuals with the BMPR2 mutation and by associating it with other pathologies, such as cancer, in order to better understand the development mode of the disease. This translational work aims to provide an explanation for the low penetrance of BMPR2 mutation and to propose a vision of the potential etiology of the pathology.