Thèse (M.Sc.A.) -- Université du Québec à Chicoutimi, 2004. / Bibliogr.: f.131-144. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Les nouveau-nés reconnaissent leur langue maternelle à la naissance et sont meilleurs que leur maman pour percevoir les sons de toutes les langues existantes dans le monde. Comment la structure du cerveau peut-elle favoriser le développement de telles facultés ? Au cours de cette thèse, j'ai étudié l'anatomie des aires corticales du langage afin de mieux comprendre l'émergence du langage au début de la vie. L'anatomie a été décrite dans une population de nourrissons, à partir d'une séquence d'images IRM. En m'aidant de l'expertise des équipes de recherche de Neurospin, j'ai mis en place plusieurs outils méthodologiques : D'une part, nous avons proposé une nouvelle méthode de segmentation du cortex pour faire face au faible contraste des images dans les premiers mois de vie. Cette méthode s'appuie sur plusieurs propriétés des tissus dans l'image, sans faire appel à un atlas. Elle consiste à déformer deux surfaces, initialisées de part et d'autre du cortex, afin qu'elles convergent sur l'interface séparant la matière grise et la substance blanche. Nous obtenons de très bons résultats pour les cerveaux des nouveau-nés (coefficient de Dice = 0,89). D'autre part, nous avons défini un indice de maturation à partir des intensités du signal du cortex. La démarche a été validée en mesurant une forte corrélation de cet indice avec l'âge des nourrissons dans toutes les régions observées (R2=0,88). Selon l'hypothèse la plus vraisemblable, les variations de cet indice sont dues à une baisse du contenu en eau du cortex relative à la prolifération des membranes. Dans les images IRM, nous avons tracé manuellement les sillons du cortex dans les régions du langage. Puis, nous avons mesuré leurs asymétries et les indices de maturation du cortex proche de ces sillons. Nous observons une organisation précoce des aires du langage, proche de celle observée dans le cerveau adulte. Plus précisément : D'une part, nous rapportons une asymétrie de profondeur du sillon temporal supérieur, encore peu connue ; la plus grande profondeur de ce sillon à droite se maintiendrait tout au long du développement, tandis que la faible profondeur à gauche reflèterait l'initiation d'une structure plus compartimentée le long du sillon. Nous confirmons également les asymétries du planum temporale et du gyrus de Heschl, ainsi qu'un déplacement ventral et en arrière des régions temporales postérieures gauches. Ces asymétries seraient associées à une connectivité plus dense dans ces régions à gauche et à des différences interhémisphériques dans le traitement des stimuli auditifs, particulièrement la parole. D'autre part, notre indice de maturation a révélé une avance relative de l'aire de Broca au sein des régions préfrontales, souvent jugées immatures à cet âge. Nous observons aussi la présence d'une décroissance du degré de maturation suivant un axe dorso-ventral dans le lobe temporal, cohérente avec l'organisation hiérarchique des traitements du langage. Enfin, les indices de maturation dans l'aire de Broca et dans la région postérieure du sillon temporal supérieur étaient corrélés avec un autre indice de développement (anisotropie fractionnelle) dans le faisceau arqué. Cette corrélation suggère la formation précoce d'une voie dorsale du langage entre l'aire de Broca et les régions temporo-pariétales. Enfin, nous discutons des origines et des influences génétiques sur cette organisation, en suggérant l'existence de modules innés spécifiques au langage. Les résultats de cette thèse posent de nouvelles questions : si l'asymétrie du sillon temporal supérieur reflète une structure plus segmentée dans l'hémisphère gauche, quels sont les effets de ces compartiments sur les processus du langage ? Par ailleurs, quel rôle jouerait la voie dorsale que nous avons observée dans la latéralisation du langage ?

Planifier les horaires des trains qui circulent sur un réseau constitue une tâche complexe. En Europe, elle s'inscrit dans un processus qui voit le gestionnaire d'infrastructure opérer des choix pour répartir une ressource rare, la capacité d'infrastructure, entre des usages concurrents - commerciaux (trains de voyageurs et de marchandises) et de maintenance (travaux) - et des demandeurs multiples. Dans ce travail, nous cherchons à mieux cerner comment s'organise et fonctionne le processus pour le réseau ferré français par le prisme du fret, activité ouverte à la concurrence depuis 2006 mais qui traverse une crise structurelle depuis plusieurs décennies. Les différentes facettes temporelles du processus de répartition des capacités constituent le fil conducteur de notre analyse. A travers une démarche croisant le point de vue du gestionnaire d'infrastructure et celui de ses clients, au premier rang desquels les entreprises ferroviaires, nous montrons que le fret occupe une place singulière dans ce processus qui se structure selon un calendrier spécifique, fruit de dispositions règlementaires européennes et d'héritages et de choix nationaux. La question de la qualité de sillons offerts par le gestionnaire d'infrastructure est appréhendée sous l'angle d'une articulation entre composantes de court et de long termes par rapport à l'échéance de circulation. Activité plurielle, le fret a besoin de flexibilité et de visibilité. Nous nous intéressons enfin aux sillons-catalogue en tant que dispositif participant à garantir de la capacité au fret. Une analyse de la méthode allemande, à travers le projet neXt, est proposée en guise de contrepoint. Nous mettons en évidence que l'équilibre entre des exigences industrielles (standardisation) et commerciales (personnalisation) dans la production des sillons est indispensable mais demeure délicat à établir / Train timetabling on a rail network is a complex task. In Europe, this issue lies within a process for which the infrastructure manager has to consider competing uses - passenger and freight trains as well as maintenance work - and several users of a scarce resource, infrastructure capacity. The aim of this research is to better understand the way this process is organised and works on the French rail network. We have chosen to tackle this issue focusing on freight as an activity which has been opened up to competition since 2006 but has experienced structural difficulties for decades. The various time aspects of the capacity allocation process are the key focus of our analysis. Our approach considers the perspectives of the infrastructure manager and of their customers, foremost among which are train operating companies. We highlight that freight occupies a unique place in this process which is based on a schedule resulting from both European regulations and the legacy of decisions taken at the national level. The issue of the quality of the train paths offered by the infrastructure manager is studied with a focus on the links between short and long term requirements with regard to the train running deadline. In spite of their diversity, we demonstrate that freight operators need flexibility and visibility. Finally, we analyse catalogue paths as a specific offer that aims to guarantee capacity for freight. The German method, through the neXt project, provides an alternative insight into this issue. Accommodating freight train paths into the timetable is essentially a necessary but delicate balance of interests: standardisation vs. customisation

L'objectif de cette recherche est la constitution d'un espace logique de l'explication causale de la transformation d'un protoparti, dont on puisse déduire la totalité des hypothèses explicatives permises, afin d'établir par une recherche empirique la configuration de causes qui amène un mouvement social à se lancer dans la compétition électorale.<br />Nous défendons l'hypothèse qu'une position rigoureusement causaliste et instrumentaliste inspirée de la philosophie de sciences cognitives peut être soutenue en sciences sociales, et qu'elle permet une explication causale de phénomènes processuels. Nous déduisons de ces hypothèses un modèle logique de l'explication causale qui est nécessairement multicausal du point de vue des pôles de l'explication, des registres explicatifs, des fonctions causales, de l'intrafonctionnalité et des niveaux d'explication [1]. Une déduction-réduction conceptuelle s'opère alors à travers la sélection et le nécessaire recadrage de théories et de concepts de la sociologie politique et de la psychologie sociale cognitive [2]. Le modèle explicatif ainsi construit est ensuite appliqué à un cas d'étude [3] : le Sillon de Marc Sangnier (1894-1910), mouvement laïque de jeunes catholiques ralliés à la République, œuvrant pour l'instauration de la « véritable Démocratie ». Trois séries de conclusions proposent d'évaluer les résultats empiriques (sur le cas de transformation de protoparti), épistémologiques (sur l'hypothèse d'une posture instrumentaliste et de sa traduction multicausale pour les sciences sociales) et les rapports nouveaux que la science politique pourrait entretenir avec la nature et l'histoire.

Les séquences satellites III (SATIII) représentent la majeure partie de l'hétérochromatine du<br />chromosome X de drosophile et jouent un rôle dans la variégation d'effet de position du gène<br />white dans l'inversion white-mottled. Leurs caractéristiques structurales dues à leur richesse en<br />dA•dT sont ciblées par des ligands synthétiques du petit sillon de l'ADN, outils qui ont permis de<br />caractériser la fonction des SATIII dans l'assemblage de l'hétérochromatine. Nous avons mis en<br />évidence un rôle de D1, qui reconnaît spécifiquement les SATIII, mais aussi de la topoïsomérase<br />II, dans l'initiation de l'assemblage de l'hétérochromatine. Nos résultats suggèrent que les<br />SATIII pourraient constituer un réservoir de protéines servant à la régulation de la transcription<br />du locus des gènes ribosomiques (rDNA) adjacent aux SATIII. Enfin, nous avons pu identifier un<br />élément frontière qui contrôle le cloisonnement de l'hétérochromatine et jouerait un rôle dans la régulation de l'expression du rDNA

Les performances de la microscopie biphotonique sont fortement corrélées au développement de marqueurs fluorescents spécifiques. Dans le cadre d'un précédent travail, les dérivés triphénylamines (TP) substitués par des groupements cationiques vinyl-pyridinium, se sont révélés être des candidats particulièrement intéressants : bonne solubilité dans l'eau, taille réduite, photostabilité élevée, forte brillance moléculaire, exaltation de fluorescence en présence d'ADN, émission dans le rouge... L'objectif du travail présenté a consisté à la fois à mieux comprendre l'origine de ces propriétés assez rarement réunies et à explorer les voies d'optimisation potentielles. Dans ce but, nous avons mis en place un banc de microscopie de fluorescence à deux photons résolue en temps. Différents dérivés ont été étudiés de façon à établir des corrélations entre leurs structures et leurs propriétés. De même, différents environnements ont été considérés (tampon, ADN naturel et de synthèse). Nous avons pu mettre en évidence que les dérivés TP interagissent spécifiquement avec l'ADN, vraisemblablement via une insertion dans le petit sillon du double brin d'ADN. Cette insertion entraine une très forte restriction des mouvements intramoléculaires ainsi qu'un changement d'environnement du fluorophore (passage d'un environnement aqueux propice à des effets dits de " quenching" à un environnement organique) : il en résulte, à la fois, une réduction du taux de relaxation non radiative et une augmentation du taux de relaxation radiative. Afin de pouvoir caractériser ces interactions fluorophore-ADN à l'échelle nanométrique, des études complémentaires de microscopie à effet tunnel (STM) sous UHV ont également été entreprises sur ces dérivés. Nous avons par ailleurs essayé de tirer parti des interactions spécifiques TP-ADN pour immobiliser l'ADN sur des substrats d'or atomiquement plans.

Les séquences satellites III (SATIII) présentes dans les régions péricentriques du<br />chromosome X sont les seules séquences satellites alphoïdes chez la drosophile,<br />similaires à celles retrouvées autour du centromère chez les mammifères. Leurs<br />caractéristiques structurales liées à leur composition nucléotidique A•T riche en font<br />des cibles pour différentes classes de molécules artificielles. Nous proposons<br />d'utiliser le modèle des SATIII de la drosophile pour améliorer notre compréhension<br />du code des histones, de la fonction des régions péricentriques ainsi que pour<br />l'évaluation du potentiel pharmacologique des diamidines. Nos travaux à l'aide de<br />ligands du petit sillon nous ont permis de mettre en évidence un rôle de la<br />topoïsomérase II, une cible thérapeutique majeure, dans l'assemblage de<br />l'hétérochromatine et dans le mode d'action antiprolifératif des diamidines.

Les modifications de la morphologie du cortex cérébral induites par la maladie d'Alzheimer à ses stades précoces contribuent à l'intérêt croissant à l'égard des biomarqueurs de la morphologie corticale. Ceux-ci permettraient notamment une meilleure compréhension de l'impact de cette pathologie sur l'anatomie cérébrale et une détection plus précoce de la maladie. L'originalité de notre travail par rapport au reste de la littérature est de s'intéresser à la morphologie des surfaces interne (interface substance blanche / substance grise) et externe (interface substance grise / liquide cérébro-spinal) du cortex cérébral. Dans cette perspective, nous avons développé des méthodes d'estimation de la courbure et de la dimension fractale des surfaces corticales. A partir de ces biomarqueurs morphologiques et de l'épaisseur corticale dont la méthode d'estimation a été précédemment développée dans le laboratoire, nous avons exploré l'impact de la maladie d'Alzheimer sur la morphologie du manteau cortical et nous avons évalué leur apport individuel et celui de leur association au diagnostic précoce de la maladie. Nos résultats montrent une influence significative de la pathologie sur la morphologie des sillons et sur celle des circonvolutions des surfaces corticales interne et externe. En termes d'application diagnostique, nous montrons que prises isolément, l'épaisseur corticale présente une meilleure capacité prédictive que la courbure corticale, nous ne constatons en revanche aucune capacité prédictive de la dimension fractale. Par contre, nous montrons que l'utilisation conjointe de l'épaisseur corticale et de la courbure permet une amélioration significative du diagnostic précoce. / Morphological alterations of the cortical mantle in early stage of Alzheimer's disease have led to an increasing interest towards morphological biomarkers of the cerebral cortex. By providing a quantitative measure of the cortical shape, morphological biomarkers could provide better understanding of the impact of the disease on the cortical anatomy and play a role in early diagnosis. Therefore, as a primary goal in this study, we developed cortical surface curvature and fractal dimension estimation methods. We then applied those methods, together with the estimation of cortical thickness, to investigate the impact of Alzheimer's disease on the cortical shape as well as the contribution of cortical thickness and cortical curvature to the early diagnosis of Alzheimer's disease. The originality of this work lies in the estimation of sulcal and gyral curvature of the internal (gray matter/white matter boundary) and external (gray matter/cerebrospinal fluid boundary) cortical surfaces in addition to the fractal dimensions of these boundaries. Our results showed significant impact of Alzheimer's disease on sulcal and gyral shapes of the internal and external cortical surfaces. In addition, cortical thickness was found to have better ability than cortical curvature for the early diagnosis of Alzheimer's disease; no significant ability for the early diagnosis was found using fractal dimension. However, we found significant improvement in early diagnosis by combining cortical thickness and cortical curvature.

Les dysplasies corticales focales de type 2 (DCF2) sont une cause fréquente d’épilepsie partielle pharmacorésistante pouvant bénéficier d’un traitement chirurgical. Leur détection en IRM est un facteur indépendant de bon pronostic. Leur diagnostic reste difficile avec jusqu’à 40% d’IRM négatives. Le travail de cette thèse a pour principal objectif d’améliorer la détection des DCF2 à partir des séquences conventionnelles, d’évaluer la pertinence d’une augmentation de champ magnétique, et de valider de nouveaux outils de détection, en particulier par l’identification d’anomalies des sillons associées aux DCF2 de manière automatique puis visuelles. Cette étude a été réalisée à partir d’une des plus importante cohorte de patients (>80 patients) porteurs de DCF2 prouvée histologiquement. L’évaluation de la fréquence de chacun des signes en IRM nous a permis de démontrer que, bien qu’aucune anomalie ne soit visible dans 41% des cas, les différents signes chez les patients avec une IRM positive n’étaient jamais isolés et que la combinaison des 3 signes les plus évocateurs de DCF2 (épaississement cortical, flou de l'interface blanc-gris et « transmantle sign »), était retrouvée chez 27 patients (64%) suggérant que l’IRM puisse être un examen très caractéristique. En augmentant le champ magnétique de 1,5 à 3T en IRM le taux de détection n’est que peu modifié mais la caractérisation des DCF2 est améliorée en raison d’une meilleure visualisation du « transmantle sign », considéré comme une signature en IRM des DCF2. L’analyse automatisée des sillons basés sur le calcul d’un nouveau paramètre appelé « énergie sulcale » permet d’identifier des motifs sulcaux anormaux chez les patients porteurs de DCF2 dans la région centrale en comparaison aux sujets sains. Ce résultat souligne l'importance d’une étude des sillons et pourrait fournir un critère supplémentaire pour détecter et localiser la lésion chez des patients à IRM négative. Enfin, l’analyse visuelle des sillons par un reformatage 3D du cortex nous a permis de décrire un nouveau marqueur des DCF2 de la région centrale : un motif sulcal dénommé le "Power Button Sign". Compte tenu de son excellente reproductibilité et de sa spécificité, il pourrait être utilisé comme un nouveau critère diagnostic majeur de DCF2 de la région centrale. L’ensemble de ces résultat participe à la meilleure compréhension des phénomènes développementaux impliqués dans la physiopathologie des DCF2 et offre de nombreuses perspectives pour l’amélioration de leur détection en imagerie. / Focal cortical dysplasia type 2 (FCD2) is a common cause of intractable partial epilepsy surgically treatable. Their detection by MRI is an independent factor of good prognosis. The MR imaging diagnosis remains difficult with up to 40% negative MRI. Our main objective is to improve the detection of FCD2from conventional sequences, to assess the relevance of increased magnetic field and validate new tools for detection, in particular by identifying sulcal abnormalities associated with FCD2 automatically and visually. This study was carried out from one of the largest cohort of patients (> 80 patients) with histologically proven FCD2. The evaluation of the frequency of each MR signs showed that, although no abnormality is seen in 41% of cases, the different signs in patients with a positive MRI were never isolated and the combination of the 3 most suggestive signs of FCD2 (cortical thickening, bluring of the gray-white matter interface and "transmantle sign") was found in 27 patients (64%), indicating that MRI can be very suggestive. By increasing the magnetic field from 1.5 to 3T MRI detection rate is only slightly changed but characterization of FCD2 is improved thanks to a better visualization of the " transmantle sign " considered as a MR signature of FCD2. The automated sulcus analysis based on the calculation of a new parameter called "sulcal energy" identifies abnormal sulcal patterns in patients with FCD2 in the central region in comparison to healthy subjects. This result underlines the importance of the identification of sulci and could provide an additional criterion for detecting and locating the lesion in patients with negative MRI. Finally, the visual analysis of sulci by 3D reformatting of the cortex allowed us to describe a new MR sign of FCD2 in the central region: a sulcal pattern called the "Power Button Sign". Given its excellent reproducibility and specificity, it could be used as a new major diagnostic criterion of FCD2 in the central region. All these results contribute to the better understanding of the developmental processes involved in the pathophysiology of FCD2 and offers many opportunities for improving their MR detection.

Les septines sont des protéines conservées de la levure à l’homme qui sont impliquées dans divers processus cellulaires tels que la cytokinèse, le transport vésiculaire et l’organisation du cortex cellulaire. Il existe 13 gènes de septines retrouvés en plusieurs isoformes chez l’humain, et seulement cinq chez Drosophila melanogaster, Sep1, Sep2, Pnut, Sep4 et Sep5, ce qui en fait un modèle idéal vu son génome simple. Les septines sont composées d’un domaine de liaison au GTP très conservé entre les espèces, dont le rôle reste à ce jour ambiguë, ainsi que de régions N et C-terminales variables. Les septines s’assemblent entre elles pour former un hexamère, composé de Sep1, Sep2 et Pnut chez Drosophila melanogaster, via l’interface N-C et G des septines. Ces hexamères s’assemblent bout à bout afin de former les filaments de septines. Ces filaments peuvent ensuite se regrouper et s’assembler en structures hautement ordonnées telles que des anneaux, des tubes, des faisceaux de filaments, des cages et elles sont retrouvées au sillon de clivage durant la cytokinèse. Le but était de déchiffrer les mécanismes d’assemblage des filaments de septines qui mènent à la formation des différentes structures, afin de mieux comprendre les mécanismes d’interaction entre les septines. Au sein des cellules S2 de Drosophila melanogaster, les septines sont retrouvées à trois structures hautement ordonnées et dépendantes de Pnut endogène : des tubes cytoplasmiques, des anneaux cytoplasmiques et le sillon de clivage durant la cytokinèse. Notre hypothèse est qu’il existe plusieurs mécanismes qui régissent la formation des structures hautement ordonnées et que ceux-ci sont dépendants des régions N et C terminales variables des septines qui sont impliquées dans plusieurs interactions. Divers mutants de Sep1, Sep2 et Pnut tronqués en N et en C-terminal ont été fusionnés à une protéine fluorescente et caractérisés par microscopie confocale. La localisation de ces mutants a été répertoriée et analysée en présence des septines endogènes ou lors de la déplétion de celles-ci. Nos résultats suggèrent que le domaine de liaison au GTP est suffisant pour le recrutement des septines au sillon de clivage durant la cytokinèse, mais que la région N-terminale est requise la formation des tubes et des anneaux cytoplasmiques dépendants de Pnut. / Septins are conserved from yeast to humans and are implicated in diverse cellular processes such as cytokinesis, vesicular transport and cellular cortical organization. There are 13 known genes that encode for human septins, which also have many isoforms, while there are only five septin genes in Drosophila melanogaster: Sep1, Sep2, Pnut, Sep4 and Sep5, which makes it an ideal model system. Septins have a conserved GTP binding domain, whose role is still not fully understood, and variable N-C-termini. Septins assemble together, via N-C and G interfaces, to form a hexamer, that is composed of Sep1, Sep2 and Pnut in Drosophila melanogaster, which assemble end-to-end to form non polar filaments. These filaments can subsequently assemble together to form higher-ordered structures, such as rings, tubes, bundles, and gauzes. Furthermore, septins are recruited to the cleavage furrow during cytokinesis although their organization there is unclear. The aim of this project is to define septin assembly mechanisms that can lead to the formation of different higher ordered structures. In Drosophila melanogaster S2 cells, septins are recruited to three, readily observable septin dependent structures: cytoplasmic rings, cytoplasmic tubes, and the cleavage furrow during cytokinesis. Our hypothesis is that multiple mechanisms govern septin incorporation into these structures and that these mechanisms differentially depend on septin N-C variable termini. A panel of mutants of Sep1, Sep2 and Pnut truncated in N-C-termini were fused to fluorescent proteins and their localization in S2 cells monitored by confocal microscopy, with or without depletion of endogenous septins. My results suggest that the GTP binding domain is sufficient for septin recruitment to the cleavage furrow during cytokinesis, but that the septin N-termini are required for recruitment to the cytoplasmic tubes and rings.