Investigamos os efeitos do treinamento físico (T) sobre a densidade da tirosina hidroxilase (TH) em arteríolas e adrenais (respostas neuro-hormonais). SHR machos foram treinados (55% da capacidade máxima) ou mantidos sedentários (S). Após o registro da PA e FC basais, foram anestesiados para obtenção dos tecidos (músculos locomotores: sóleo, gastrocnêmio, grácil; não-locomotor: temporal; rins e supra-renais) para o Western Blot ou imunohistoquímica. O T aumentou a capacidade física (+77%) e reduziu PA e FC (-6% e -10%, p<0.05). Houve aumento da TH imunorreatividade nos músculos locomotores (+57%, p<0.05), com aumento discreto no temporal (+24%, p>0.05), sem alteração nos rins. Houve normalização da razão parede/luz apenas nas arteríolas de músculos locomotores, sem alteração da TH nas supra-renais. O T aumenta a síntese/armazenamento da noradrenalina nas arteríolas musculares esqueléticas (resposta neural), uma compensação à redução da razão p/l para manutenção do fluxo sanguíneo local. A não alteração de TH no temporal sugere que a resposta neural é modulada por fatores locais / We investigated the effects of training (T) on tyrosine hydroxylase (TH) density in arterioles and adrenals (neuro-hormoral responses). Male SHR were submitted to treadmill T (55% of maximal capacity) or kept sedentary (S). After AP and HR recordings, rats were anesthetized and tissues (soleus, gastrocnemius red, gracilis = locomotor; temporalis = non-locomotor muscle; kidney and adrenals) collected for Western Blot and immunohistochemistry. T improved treadmill performance (+77%) and reduced AP and HR (-6% and -10%, p<0.05). TH immunoreactivity was increased in locomotor muscles (+57%, p<0.05) with smaller changes on temporalis (+24%, p>0.05) without any change on kidneys. Enlarged arterioles wall/lumen ratio was reduced only in locomotor muscles; there was no change on adrenals TH content. T increases noradrenaline synthesis/storage on skeletal muscles arterioles, which represents a compensatory neural response to T-induced structural remodeling in order to maintain a near normal local flow. Absence of changes on temporalis TH suggests that neural response is modulated by local factors

O estudo investigou a participação do sistema nervoso simpático ß-adrenérgico sobre a regulação da expressão gene do GLUT4 em músculo vermelho (sóleo) e branco (EDL) no jejum. Foram estudados ratos alimentados livremente, jejuados por 48 horas e sob bloqueio ß1/ß2 ou bloqueio ß1/ß2/ß3 ou sob estímulo ß1/ß2/ß3-adrenérgicos. Os músculos sóleo e EDL foram analisados por Northern e Western Blotting. O jejum diminuiu o peso dos animais, a glicemia, a insulinemia, e aumentou concentração de ácidos graxos livres (AGL). O bloqueio ß1/ß2 aumentou a insulinemia, o bloqueio ß1/ß2/ß3 reduziu a glicemia e o estímulo ß1/ß2/ß3 aumentou AGL. O jejum aumentou mRNA do GLUT4 no sóleo e EDL, os bloqueios ß-adrenérgicos reduziram o mRNA no sóleo e EDL, e o estímulo ß aumentou o mRNA somente no sóleo. O jejum aumentou a proteína GLUT4 no sóleo e nos tratamentos somente reduziu com o bloqueio triplo, no EDL. O jejum aumentou a expressão do gene do GLUT4 em músculo esquelético. A atividade simpática ß-adrenérgica é fundamental para aumentar a expressão do GLUT4 no sóleo e manter no EDL. / The study investigated the participation of ß-adrenergic sympathetic nervous system in the regulation of GLUT4 gene expression in red (soleus) and white (EDL) muscles during fasting. Rats were fasted for 48hours and treated with ß1/ß2-adrenoceptors antagonist or ß1/ß2/ß3-adrenoceptors antagonist or ß1/ß2/ß3-adrenoceptors agonist. Soleus and EDL muscles were analyzed by Northern and Western Blotting. Fasting decreased body weight, glycemia, insulinemia, and increased non esterified free fatty acids (NEFA). The insulinemia increased with ß1/ß2 blockade, glycemia decreased with triple blockade, NEFA increased with ß stimulus. The GLUT4 mRNA increased in soleus and EDL after fasting, and it decreased in soleus and EDL after ß1/ß2 blockade and triple blockade, and increased in soleus after ß stimulus. GLUT4 protein increased in soleus of fasted rats, and decreased with triple blockade in EDL. Fasting increased GLUT4 gene expresion in skeletal muscle. The ß-adrenergic sympathetic activity is essencial to increase GLUT4 expression in soleus and to preserve it in EDL.

Dados da literatura mostram que a inervação simpática possui papel apenas na síntese e secreção das proteínas da saliva. Neste trabalho mostramos que após o tratamento crônico com reserpina, uma droga simpatolítica, houve alteração na síntese de diferentes proteínas em glândulas submandibulares e parótidas relacionadas com vários processos biológicos e a posterior administração de agonistas de adrenoceptores reverteu esses efeitos. Além disso, na glândula parótida, a estimulação da inervação simpática é importante para o processo de exocitose das proteínas secretadas. Esses resultados sugerem que a inervação simpática possui um importante papel para a funcionalidade das glândulas salivares de camundongos, isto é, mantendo estas glândulas em constante estado de ativação, regulando a síntese de diferentes proteínas dessas glândulas ou promovendo a exocitose de proteínas da saliva. Além disso, os resultados mostram que a inervação simpática atua de maneira diferente nas glândulas submandibulares e parótidas de camundongos. / Data in literature show that sympathetic outflow has a role only in stimulating synthesis and secretion of the saliva proteins in mammals. We show that after chronic treatment with reserpine, a sympatholytic drug, there were changes in the synthesis of different proteins in submandibular and parotid glands associated with various biological processes and subsequent administration of adrenoceptor agonists reversed these effects. Furthermore, in the parotid gland, stimulation of the sympathetic outflow is important to the process of exocytosis of secretory proteins. These results suggest that sympathetic outflow plays an important role for the functionality of the mouse salivary glands, namely, keeping these glands in a constant activated stage, regulating the synthesis of different proteins in these glands or promoting the exocytosis of saliva proteins. Furthermore, these results show that the sympathetic outflow acts differently in the mouse.

Apesar de não alterar a pressão de normotensos, o treinamento físico (T) promove importantes ajustes periféricos e adapatações centrais do controle cardiovascular mediados pelo vago e simpático. Neste trabalho investigamos os efeitos do T (55% da capacidade máxima) sobre a inervação simpática vascular para os territórios muscular esquelético (locomotor e não locomotor) e renal e adrenais, através de imunohistoquimica e Western Blot para Tirosina-Hidroxilase (TH). T aumentou a capacidade física (+0,07±0,06 Km/h) e reduziu a FC (de 327±7 para 308±10 bpm), sem alterar a PA (126mmHg) e a estrutura de arteriolas dos diferentes territórios. T também determinou redução na imunoreatividade para TH nos músculos locomotores (-48%, p<0,05), sem alterações nos não locomotores e rins. A noradrenalina na artéria femoral (HPLC) encontrava-se reduzida após T. Nenhuma alteração foi detectada nas catecolaminas adrenais.Os dados indicam, que o T não altera as catecolaminas plasmáticas, mas reduz a atividade simpática vascular em normotensos, sendo este efeito tecido-específico. / Exercise training (T) does not reduce pressure in normotensive, but causes peripheral and central adjustments on cardiovascular system, mediated by autonomic nervous system. In this study we investigated whether T (55% maximal exercise capacity) is able to change vascular sympathetic drive to skeletal muscle (locomotor, non-locomotor), kidney and adrenals, using immunohistochemistry and western blot for tyrosine hydroxylase (TH). T improved performance (+0,07±0,06 Km/h) and reduced resting HR (from 327±7 to 308±10 bpm) without changing MAP (126mmHg) and arterioles wall/ lumen ratio in any tissue. T caused 48% decrease on TH-immunoreactivity of exercised muscles arterioles, without changes on non-exercised tissues. Norepinephrine concentration on femoral arteries was reduced after T. There was no change on adrenal. TH content. Decreased sympathetic drive to skeletal muscles arterioles (without changes on plasma cathecolamines) is a beneficial, tissue-specific effect in normotensive individuals.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de alta incidência e mau prognóstico, caracterizada por fadiga, dispnéia e grande limitação aos esforços físicos. Essas alterações não estão apenas limitadas ao comprometimento cardíaco, mas em parte, são decorrentes também de alterações morfo-funcionais da musculatura esquelética. Para a dissertação foram utilizados camundongos com deleção dos genes para os receptores ?2A e ?2C adrenérgicos (KO) que desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática, associada à sinais clínicos de IC e 50% de mortalidade aos sete meses de idade. Foi objetivo desse estudo realizar a caracterização fenotípica do músculo esquelético por meio de avaliações funcionais e morfológicas em camundongos KO previamente ao desenvolvimento da IC (três meses de idade), e ao longo de sua progressão (cinco e sete meses de idade). Somente na faixa etária de sete meses de idades foi constatado o estabelecimento da miopatia muscular esquelética. Nessa fase, observou-se rarefação vascular, atrofia muscular, aumento na porcentagem de fibras glicolíticas e redução na atividade máxima da enzima citrato sintase, que em conjunto, contribuem para a antecipação da fadiga observada nesse modelo, e como conseqüência, para a redução da tolerância aos esforços. Os resultados sugerem que os camundongos KO apresentam alterações morfo-funcionais da musculatura esquelética semelhantes às observadas nos demais modelos de IC e em indivíduos portadores dessa síndrome. Portanto, sendo um ótimo modelo experimental para estudos de futuras estratégias terapêuticas que visem minimizar as alterações na musculatura esquelética decorrentes da IC / Heart failure (HF) is a clinical syndrome with high incidence and bad prognostic, characterized by fatigue, dyspnea, and increased intolerance to exercise. These changes are not only related to the cardiovascular tissue, but are at least in part, consequence of morphofunctional alterations in skeletal muscles. To the present study it was used mice lacking both ?2A/?2C AR subtypes (KO) which develop cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivity, associated to clinical signals of HF and 50% of mortality at seven months of age. The aim of the present study was characterize the phenotype of skeletal muscle by functional and morphological evaluations in KO before (three months of age) and during the HF progression (five and seven months of age). Skeletal muscle alterations due HF were observed only at seven months of age. The alterations were characterized by vascular rarefaction, muscular atrophy, increase in glycolitic fibers percentage and reduction of maximal activity of citrate synthase and contributed with early fatigue observed in this model, and consequently, exercise intolerance. The results of present study suggest that KO mice present morphofunctional changes in skeletal muscles in a similarly to others models of HF and in patients that have this syndrome. Therefore, consisting in an excellent experimental model to future studies related to therapeutic strategies to minimize the skeletal muscle changes due HF

A principal causa de mortalidade nos pacientes com doença renal crônica é a doença cardiovascular. A alta prevalência de hipertensão arterial nestes pacientes e sua relação com riscos cardiovasculares são indiscutíveis. A doença renal crônica é caracterizada pela hiperatividade simpática, o que contribui para gênese ou agravo da hipertensão arterial. O exercício aeróbico reduz a pressão arterial e a atividade nervosa simpática em diversas populações, mas seus efeitos não são claros em pacientes com doença renal crônica. O objetivo deste estudo foi avaliar nestes pacientes as respostas hemodinâmicas e neurais ao exercício estático com handgrip após uma sessão de exercício aeróbio. Nove pacientes, portadores de doença renal crônica no estágio III (52±8 anos) e doze indivíduos saudáveis (50±5 anos), em ordem aleatória, realizaram uma sessão de exercício aeróbio em ciclo ergômetro (45 minutos a 50% do Vo2pico) e uma sessão de repouso (repouso sentado por 45 minutos). Após as sessões, foram registradas no período basal e durante o exercício estático com handgrip (3 minutos a 30% da contração voluntária máxima): atividade nervosa simpática periférica (microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (pletismografia) e calculada a resistência vascular periférica. O teste t-studant foi usado para análise de dados no basal e, no período de exercício estático, o ANOVA de dois fatores. Valores de P<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. O exercício físico reduziu a pressão arterial sistólica (162±15 152±23 mm Hg), a pressão arterial diastólica (91±11 vs. 85±14 mm Hg), a atividade nervosa simpática (38±4 31±4 impulsos/min) e a resistência vascular periférica (59±29 41±28 unidades) e aumentou o fluxo sanguíneo do antebraço (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) e a freqüência cardíaca (62±9 67±9 bpm) dos pacientes com doença renal crônica. Durante o exercício estático houve atenuação do metabolorreflexo na sessão exercício, de maneira que a atividade simpática, os níveis pressóricos e a resistência vascular periférica foram reduzidos. Não houve alterações significativas na proteinúria pós-exercício aeróbio. Portanto, o exercício físico aeróbio reduziu os níveis tensionais, a atividade nervosa simpática e a resistência vascular periférica. Estas respostas foram observadas agudamente, mas podemos pressupor que estes efeitos também sejam observados com o treinamento físico / Cardiovascular disease is the major cause of death in chronic kidney disease patients. The high prevalence of hypertension in these patients and its relation with cardiovascular risks are been established. The chronic kidney disease is characterized by a sympathetic overactivity and might contribute to the pathogenesis and worsening of arterial hypertension. The aerobic exercise reduces the blood pressure and sympathetic nerve activity in several populations, but its effects are not fully understood in chronic kidney disease patients. The aim of this study was to evaluate the hemodynamic and neural responses to static handgrip exercise after one session of aerobic exercise in these patients. Nine chronic kidney disease stage III patients (50±8 years old) and twelve healthy volunteers (50±5 years old), in random order, realized an aerobic exercise session on cycle ergometer (45 minutes at 50% of Vo2peak) and a rest session (45 minutes of seated rest). After the sessions, during basal period and static handgrip exercise (3 minutes at 30% of maximal voluntary contraction force) were registered: muscle sympathetic nerve activity (microneurography), blood pressure and heart rate (by the oscilometric method Dixtal in lower limb), forearm blood flow (pletismography) and peripheral vascular resistance was calculated. For data analysis in the basal period, a t-student test was used and a two way ANOVA during handgrip exercise period. Values of P<0,05 were considered to be statistically significant. The aerobic exercise reduced systolic blood pressure (162±15 152±23 mm Hg), diastolic blood pressure (91±11 vs. 85±14 mm Hg), sympathetic nerve activity (38±4 31±4 bursts/min) and peripheral vascular resistance (59±29 41±28 U), and increased the forearm blood flow (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) and the heart rate (62±9 67±9 bpm) in this population. In the exercise session, during the static handgrip exercise, the metabolorreflex was attenuated and blood pressure, sympathetic nerve activity and peripheral vascular resistance were reduced. There were no significant differences in the pos-exercise proteinuria. These responses were observed after a single bout of aerobic exercise, but these effects might be observed in the physical training too

INTRODUÇÃO: Alterações neurovasculares presentes na hipertensão arterial são minimizadas pelo treinamento físico em hipertensos previamente sedentários. Entretanto, é desconhecido se atletas hipertensos apresentam alterações neurovasculares ou se o treinamento físico previne tais danos. Este estudo avaliou o controle neurovascular de corredores hipertensos, durante o treinamento competitivo, assim como o efeito de 4 meses de treinamento de intensidade moderada nesta população. MÉTODOS: 37 corredores, homens (20 normotensos, 43 +-1 anos e 17 hipertensos, 42+-1 anos), foram avaliados no treinamento competitivo e posteriormente divididos em 4 subgrupos: normotensos que mantiveram treinamento competitivo (n=10); normotensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=10); hipertensos que mantiveram treinamento competitivo (n=8); hipertensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=8). Após 4 meses de intervenção, todos os corredores foram novamente avaliados. Atividade nervosa simpática muscular (ANSM) (microneurografia), propriedades arteriais (velocidade da onda de pulso (VOP) e sistema echo-tracking de alta resolução), controle barorreflexo da frequência cardíaca (FC) e da ANSM (infusão de drogas vasoativas) foram avaliados. RESULTADOS: Corredores hipertensos apresentaram maior pressão arterial sistólica (P < 0,001), diastólica (PAD) (P < 0,001) e média (PAM) (P < 0,001) que corredores normotensos. A ANSM foi maior no grupo hipertenso (disparos/min.; P=0,02 e disparos/100 batimentos; P=0,004) em relação ao grupo normotenso. Não houve diferença na VOP (P=0,71) e nas variáveis da carótida: espessura intima-média (P=0,18), diâmetro (P=0,09) e distensão (P=0,79) entre os grupos. A equação sigmoidal para controle barorreflexo da FC, mostrou menor ganho barorreflexo nos corredores hipertensos em relação aos normotensos (resetting) (P=0,002). O controle barorreflexo da FC, avaliado pela análise de regressão linear, não foi diferente entre os grupos, para aumento (slope P=0,41; intercepto P=0,31) e queda (slope P=0,16; intercepto P=0,73) da PAM. Similarmente, o controle barorreflexo da ANSM foi semelhante entre corredores normotensos e hipertensos, para aumento (slope P=0,65; intercepto P=0,51) e queda (slope P=0,91; intercepto P=0,80) da PAM. Após 4 meses, os dois subgrupos de corredores hipertensos apresentaram maior delta de queda da PAD (P < 0,02) e PAM (P < 0,02), quando comparados com os dois subgrupos de corredores normotensos. O treinamento de intensidade moderada ocasionou diminuição no delta da ANSM (P=0,015) no subgrupo de corredores hipertensos, assim como melhorou o controle barorreflexo da ANSM para aumento da PAM (slope P=0,03) nos subgrupos de normotensos e hipertensos, quando comparados com os subgrupos que mantiveram o treinamento competitivo. A manutenção do treinamento competitivo, em ambos os subgrupos de normotensos e hipertensos, ocasionou mudança no delta do intercepto do controle barorreflexo da FC, para aumento da PAM (P=0,04), quando avaliado pela regressão linear. Em relação às propriedades arteriais, ambos os treinamentos não ocasionaram modificações (P > 0,05). CONCLUSÕES: Corredores hipertensos apresentam ANSM elevada, mas manutenção das propriedades elásticas arteriais e do controle barorreflexo da FC e da ANSM, sugerindo um efeito positivo parcial do treinamento físico competitivo. Por outro lado, o treinamento de intensidade moderada é capaz de diminuir a ANSM dos corredores hipertensos e de melhorar o controle barorreflexo da ANSM, tanto em corredores hipertensos, quanto em corredores normotensos / INTRODUCTION: Neurovascular alterations presented in hypertension are minimized by physical training in previously sedentary hypertensive. However it is unknown if hypertensive athletes present neurovascular alterations or if physical training prevents these damages. This study evaluated the neurovascular control of hypertensive runners during competitive training as well as the effect of 4 months of moderate intensity training in this population. METHODS: 37 runners, male (20 normotensive, 43+-1 years old and 17 hypertensive, 42+-1 years old), were evaluated during competitive training and after that were divided in 4 subgroups: normotensive who maintained competitive training (n=10); normotensive who performed moderate intensity training (n=10); hypertensive who maintained competitive training (n=8); hypertensive who performed moderate intensity training (n=8). After 4 months of intervention, all the runners were evaluated again. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) (microneurography), arterial properties (pulse wave velocity (PWV) and high-resolution echo-tracking system), baroreflex control of heart rate (HR) and MSNA (infusion of vasoactive drugs) were evaluated. RESULTS: Hypertensive runners had higher systolic (P < 0.001), diastolic (DAP) (P < 0.001) and mean (MAP) (P < 0.001) arterial pressure than normotensive runners. MSNA was higher in hypertensive group (bursts/min.; P=0.02 and bursts/100 heart beats; P=0.004) than in normotensive group. There was no difference in PWV (P=0.71) and carotid variables: intima-media thickness (P=0.18), diameter (P=0.09) and distension (P=0.79) between groups. The gain of baroreflex control of HR, evaluated by sigmoidal logistic equation was lower in hypertensive runners than normotensive runners (resetting) (P=0.002). Baroreflex controf of HR, evaluated by linear equation analysis, was not different between groups during increase (slope P=0.41; intercept P=0.31) and decrease (slope P=0.16; intercept P=0.73) of MAP. Similarly, there was no difference between normotensive and hypertensive runners for baroreflex control of MSNA during increase (slope P=0.65; intercept P=0.51) and decrease (slope P=0.91; intercept P=0.80) of MAP. After 4 months, both hypertensive subgroups presented higher delta of decrease in DAP (P < 0.02) and MAP (P < 0.02), when compared to both normotensive subgroups. Moderate intensity training decreased MSNA (P=0.015) in hypertensive subgroup and improved baroreflex control of MSNA (slope P=0.03) in both normotensive and hypertensive subgroups when compared to competitive training subgroups. The intercept delta for baroreflex control of HR, in both normotensive and hypertensive competitive training subgroups, was changed during increase of MAP (P=0.04), when evaluated by linear equation. Arterial properties were not modified by competitive or moderate intensity training (P > 0.05). CONCLUSIONS: Hypertensive runners show high MSNA but preserved arterial elastic properties and baroreflex control of HR and MSNA, suggesting a positive partial effect of competitive physical training. On the other hand, the moderate intensity training is able to decrease MSNA in hypertensive runners and improves baroreflex control of MSNA in hypertensive as well in normotensive runners

Recentemente foi descrito que camundongos com ablação dos receptores \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenérgicos (KO) desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática. No presente trabalho caracterizamos o fenótipo desses camundongos aos três e sete meses de idade avaliando a tolerância ao esforço, a função ventricular e a ultraestrutura cardíaca. Além disso, estudamos o efeito da hiperatividade simpática sobre o sistema renina angiotensina (SRA) cardíaco avaliando a expressão de Ang II cardíaca, a atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA), a atividade e expressão da renina e a expressão do angiotensinogênio cardíaco. Aos três meses de idade os camundongos KO apresentaram redução de 16% na fração de encurtamento e aumento do diâmetro dos cardiomiócitos em relação ao grupo controle (CO), caracterizando uma cardiomiopatia em estágio inicial. Concomitantemente, os animais KO apresentaram aumento da Ang II, atividade da ECA e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e aumento da atividade da renina plasmática. Aos sete meses de idade, os camundongos KO apresentaram intolerância ao esforço, redução de 34% na fração de encurtamento, dilatação do ventrículo esquerdo, retenção hídrica nos pulmões, aumento do diâmetro dos cardiomiócitos e acúmulo de colágeno cardíaco em relação ao grupo CO, caracterizando uma cardiomiopatia grave com sinais clínicos de IC. Nessa fase, os camundongos KO apresentaram aumento da Ang II e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e diminuição da expressão e atividade da renina. Dessa forma, os dados evidenciaram a ativação do SRA cardíaco na progressão da cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática / We have recently reported that disruption of both \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenergic receptor subtypes (KO) in mice leads to sympathetic hyperactivity with evidence of heart failure (HF) by seven months (mo) of age. In the present study, we have performed the phenotypical characterization on KO mice at three and seven month of age. In addition, we evaluated the effect of sympathetic hyperactivity on cardiac renin-angiotensin system (RAS) components. For that, we evaluated cardiac Ang II content, angiotensin converting activity (ACE), plasma renin activity and cardiac angiotensinogen expression. At three mo, KO mice displayed reduced fractional shortening (16%) and increased cardiomyocyte width compared with age-matched wild type (WT). Indeed, KO mice showed significantly increased cardiac Ang II content, cardiac ACE activity, angiotensinogen expression and plasma renin activity. At seven mo, KO mice displayed exercise intolerance, reduced fractional shortening (34%), cardiac dilatation, lung edema, increased cardiomyocyte width and increased cardiac collagen content compared with age-matched WT. In addition, KO mice presented an increased cardiac Ang II content and angiotensinogen expression, concomitantly with a decreased plasma renin activity. Collectively, these results uncover potential feedback regulation of cardiac and circulating components of SNS and RAS, which may contribute to a better understanding of the processes taking place during the progression of cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivit.

O adrenoceptor <font face=\"symbol\">b está presente na glândula de veneno de Bothrops jararaca, tanto no estado quiescente como no ativado por 4 dias, entretanto, quando estimulado, aumenta os níveis de AMPc somente em células secretoras no estado quiescente. Neste trabalho, estudamos funcionalmente o adrenoceptor <font face=\"symbol\">b durante o ciclo de produção de veneno e verificamos a sua função. Mostramos que a estimulação do adrenoceptor <font face=\"symbol\">b promove aumento na taxa de acidificação do meio extracelular em células quiescentes e ativadas por 4 dias, mas não por 15 dias. Em células quiescentes, a estimulação do adrenoceptor <font face=\"symbol\">b também promove o influxo de cálcio, via canais operados por voltagem e por receptor e a liberação de cálcio de estoques intracelulares sensíveis a tapsigargina. Em células ativadas por 4 dias, o aumento de cálcio citosólico é significativamente menor do que em células quiescentes, confirmando a dessensibilização deste receptor. PKA não participa desta sinalização. Dados in vivo mostram que o adrenoceptor <font face=\"symbol\">b é importante para desencadear o ciclo de produção de veneno. / <font face=\"symbol\">b adrenoceptor is present in quiescent and 4 days activated secretory cells of venom gland of Bothrops jararaca snake, however its stimulation increase cAMP production only in quiescent cells. In this work, we functionally characterized <font face=\"symbol\">b adrenoceptor during the venom production cycle and verified its function in venom production. We showed that the stimulation of <font face=\"symbol\">b adrenoceptor increases the rate of extracellular acidification in quiescent and 4 days activated cells, but not in 15 days activated cells. In quiescent cells, <font face=\"symbol\">b adrenoceptor stimulation also triggers calcium influx through voltage-operated and receptor-operated calcium channels, and calcium release from tapsigargin-sensitive stores. In 4 days activated cells, <font face=\"symbol\">b adrenoceptor stimulation promotes smaller increases in citosolic calcium concentration than in quiescent cells, confirming that this adrenoceptor undergoes to dessensitization. PKA does not participate in calcium signaling. In vivo experiments showed that <font face=\"symbol\">b adrenoceptor is important to trigger the cycle of venom production.

A existência de associações bidirecionais entre o Sistema Nervoso e o Sistema Imune reforça a hipótese de que mudanças no Sistema Nervoso Central (SNC) influenciam a resposta imune e a susceptibilidade orgânica às doenças. De fato, em contextos de estresse físico ou psicológico, glicocorticóides liberados pelo córtex das adrenais e catecolaminas produzidas pelo Sistema Nervoso Autônomo Simpático (SNAS) e pela medula das adrenais, modulam a atividade do Sistema Imune. O estresse psicológico associado no ser humano ao ato de cuidar e conviver com companheiros acometidos por diversos tipos de enfermidades crônicas ou transtornos psíquicos têm sido correlacionado ao aparecimento de alterações comportamentais, tais como depressão e ansiedade, assim como alterações imunes e queda da resistência orgânica às infecções. Em nosso laboratório, camundongos que conviveram por 14 dias com coespecíficos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich (TAE) apresentaram importantes alterações comportamentais e de imunidade inata, atribuídas tanto à estimulação do sistema catecolaminérgico central e do SNAS. Desta forma, pareceu-nos relevante estudar mais profundamente e dentro de uma perspectiva neuroimune o envolvimento do SNAS com os efeitos desencadeados pela convivência com dois portadores do TAE usando como ferramentas farmacológicas o propranolol (antagonista -adrenérgico) e o ICI-118,551 (antagonista &#946;2-adrenérgico). Os resultados obtidos mostraram que o bloqueio dos receptores &#946;-adrenérgicos nos animais companheiros do doente: 1) reverteu o comportamento do tipo-ansioso, uma vez que os camundongos voltaram a frequentar a zona central do campo aberto e reduziu a velocidade média dos animais no campo aberto, porém, não alterou de forma significante a distância total percorrida; 2) reverteu a diminuição nos níveis de noradrenalina e aumentou os níveis do metabólito VMA no hipotálamo, mas não alterou o turnover hipotalâmico de noradrenalina ou os níveis de monoaminas e de seus metabólitos no córtex frontal e no bulbo olfatório; 3) não alterou os níveis séricos de corticosterona; 4) não alterou o peso relativo das adrenais; 5) não alterou a contagem de células na medula óssea; 6) modulou a porcentagem de células natural killer (NK) sanguíneas e esplênicas e diminuiu a expressão da molécula CD69 em células NK esplênicas, mas não alterou a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas; 7) não alterou o burst basal ou induzido por PMA ou por SAPI e a fagocitose de neutrófilos. O bloqueio dos receptores &#946;2-adrenérgicos nos animais companheiros do doente alterou apenas a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas, mas não modificou de forma significante quaisquer dos parâmetros comportamentais e neuroquímicos analisados. Conclui-se, então, que algumas das alterações imunes e comportamentais desencadeadas pela convivência com coespecíficos portadores de TAE sejam mediadas pelo SNAS via receptores beta-adrenérgicos / The existence of bi-directional interactions between the Nervous System and the Immune System reinforces the hypothesis that changes in Central Nervous System (CNS) activity modify not only the immune response but also the susceptibility to diseases. Indeed, in presence of physical or psychological stress, glucocorticoids released by the cortex of the adrenal gland and catecholamines released by the Autonomic Sympathetic Nervous System (ASNS) activation and the adrenal glands were reported to modulate the activity of the Immune System. Psychological stress was described in human caregivers of sick partners, especially when they present chronic diseases and/or psychological disorders, such as depression and anxiety; immune disorders and decreased host resistance to infections were also reported in caregivers. In our laboratory, Swiss mice that lived for 14 days with Ehrlich ascetic tumor bearing conspecifics showed interesting behavioral and innate immune changes that were attributed to catecholaminergic activation within the Central Nervous System or to ASNS activation. Thus, it seemed relevant to study more deeply and under a neuroimmune perspective the involvement of the ASNS in the effects triggered by cohabitation with two sick partners using as pharmacological tools: propranolol (&#946;-adrenergic antagonist) and ICI-118.551 (&#946;2-adrenergic antagonist). Our results showed that &#946;-adrenergic receptors blockade: 1) reversed the anxiety-like behavior induced by cohabitation, once the animals returned to visit the central area of the open field arena and abrogated the effects of the housing condition on the average speed of locomotion measured in those animals; 2) reversed the decrease in norepinephrine levels and increased VMA levels in the hypothalamus; 3) modulated the percentage of natural killer (NK) cells in both, spleen and blood; also, decreased the expression of CD69 molecule on splenic NK cells. Further analysis showed no changes in: 4) the total distance traveled in the open field; 5) the hypothalamic norepinephrine turnover and the levels of monoamines and their metabolites in the frontal cortex and olfactory bulb; 6) the serum corticosterone levels; 7) the relative adrenal glands; 8) cell number in the bone marrow; 9) the basal oxidative burst or those induced by PMA or SAPI in neutrophils and in neutrophils phagocytosis. The blockade of &#946;2-adrenergic receptors by ICI-118.551 changed only the CD69 expression in NK blood cells, being unable to modify any of the behavioral and neurochemical parameters analyzed. Therefore, it seems that only some of the immune and behavioral changes triggered by cohabitation with two sick partners present a relevant participation of SNAS through beta-adrenergic receptors