En Afrique, la valorisation des pharmacopées traditionnelles constitue bien souvent un moyen d'orienter la recherche vers de nouveaux antipaludéens. Les plantes médicinales antipaludiques peuvent servir de base à la formulation de Médicaments Traditionnels Améliorés (MTA) ou être source de nouvelles molécules antiplasmodiales. Sur la base d'une recherche bibliographique exhaustive, 10 plantes médicinales largement utilisées au Mali dans le traitement du paludisme et des affections hépatiques (ictères) ont été sélectionnées par une approche d'ethnopharmacologie quantitative et évaluées in vitro sur Plasmodium falciparum FcB1, conduisant à la sélection de Terminalia macroptera (Feuilles et Racines). Terminalia macroptera est une espèce largement utilisée au Mali contre le paludisme, la fièvre, les affections hépatiques (ictères) et la plaie. Dans le contexte de mise sur le marché d'un MTA, une monographie botanique a été réalisée sur ces organes de plante afin de définir les normes pharmacopées de la poudre de feuilles et de racines permettant d'éviter les falsifications. Une étude toxicologique in vivo et une étude pharmacologique in vivo (activités antiplasmodiales, antipyrétiques, antalgiques, antiinflammatoires et hépatoprotectrice) ont été réalisées. L'extrait éthanolique des feuilles et des racines ont démontré des propriétés antiplasmodiales in vivo sur des modèles murins de paludisme simple et paludisme sévère des propriétés antipyrétiques, antalgiques, antiinflammatoires et hépatoprotectrices sur modèles murins d'hyperthermie, d'algie, d'inflammation et d'hépatotoxicité, respectivement. Un fractionnement bio-guidé, et une méthode de déréplication ont été réalisés sur les extraits actifs afin d'établir leur profil chimique. Ces résultats vont dans le sens de la validation de l'utilisation traditionnelle de Terminalia macroptera dans le traitement du paludisme et des affections hépatiques, et peuvent servir de base pour l'élaboration d'un médicament traditionnel amélioré au Mali. / In Africa, the promotion of traditional pharmacopoeias is often a means of directing research towards new antimalarial drugs. Anti-malarial medicinal plants can be used as a basis for the formulation of improved traditional medicine (médicament traditionnel amélioré, MTA) or as a source of new antiplasmodial molecules. Based on a comprehensive literature search, 10 medicinal plants widely used in Mali for the treatment of malaria and liver disease (jaundice) were selected by a quantitative ethnopharmacology approach and evaluated in vitro on Plasmodium falciparum FcB1, leading to the selection of Terminalia macroptera (leaves and roots). Terminalia macroptera is a species widely used in Mali against malaria, fever, liver diseases (jaundice) and wound. In the context of the marketing of a Terminalia macroptera based MTA, a botanical monography has been carried out on previously cited plant organs in order to define pharmacopoeia standards for leaf and root powder in order to avoid falsification. An in vivo toxicological study and a pharmacological study in vivo (antiplasmodial, antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and hepatoprotective activities) were carried out. Ethanolic extract from leaves and roots demonstrated antiplasmodial properties in vivo on mouse models of simple malaria and severe malaria, antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and hepatoprotective properties on mouse models. A bioguided fractionation and a dereplication method were carried out on the active extracts in order to establish their chemical profile. These results support the validation of the traditional use of Terminalia macroptera in the treatment of malaria and liver disease, and may serve as a basis for the development of an improved traditional medicine in Mali.

Introducción: La malaria es una enfermedad metaxénica producida por Plasmodium spp. Las especies que causan más daño en salud pública son P. vivax y P. falciparum. Malaria severa se refiere a un cuadro de malaria en presencia de alteraciones de signos físicos y laboratoriales definidos por la OMS. Aunque la malaria severa se ha relacionado tradicionalmente con malaria por P. falciparum, también está asociada a malaria por P. vivax. La prevalencia de malaria severa por P. vivax no ha sido bien estudiada. Por ello, el objetivo de este estudio fue identificar algunos factores epidemiológicos y clínicos asociados a malaria severa en los pacientes con malaria por Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum, en la población de la provincia de Maynas entre los años 2014-2019. Métodos: Estudio observacional analítico de tipo transversal. Se revisaron todas las historias clínicas de pacientes con diagnóstico confirmado de malaria por P. vivax o P. falciparum del hospital Regional de Loreto en el periodo 2014-2019. Se determinó malaria severa por los criterios de la OMS y se estratificaron los casos por especie. Luego, se realizaron análisis univariados, bivariados, y multivariados; en las que los factores asociados a malaria severa eran las variables independientes, y tener malaria severa por una u otra especie eran las variables dependientes. Para realizar el análisis multivariado se usó el modelo lineal generalizado de la familia Poisson para obtener razones de prevalencia crudas y ajustadas (RP). Resultados: Se revisaron 590 historias clínicas de pacientes con malaria del Hospital Regional de Loreto. De estas, 456 historias tenían información sobre algún criterio para evaluar malaria severa. Se encontró malaria severa en 55 (16,2%) pacientes con malaria por P. vivax, y en 22 (19%) pacientes con malaria por P. falciparum. En los análisis multivariados, no se encontraron asociación entre malaria severa ni por P. vivax ni por P. falciparum, con la edad, sexo, episodios previos de malaria, ocupación ni número de leucocitos en sangre. Conclusiones: En el Hospital Regional de Loreto, la frecuencia de malaria de malaria severa por P. vivax y P. falciparum fue de 16,2% y 19,0%, respectivamente. Los criterios de malaria severa más prevalentes fueron anemia severa (9,3%) e injuria renal aguda (14,5%). No se encontró asociación entre malaria severa ni por P. vivax ni por P. falciparum, y la edad, sexo, episodios previos de malaria, ocupación ni número de leucocitos en sangre. / Introduction: Malaria is a vector-borne disease caused by Plasmodium spp. The most important species and that cause more damage in Public Health are P. vivax and P. falciparum. Severe malaria refers to malaria episodes with altered physical and laboratory signs defined by the WHO. Although severe malaria has traditionally been associated with P. falciparum, it is also associated with P. vivax malaria. The prevalence of severe P. vivax malaria has not been well studied. Therefore, the objective of this study was to identify some epidemiological and clinical factors associated with severe malaria in patients with malaria caused by Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum, in the population of the province of Maynas between the years 2014-2019. Methods: Cross-sectional and analytical observational study. All the medical records of patients with a confirmed diagnosis of P. vivax or P. falciparum malaria from the “Hospital Regional de Loreto” in the period 2014-2019 were reviewed. Severe malaria was determined by the 2015 WHO criteria and cases were stratified by species. Then, univariate, bivariate, and multivariate analyzes were performed; in which factors associated with severe malaria were the independent variables, and having severe malaria due to one or another species were the dependent variables. To perform the multivariate analysis, the generalized linear model of the Poisson family was used to obtain crude and adjusted prevalence ratios (PR). Results: We reviewed 590 medical charts of patients with malaria from the “Hospital Regional de Loreto”. Out of them, 456 charts had some criteria to evaluate severe malaria. Severe malaria was found in 55 (16.2%) patients with P. vivax malaria, and in 22 (19%) patients with P. falciparum malaria. In the multivariate analyzes, no association was found between severe malaria neither by P. vivax nor by P. falciparum, and age, sex, previous malaria episodes, occupation or leukocytes count. Conclusions: The prevalence of severe malaria due to P. vivax and P. falciparum was 16.2% and 19,0%, respectively. No association was found between severe malaria neither by P. vivax nor by P. falciparum, and age, sex, previous malaria episodes, occupation or leukocytes count. / Tesis

Erythrocytes infected by mature forms of the Plasmodium falciparum parasite adhere to other components of the vascular space, a behavior considered critical to the pathogenesis of severe malaria. Adhesion is mediated by the P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1), a highly variant antigen expressed by the parasite and subject to switching during the course of an infection. The host ligands of PfEMP1 include CD36, ICAM-1 and the ABO antigens. By employing a series of population- and family-based association studies from multiple African populations, we examined whether variation in the genes underlying these molecules affects susceptibility to severe malaria. Our results suggest that a common frameshift mutation in the ABO glycosyltransferase, responsible for blood group O, is associated with protection from severe malarial phenotypes (P=2x10⁻⁷), particularly severe malarial anaemia. However, we found no significant disease associations with variation in either the ICAM1 or CD36 genes. We focused on two particular functional polymorphisms, the missense ICAM-1Kilifi and the CD36 nonsense mutation T1264G. We genotyped both markers in around 10,000 individuals, but neither demonstrated an association with severe malarial phenotypes. Malaria has been a profound selection pressure shaping human genetic diversity. The last decade has seen the development of several haplotype-based methods to detect signatures of recent positive evolutionary selection. These techniques are potentially invaluable tools in our hunt for genetic variants that protect from life threatening malaria. We used simulations and empirical data from the International HapMap Project to demonstrate the validity of searching for long regions of haplotype homozygosity, as an approach to finding alleles undergoing selective sweeps. We analysed genetic data from a range of populations, particularly those utilized by HapMap, to investigate whether our candidate genes were associated with signals of recent positive selection. We characterized the distribution of a selection event associated with the CD36 1264G allele, focused in Central-West Africa, and demonstrated a novel signal of low population differentiation at the ABO gene, suggestive of longstanding balancing selection. Our work confirms that variation in the host ligands of PfEMP1 modulates severe malaria susceptibility, and highlights the value of using signals of selection, along with functional experiments and genetic association studies, to dissect the biology of severe malaria.

Le syndrome fébrile, une des principales causes de consultation dans les services de pédiatrie en Afrique Subsaharienne, reste dans la majorité des cas liée à une maladie infectieuse (parasitaire, virale, bactérienne). Dans cette thèse, nous avons identifié les agents infectieux non bactériens responsables de la survenue des fièvres chez l'enfant afin de développer des outils moléculaires permettant l'amélioration de la surveillance épidémiologique. Pour ce faire, ce travail est divisé en 2 parties essentielles. Dans la première partie une étude transversale a été réalisée pour analyser l'infection plasmodiale dans une population d'adultes et d'enfants fébriles par microscopie et PCR.Dans la deuxième partie une autre enquête transversale a été conduite pour déterminer les principales causes étiologiques des fièvres non bactériennes chez l'enfant. Sur 203 enfants recrutés, 111 ont été diagnostiqués positifs à P. falciparum, par microscopie et par PCR (ISM). Concomitamment, des cas cliniques d'oreillons et de rougeole ont été observés respectivement sur les 203 enfants fébriles. Le génome complet de la souche responsable d'oreillons a été séquencé et compte 15263 nucléotides. Enfin, le virus responsable de la rougeole a été détecté par PCR et le génotypage a révélé que cette souche était celle qui était responsable de l'épidémie de Libreville.En conclusion, le syndrome fébrile chez l'enfant à Franceville est essentiellement dû aux infections à P. falciparum et Paramyxovirus. Ces résultats montrent que les infections submicroscopiques (ISM)à P. falciparum peuvent non seulement servir de réservoir mais aussi initier une symptomatologie sévère chez l'enfant. / Febrile syndrome, the main cause of consultation in pediatric wards from Sub-Saharan Africa remains in great majority associated with infectious diseases (parasites, viruses, bacteria). In this thesis, we identified the infectious agents associated with childhood fever in order to develop suitable molecular tools allowing the epidemiological surveillance. This work is divided into two main parts. Firstly, we analyzed the prevalence of Plasmodium infection in febrile patients (children and adults) by combined microscopy and PCR to determine the rate of P. falciparum submicroscopic infection (SMI).Secondly, another cross-sectional survey was conducted at pediatric ward of HASG in which the main etiological causes of febrile illness in children were investigated. Of 203 children recruited, 111 were diagnosed positive for P. falciparum by microscopy and PCR (SMI). Concomitantly, clinical cases of Mumps and Measles viruses were diagnosed respectively. The whole genome of mump virus strain isolated has been sequenced and composed of 15,263 nucléotides. Finally, Measles virus has been diagnosed by PCR and genetic analysis revealed that this strain associated with the outbreak of Libreville. In conclusion, febrile syndrome in childhood at Franceville is essentially caused by P. falciparum and Paramyxovirus infections. These results show that submicroscopic infection of P. falciparum can serve as a reservoir and also able to initiate a severe symptomatology in children.

Deuxième pays le plus endémique pour le paludisme au monde, la république démocratique du Congo (RDC) a adopté officiellement l’initiative Faire Reculer le Paludisme en 2001 et depuis, aligne sa politique de lutte contre le paludisme sur les directives de l’OMS dont les orientations les plus récentes consistent en 3 stratégies :[1] assurer aux malades un accès rapide à un traitement efficace et abordable, [2] assurer aux personnes exposées au risque, notamment les jeunes enfants et les femmes enceintes, l’association la plus adaptée de mesures de protection au niveau personnel et communautaire et [3] donner l’accès, aux femmes enceintes exposées au risque, à des traitements préventifs.<p>Afin de contribuer à l’amélioration de la lutte antipaludique en RDC, le travail a été réalisé en 3 parties :une portant sur la pertinence du traitement préventif intermittent à la Sulfadoxine-Pyriméthamine (TPI-SP) chez la femme enceinte en contexte d’augmentation de la résistance du parasite, une 2e sur les facteurs déterminants l’adhésion des prestataires de soins, des vendeurs des médicaments et des patients à association Artesunate-Amodiaquine (AS-AQ) et une 3e décrivant le paludisme sévère chez l’enfant.<p>La 1ère partie du travail portant sur le TPI-SP a été réalisée en 2 temps. La première approche a consisté en une analyse rétrospective des poids de naissance des nouveau-nés en fonction de la prise du TPI-SP par les mères dans 3 maternités en 2007 où les niveaux de résistance à la SP étaient différents. La deuxième approche, comparait l’effet du traitement préventif intermittent à la Sulfadoxine-Pyriméthamine en 1998/1999 et en 2007 à la prophylaxie à base de chloroquine en 1998/1999 à l’Est de la RDC dans un milieu où la résistance à la Sulfadoxine-Pyriméthamine avait accru considérablement.<p>Dans les régions où la résistance du parasite était de faible (Mikalayi: 1,6% d’échec thérapeutique chez l’enfant) à modéré (Kisangani: 21,7% d’échec thérapeutique chez l’enfant), le TPI-SP réduit le risque de faible poids à la naissance, à Kisangani (OR ajusté :0,15; IC95%, 0,05-0.46) et à Mikalayi (OR ajusté :0,12; IC95%, 0,01-0,89). Dans ces 2 sites, le poids de naissance moyen des Nouveau-nés était plus élevé pour les mères ayant reçu 2 doses par rapport à celui des Nouveau-nés des mères en ayant reçu une seule ou aucune (P<0.001). A Rutshuru où la résistance était élevée (60,6% d’échec thérapeutique chez l’enfant), l’effet du TPI-SP semble moindre: en 2007 - en comparaison dose-dépendante (2 doses Vs 0-1 dose) du poids à la naissance des nouveau-nés en 2007 pour les mères sous TPI-SP – on observait un effet bénéfique chez les primigestes et non chez les multigestes et une légère régression du gain pondéral [(53,9g ( P=0,027) pour les nouveau-nés des mères sous SP en 2007 Vs 70,2g (P=0,003) pour ceux des mères sous SP en 1998/1999 par rapport à ceux des mères sous chloroquine en 1998/1999. Néanmoins, le TPI-SP reste efficace en 2007 comme en 1998-1999 par rapport à la prophylaxie à base de chloroquine en 1998/1999 (poids moyen supérieur et réduction du risque de PPN pour les 2 groupes sous SP). <p>La 2e partie, traitait des déterminants de l’adhésion des prestataires et des patients au nouveau médicament recommandé par la politique nationale pour la prise en charge des cas de paludisme simple ( AS-AQ ) en 2 enquêtes transversales :une étude préliminaire qui a été réalisée dans les CS fonctionnels de Kisangani en avril 2008 et une étude étendue à 3 des 10 districts sanitaires de la province Orientale de mars à juin 2009. Ces 2 enquêtes ont ensuite servi à une analyse systémique des facteurs d’adhésion des prestataires de soins à l’AS-AQ basée sur le modèle de diagnostic de Green et Kreuter et les étapes de changement de comportement de PROCHASKA pour la planification des interventions de promotion.<p>Le recours à l’AS-AQ pour le traitement du paludisme simple progresse (41% et 69% des prescriptions dans les services sanitaires respectivement 3 et 4 ans après le changement de politique national de lutte antipaludique), mais reste inférieur à la cible d’au moins 80% visée par la politique nationale. Malgré la croyance en l’efficacité du nouveau traitement, son utilisation effective rencontre comme principaux obstacles, selon l’avis des prestataires de soins, des vendeurs de médicaments et des patients, sa faible disponibilité, son coût élevé, la présence sur le marché d’antipaludiques retirés du protocole national de traitement et de l’AS-AQ de mauvaise qualité à un coût moindre et la crainte des effets indésirables. Tandis que les facteurs incitatifs à son utilisation sont, l’efficacité thérapeutique perçue de l’AS-AQ, la présence du médicament dans les formations sanitaires, la recommandation de son utilisation par les directives du Ministère de la Santé (notamment sous forme de guides techniques), la formation et la supervision des prestataires, l’intention de prescrire l’AS-AQ aux patients ou d’en prendre soi-même, une plus longue durée de consultation, le fait de fournir des explications aux patients, de travailler dans le milieu rural.<p>La dernière partie du travail consistait en une étude prospective menée du 1er janvier 2010 au 28 février 2011 décrivant le diagnostic et la prise en charge du paludisme grave chez les enfants admis dans 2 HGR de Kisangani.<p>Le paludisme constitue un des principaux motifs d’hospitalisation des enfants en RDC (37,0% à Kisangani) dont l’évaluation est souvent incomplète (53,6% avec goutte épaisse négative ou sans, insuffisamment explorés et traités comme paludisme grave) et le traitement parfois inadéquat (outre les affections non palustres probables non traitées, il y avait notamment surutilisation des produits sanguins exposant les enfants aux risques infectieux transfusionnels). Ainsi, les limites du plateau technique des HGR et l’organisation du circuit des malades semblent entraîner une sous-estimation, entre autre, des complications métaboliques du paludisme grave et des autres infections graves du jeune enfant et par conséquent des écarts au protocole de prise en charge préjudiciables aux patients.<p>Ces résultats mettent en lumière la nécessité :<p>•d’inscrire parmi les priorités du Programme National de Lutte contre le Paludisme, des recherches pour évaluer une option alternative au traitement préventif intermittent avec 2 doses de SP (traitement préventif intermittent avec d’autres antipaludiques) et à l’est du pays le recours préférentiel à la moustiquaire imprégnée à longue durée, en particulier chez la multigeste. <p>•de retenir, pour la promotion de l’utilisation de l’AS-AQ pour le traitement du paludisme simple, comme priorités :<p> o mettre à profit les opportunités actuelles de financement dans le domaine de la lutte antipaludique pour améliorer la disponibilité de l’AS-AQ à un coût accessible et à améliorer l’approvisionnement aussi bien des formations sanitaires publiques et privées que des officines pharmaceutiques ;<p> o assainir le secteur pharmaceutique de manière à endiguer la circulation d’antipaludique de mauvaise qualité à bas prix qui alimente les habitudes d’automédication courante dans les ménages ;<p> o élaborer des programmes de promotion de l’utilisation de l’AS-AQ, en élargissant la cible des interventions autant aux prestataires de soins du secteur privé qu’aux vendeurs de médicaments ;<p> o Adapter les programmes de promotion de l’AS-AQ au stade de changement de comportement auquel se trouve les acteurs après analyse des déterminants de leurs comportements notamment, les facteurs prédisposant (aussi bien les connaissances que les croyances et les intentions des prescripteurs), les facteurs potentialisant (notamment la disponibilité de l’AS-AQ de bonne qualité, son accessibilité financière aux patients) et les facteurs renforçant (supervision, contrats de performance).<p>•de renforcer le plateau technique des HGR et y améliorer le circuit des patients pour leur permettre de jouer pleinement leur rôle dans la prise en charge des formes graves du paludisme. /<p><p>Second most endemic country for malaria in the world, the Democratic Republic of Congo (DRC) has officially adopted the Roll Back Malaria (RBM) in 2001, since then aligns its malaria control policy on WHO guidelines which last orientations are based on three major strategies [1] prompt access to effective treatment and affordable for the patients [2] association of the most appropriate measures to protect the persons at risk both at individual and community level, including young children and pregnant women, [3] and access to preventive treatments to pregnant women at risk.<p>In order to contribute in improving malaria control in DRC, the study was carried out in three parts: the first one on the relevance of IPT with SP in pregnant women in the context of increased parasite resistance, the second one on the determinants of adherence of healthcare providers, drugs sellers and patients to AS-AQ, the last one describing severe malaria in children.<p>The first part of the study on IPTp-SP was performed in 2 stages. We had firstly carried out a retrospective analysis of birth weight comparing newborns whom mothers had received 2 SP doses to those whom mothers had received one or none, in three maternity hospitals in 2007 where levels of SP resistance were different. Then we evaluated the effect of IPTp-SP in 1998/1999 and 2007 compared to prophylaxis with chloroquine in 1998/1999 in eastern DRC in a region where resistance to SP was significantly increased. <p>In areas where parasite resistance was low (Mikalayi: 1.6% of therapeutic failure in children) our moderate (Kisangani: 21.7% of therapeutic failure in children), the IPTp-SP reduced the risk of LBW in Kisangani (OR adjusted 0.15, 95% CI, 0.04-0.58) and Mikalayi (adjusted OR, 0.12, 95% CI, 0.01-0.89). In both sites, the average birth weight was higher for mothers having received two rather than one or no SP doses (P<0.001). While in Rutshuru, where resistance was high (60.6% treatment failure), the effect of IPT-SP seems lower. In 2007, IPTp-SP had an effect only in primigravidae (dose-response comparison: 2 doses vs. 0-1dose). It was also observed in a slight decrease in body weight gain [(53.9 g (P = 0.027) for mothers having received SP in 2007 vs. 70.2 g (P = 0.003) for those mothers who had received SP in 1998/1999 compared to mothers who had received chloroquine in 1998/1999.<p>In the second part of the thesis, two cross-sectional surveys were carried out to identify determinants of the adherence of healthcare providers, drugs sellers and patients to the new drug recommended by the national policy for the treatment of uncomplicated malaria (AS-AQ). A preliminary survey was conducted in functional health centre in Kisangani in April 2008 and a second survey extended to three out of 10 health districts in the Eastern Province from March to June 2009. <p>The use of AS-AQ for the treatment of uncomplicated malaria progresses (from 41% to 69% prescriptions in health services between 2008 and 2009, 3 and 4 years respectively after the malaria control policy change), but still below the target of at least 80% pursued by national policy. Despite the perceived efficacy of AS-AQ by both healthcare providers and drugs vendors, its use was limited due to its low availability, high cost, mistrust on the quality of the available product, availability of inexpensive antimalarial drugs withdrew from national politicy and the fear for adverse effects. While the incentives for its use were, the therapeutic efficacy, availability, directives of the ministries of health (technical guidelines), training and supervision of healthcare providers, the intention to prescribe AS-AQ to patients or to use oneself, lengthy consultations, providing explanations to patients, working in rural areas.<p>The last part of the thesis was a prospective study conducted from January 2010 to February 2011 that included all children admitted for severe malaria with at least one of the criteria for severe malaria according to WHO.<p>Malaria is one of the main reasons for hospitalization of children in the DRC (37.0% in Kisangani) whose evaluation is often uncompleted (53.6% no or negative blood smear that are insufficiently explored and treated as severe malaria) and sometimes inadequately treated (in addition to non-malarial severe diseases treated as severe malaria, there was overuse of blood products conducting probably to exposition of children to risks of infection through transfusion). Thus, poor technical support and inadequate organization of the patient circuit seem to lead to underestimation, among others, of metabolic complications of severe malaria and in the non-recognition of other serious infections early childhood, problems that are detrimental to the patients, even when effective drugs are available.<p>These results highlight the need: <p>•to include among the priorities of the National Malaria Control Program, research to evaluate an alternative option to 2 doses IPTp-SP (IPT using other antimalarial drugs) and in the east of the country preferential use of MILD, especially in multigravidae. <p>•for the use of AS-AQ for the treatment of uncomplicated malaria primarily promote:<p> o the use of current funding opportunities in the field of malaria control to improve the availability of the AS-AQ at an affordable cost and to improve the supply of both public and private health facilities as well as pharmacies;<p> o to clean up the pharmaceutical sector in order to stem the flow of poor quality cheapest antimalarial drugs that feeds the habits of self-medication common in households;<p> o to develop communication programs, training and supervision of healthcare providers to promote the use of AS-AQ, expanding the target of interventions to both healthcare providers in the private sector and drugs sellers;<p> o To adapt AS-AQ promoting programs to the stage of behavior change after analysis of determinants of actors behavior, in particular, the predisposing factors (knowledge as well as beliefs and intentions of the prescriber), the potentializing factors (including the availability of the good quality AS-AQ, affordability to patients) and reinforcing factors (supervision, performance contracts).<p>•to strengthen the technical support of general hospitals and to improve the organization of the patient circuit in order to enable them to play their full role in the management of severe malaria.<p> / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished