Introdução: Pacientes com cardiopatia chagásica têm hiperatividade do sistema nervoso simpático, piorando o prognóstico destes pacientes. Estão bem estabelecidos os benefícios do treinamento físico aeróbico (TF) no controle autonômico cardiovascular e na musculatura esquelética de pacientes com cardiopatia e disfunção ventricular. A hipótese da tese seria que o TF melhorasse a função autonômica cardiovascular e a estrutura e metabolismo muscular de pacientes com cardiopatia chagásica crônica (CCC) mesmo com função sistólica preservada, tendo em vista que parte destes pacientes evolui para a forma dilatada com disfunção ventricular e suas graves consequências. Objetivo: Avaliar o efeito do TF no controle autonômico cardiovascular e no tecido muscular esquelético em pacientes com CCC e função sistólica preservada. Métodos: Foram incluídos pacientes com duas reações sorológicas positivas para a doença de Chagas, alterações eletrocardiográficas, fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 55% e idade entre 30 e 60 anos. Vinte e quatro pacientes foram submetidos à primeira série de avaliações e foram randomizados em dois grupos: doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada submetidos ao TF além do seguimento clínico (ChT) e doze pacientes com CCC e função ventricular sistólica preservada não submetidos ao TF, apenas ao seguimento clínico (ChNT). Após quatro meses, oito pacientes finalizaram o protocolo de treinamento físico (ChT, n=08) e dez pacientes finalizaram o seguimento clínico (ChNT, n=10). A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. Variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial foram analisadas utilizando sinais da frequência cardíaca captadas pelo eletrocardiograma e sinais da pressão arterial captados pelo finometer. A sensibilidade barorreflexa cardíaca foi avaliada com infusão de drogas vasotivas. A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A biópsia do músculo vasto-lateral foi realizada para as análises histológicas das fibras musculares e para avaliação da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. O programa de TF foi realizado durante quatro meses, constando de 3 sessões semanais supervisionadas com duração aproximada de 60 minutos. Resultados: Como marcadores de TF, houve redução da frequência cardíaca de repouso e aumento do consumo de oxigênio pico. O TF diminuiu a hiperatividade simpática, colaborando para o aumento do FSM. O treinamento físico reduziu tanto a ANSM, quanto a atividade simpática cardíaca e vasomotora, e melhorou a sensibilidade barorreflexa cardíaca. A redução da ANSM esteve associada a redução da hiperatividade cardiovascular, melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1. Após período de quatro meses, o grupo ChT apresentou menor expressão gênica de Atrogin-1 em relação ao grupo ChNT. Conclusão: O TF provocou expressiva melhora na disfunção autonômica, no FSM e na capacidade funcional de pacientes com CCC e função sistólica preservada. Adicionalmente, a redução da ANSM esteve associada a melhora da sensibilidade barorreflexa cardíaca, redução do tônus simpático cardiovascular e redução da expressão gênica de Atrogin-1 e MuRF-1, genes envolvidos na atrofia muscular / [thesis]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. Background: Patients with chagasic cardiomyopathy have sympathetic nervous system hyperactivity, worsening the prognosis of these patients. The benefits of aerobic training (ET) in cardiovascular autonomic control and skeletal muscle of heart failure patients are well established. The thesis hypothesis was that ET improves cardiovascular autonomic function and structure and metabolism muscle in chronic chagasic cardiopathy (CCC) patients even though preserved systolic function, considering that part of these patients develop the dilated form with ventricular dysfunction and its serious consequences. Objectives: To evaluate the effects of ET on cardiovascular autonomic control and skeletal muscle tissue in CCC patients and preserved systolic function. Methods: Patients with two positive serological reactions for Chagas disease, electrocardiographic alterations, left ventricular ejection fraction >= 55% and age between 30 and 60 years were included. Twenty-four patients underwent the first stage of evaluations and were randomized into two groups: Twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to ET in addition to clinical follow-up (ET group) and twelve CCC patients and preserved systolic ventricular function submitted to only clinical follow-up not submitted to ET (NoET group). After four months, eight patients completed the ET protocol (ET, n = 08) and ten patients completed clinical follow-up (NoET, n = 10). Muscular sympathetic nerve activity (MSNA) was measured using microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by the venous occlusion plethysmography technique. Heart rate and blood pressure variability were analyzed using heart rate signals captured by the electrocardiogram and blood pressure signals captured by the finometer. Cardiac baroreflex sensitivity was evaluated by infusion of vasoactive drugs. Functional capacity was determined by cardiopulmonary exercise test. Vastus lateralis muscle biopsy was performed for the histological analysis of muscle fibers and for the Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression evaluation. ET program consisted of three 60-minute exercise sessions per week for four months. Results: As ET markers, there was a reduction in resting heart rate and an increase in peak oxygen consumption. ET reduced the sympathetic hyperactivity, contributing to the increase of the MBF. ET reduced both MSNA, as well as cardiac and vasomotor sympathetic activity, and improved cardiac baroreflex sensitivity. Reduction of MSNA was associated with a reduction in cardiovascular hyperactivity, improved cardiac baroreflex sensitivity, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression. After the four-month period, the ET group presented lower Atrogin-1 gene expression than the NoET group. Conclusion: ET improved significantly autonomic dysfunction, MBF and functional capacity of CCC patients and preserved systolic function. In addition, the reduction of ANSM was associated with improved cardiac baroreflex sensitivity, reduced sympathetic cardiovascular tone, and reduced Atrogin-1 and MuRF-1 gene expression, genes involved in muscle atrophy

Sabe-se que a ativação do Sistema Nervoso Simpático (SNS) induz osteopenia via adrenoceptores b2 (b2-AR). Para investigar se o hormônio tireoideano (HT) interage com o SNS para regular a massa óssea, estudamos o efeito do HT em associação com isoproterenol ou propranolol (agonista e antagonista b-adrenérgicos) e avaliamos o efeito do HT em camundongos com elevado tônus simpático, devido à dupla inativação gênica do a2A-AR e a2C-AR (a2A/a2C-AR-/-), autorreceptores que inibem a liberação de noradrenalina. Vimos que esses animais apresentam um fenótipo de alta massa óssea, apesar do elevado tônus simpático e de intacta sinalização b2-adrenérgica, sugerindo que o a2A-AR e/ou a2C-AR, além do b2-AR, possam mediar ações do SNS no osso. O propranolol limitou e o isoproterenol acentuou os efeitos deletérios do HT no esqueleto, já os animais a2A/a2C-AR-/- apresentaram resistência à osteopenia induzida pela tireotoxicose, o que sugere que há interação entre SNS e o HT para regular a massa óssea, e que esta depende tanto do b2-AR como do a2A- e/ou a2C-AR. / It is known that the sympathetic nervous system (SNS) activation induces ostepenia, via b2-adrenoceptors (b2AR). To investigate if thyroid hormone (TH) interacts with the SNS to regulate bone mass, we studied the effect of TH in association with isoproterenol or propranolol (b-adrenergic agonist and antagonist) and evaluated the effect of TH in mice with a chronic elevated sympathetic tone, due to double disruption of a2A-AR and a2C-AR (a2a/a2c-AR-/-), autoreceptors that inhibit noradrenalin release. We showed that KO mice present a high bone mass phenotype in spite of an elevated sympathetic tone and of intact b2-adrenergic signaling, which suggests that a2A- and/or a2C-AR, besides b2-AR, may also mediate the SNS actions in the bone. Propranolol limited and isoproterenol accentuated the deleterious effects of TH in the skeleton, while a2A/a2C-AR-/- mice presented resistance to the T3-induced osteopenia, which suggest that there is an interaction between the SNS and TH to regulate bone mass, and that it is dependent on b2-AR and a2A-AR and/or a2C-AR signaling.

O hormônio tireoidiano (HT) é essencial para o desenvolvimento, maturação e metabolismo ósseos, enquanto que o sistema nervoso simpático (SNS) é, também, um potente regulador do remodelamento ósseo. Demonstrou-se que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo via receptores ?2-adrenérgicos (?2-AR), expressos em osteoblastos. O nosso grupo demonstrou que os receptores ?2 adrenérgicos (?2-AR) também medeiam ações do SNS no esqueleto e que são expressos em osteoblastos, osteócitos, condrócitos e osteoclastos. Considerando-se que o HT interage com o SNS para regular uma série de processos fisiológicos, e que o excesso de HT e a ativação do SNS causam perda de massa óssea, levantamos a hipótese de que há interação entre o HT com o SNS para regular a massa óssea. Estudos do nosso grupo vêm sustentando essa hipótese, uma vez que camundongos com inativação gênica dos receptores beta2-AR apresentam resistência à osteopenia induzida por doses tóxicas de HT. Considerando-se, ainda, que a interação do HT com o SNS em vários tecidos e/ou órgãos depende da sinalização beta2 adrenérgica, o presente estudo teve como objetivo avaliar se a interação do HT com o SNS para regular a morfofisiologia óssea envolve o beta2-AR. Para tanto, estudamos o efeito de 10x e 20x a dose fisiológica de triiodotironina (3,5ug ou 7.0ug de T3/100g de massa corporal/dia, respectivamente), por 90 dias, na microaquitetura óssea e em parâmetros biomecânicos do fêmur de camundongos com inativação gênica do beta2-AR (beta2-AR-/-), e nos seus respectivos Selvagens (Selv), os camundongos da linhagem FVB. Como esperado, o tratamento com T3 promoveu efeitos deletérios na microarquitetura trabecular das fêmeas Selv, enquanto alguns desses efeitos foram mais brandos ou inexistentes nos animais beta2-AR-/-, revelando resistência do osso trabecular dos animais knockout (KO) aos efeitos deletérios da tireotoxicose. Em contraste, a microarquitetura femoral dos camundongos machos beta2-AR-/- se mostrou mais sensível aos efeitos deletérios da tireotoxicose, em relação aos respectivos Selv. Quanto ao osso cortical femoral, vimos que o tratamento com T3 aumentou o perímetro endosteal e a área medular nos animais Selv machos e fêmeas, mas não nos animais beta2-AR-/-, o que sugere que o T3 promove reabsorção óssea endosteal no osso cortical, em um mecanismo que depende da via de sinalização do beta2-AR. Vimos, ainda, que o tratamento com T3 causou reduções significativas na carga máxima, tenacidade, rigidez e resiliência do fêmur dos camundongos fêmeas Selv. Em contraste, nenhum desses parâmetros biomecânicos foi afetado pelo tratamento com T3 no fêmur das fêmeas KO, evidenciando, mais uma vez, uma resistência desses animais aos efeitos deletérios da tireotoxicose no tecido ósseo. Por outro lado, os camundongos machos Selv e KO se mostraram resistentes aos efeitos deletérios do tratamento com T3 sobre os parâmetros biomecânicos do fêmur, sugerindo a participação de fatores sexuais na interação do HT com o SNS para regular a morfofisiologia óssea. Em conjunto, os achados do presente estudo corroboram a hipótese de que o HT interage com o SNS através da via dos receptores beta2 adrenérgicos para regular a morfofisiologia óssea, especialmente em fêmeas e no osso cortical / Thyroid hormone (TH) is essential for bone development, maturation and metabolism, while the sympathetic nervous system (SNS) is also a potent regulator of bone remodeling. SNS has been shown to negatively regulate bone mass, acting via beta2-adrenergic (beta2-AR) receptors expressed in osteoblasts. Our group demonstrated that alpha2-adrenergic (alpha2-AR) receptors also mediate SNS actions in the skeleton and are expressed in osteoblasts, osteocytes, chondrocytes and osteoclasts. Considering that TH interacts with the SNS to regulate a series of physiological processes, and that the excess of TH and the activation of the SNS cause loss of bone mass, we hypothesize that there is interaction between TH and the SNS to regulate the bone mass. Studies of our group have supported this hypothesis, since mice with gene inactivation of alpha2-AR present resistance to the osteopenia induced by toxic doses of TH. Considering that the TH-SNS interaction in various tissues and/or organs depends on beta2-adrenergic signaling, the present study aimed to evaluate whether the interaction of TH with the SNS to regulate the bone morphophysiology involves beta2- AR. Therefore, we studied the effect of 10x and 20x the physiological dose of triiodothyronine (3.5ug or 7.0ug of T3/100g body mass/day, respectively), for 90 days, in the bone microarchitecture and biomechanical parameters of the femur mice with beta2-AR gene inactivation (beta2-AR-/-), and of their respective Wild-type (WT) controls, the FVB lineage mice. As expected, T3 treatment promoted deleterious effects on the trabecular microarchitecture of the WT females, while some of these effects were milder or nonexistent in beta2-AR-/- animals, revealing trabecular bone resistance of knockout (KO) animals to the deleterious effects of thyrotoxicosis. In contrast, the femoral microarchitecture of the male beta2-AR-/- mice was more sensitive to the deleterious effects of thyrotoxicosis, in relation to the respective WT animals. Regarding to the femoral cortical bone, we saw that T3 treatment increased the endosteal perimeter and the medullary area both male and female WT animals, but not in the beta2-AR-/- mice, suggesting that T3 promotes endosteal bone resorption in the cortical bone, in a mechanism that depends on the alpha2-AR signaling pathway. We also found that treatment with T3 caused significant reductions in the maximum load, tenacity, stiffness and resilience of femurs of the WT female mice. In contrast, none of these biomechanical parameters was affected by T3 treatment in the KO females, demonstrating again resistance of these animals to the deleterious effects of thyrotoxicosis on bone tissue. On the other hand, WT and KO male mice were resistant to the deleterious effects of T3 treatment on the biomechanical parameters of the femur, suggesting the participation of sexual factors in the interaction of HT with the SNS to regulate bone morphophysiology. Taken together, the findings of the present study corroborate the hypothesis that TH interacts with the SNS through the beta2 adrenergic receptor pathway to regulate bone morphophysiology, especially in females and cortical bone

O comportamento opositor é frequente na infância e está associado a sintomas internalizantes e externalizantes, podendo causar prejuízos na adolescência e na vida adulta. Estudos recentes apontam que o comportamento opositor abrange três dimensões com comorbidades e valores preditivos particulares, como irritabilidade, oposição e ofensiva. Também sugerem que tanto a hiporresponsividade quanto a hiper-responsividade cutânea simpática estão associadas a algum comportamento agressivo e/ou antissocial. A essa responsividade dá-se o nome de arousal. A hipótese deste estudo é de que as diferentes dimensões do comportamento de oposição estão associadas a níveis aumentados de arousal. O objetivo do trabalho foi verificar a associação entre as dimensões do comportamento de oposição e os níveis de arousal em adolescentes. Além disso, pretendeu-se verificar a relação entre os comportamentos específicos, como agressão verbal, física ou social, e os níveis de arousal e a associação entre a trajetória e o número necessário de estímulo aversivo até a habituação com as diferentes dimensões de oposição. Trata-se de um estudo transversal com adolescentes de escolas públicas da área de abrangência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para avaliar o comportamento opositor e suas dimensões, utilizou-se a escala Youth Self Report. Para avaliar o comportamento agressivo, utilizou-se a versão brasileira modificada do Olweus Bully/Victim Questionnaire. O arousal foi avaliado por meio da resposta cutânea simpática (RCS). Para investigar a RCS, aplicaram-se 10 estímulos aversivos nos adolescentes e mediuse a amplitude de cada resposta gerada. A associação entre comportamento de oposição (variável dependente) e arousal (variável independente) foi investigada por meio de um modelo geral linear, enquanto as análises exploratórias foram avaliadas por meio de correlação linear e análises repetidas de covariância. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA. Um total de 38 estudantes com média idade de 13,83 (DP=1,46) anos foram incluídos no estudo. A RCS aumentada esteve associada ao comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,234; F(2,33)=5,037; p=0,012; Xp 2=0,234], e as meninas apresentam maiores níveis de comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,219; F(2,33)=4,637; p=0,017; Xp 2=0,219]. Entretanto, tal associação foi específica para as dimensões de oposição e ofensiva [F(1,34)=7,802; p=0,009; Xp 2=0,187]. Não houve associação entre níveis de arousal e idade. As análises exploratórias revelaram que a RCS aumentada está associada a diversos tipos de comportamento de oposição e ofensivo relacionados ao comportamento agressivo [Pillai’s Trace=0,487; F(3,29)=9,189; p<0,001; Xp 2=0,487] e que apenas o primeiro estímulo aversivo foi responsável pela diferença entre adolescentes com níveis maiores e menores de comportamento opositor [F(9,197)=2,548; p=0,008]. Não se observou diferença significativa entre esses grupos e o número de estímulo até habituação. Este foi o primeiro estudo a investigar os aspectos psicofisiológicos de comportamento de oposição por meio da RCS em adolescentes. Os resultados confirmam a hipótese de que a resposta autonômica simpática pode variar de acordo com as dimensões de comportamento de oposição. Apesar das limitações do estudo, os achados auxiliam na validação das distintas dimensões do comportamento de oposição. / Oppositional behaviors during childhood are common, and are associated with symptoms of internalizing and externalizing. Oppositionality can negatively affect adolescence and adult life. Recent studies have shown that oppositionality encompasses three distinct dimensions with different predictive values of comorbidity: irritable, headstrong, and hurtful. Other studies suggest that both increased and reduced sympathetic skin response (SSR) are linked to antisocial and/or aggressive behavior. This response is called arousal. Our hypothesis is that the oppositionality dimensions are associated with increased levels of arousal. We aimed to examine the relationship between oppositional behavior dimensions and arousal levels in an adolescent sample. In addition, we studied the correlation between specific aggressive behavior, such as verbal, physical or social aggression and arousal levels. We also identified the link between the trajectory and number of aversive stimuli necessary for habituation to different oppositional dimensions. This is a cross-sectional study encompassing teenage students from public schools in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) coverage area. Oppositionality and its dimensions were assessed with the Youth Self Report scale and aggressive behavior was evaluated with the Brazilian modified version of Olweus Bully/Victim Questionnaire. Arousability was assessed through SSR at the neurology department at HCPA. To assess SSR, we delivered 10 aversive stimuli to adolescents and measured the amplitude of each SSR generated. The association between oppositionality (dependent variable) and arousal (independent variable) was analyzed using general linear models and the exploratory analyses were studied with linear correlations and repeated covariance analyses. This study was approved by HCPA’s ethical committee. A total of 38 students with an average age of 13.84 (SD= 1.46) years were included in the study. Increased SSR was linked with oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.234; F(2.33)=5.037; p=0.012; Xp 2 = 0.234] and girls showed higher levels of oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.219; F(2.33)=4.637; p=0.017; Xp 2= .219]. However, this correlation is specific to headstrong/ hurtful dimensions [F(1.34)=7.802; p=0.009; Xp 2 0.187]. There was no link between arousal and age. The exploratory analyses showed that increased SSR is associated with several types of headstrong/hurtful behaviors related to bullying [Pillai’s Trace=0.487; F(3.29)=9.189; p<0.001; Xp 2=0.487] and only the first aversive stimulus was responsible for the difference between adolescents with high and low oppositional behavior scores [F(9.197)=2.548; p=0.008]. There were no differences between these groups in terms of the number of stimulinecessary for habituation. This is the first study to examine the psychophysiological aspects of oppositional behaviors in an adolescent community sample using SSR. The results confirm our hypothesis that sympathetic autonomic response can vary based on types of oppositional behavior. Despite our limitations, the results help validate the different dimensions of oppositionality and indicate that oppositional behaviors are modulated by both environmental and biological factors.

Introdução. Apneia obstrutiva do sono (AOS) provoca alterações autonômicas, tais como, hipersensibilidade quimiorreflexa e diminuição da sensibilidade barorreflexa e metaborreflexa muscular que contribuem para a hiperativação simpática em indivíduos que sofrem desse distúrbio. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do treinamento físico no controle metaborreflexo da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) em indivíduos com apneia obstrutiva do sono. Métodos. Todos os indivíduos triados para este estudo foram submetidos à polissonografia noturna convencional e avaliação da capacidade cardiorrespiratória em esforço. Quarenta e um adultos sedentários com AOS moderada e severa foram aleatoriamente divididos em grupo não-treinado (AOSNT, n=21) e treinado (AOST, n=20). A ANSM foi avaliada pela técnica microneurografia, o fluxo sanguíneo muscular (FSM) por pletismografia de oclusão venosa, a frequência cardíaca (FC) pelo eletrocardiograma e a pressão arterial (PA) método oscilométrico automático. Todas as variáveis fisiológicas foram avaliadas simultaneamente durante quatro minutos de repouso, seguido de três minutos de exercício isométrico de preensão manual a 30% da contração voluntária máxima, seguido por dois minutos de oclusão circulatória pós-exercício (OCPE) do segmento corporal previamente exercitado. A ativação seletiva do controle metaborrelfexo foi calculada pela diferença da ANSM do primeiro e segundo minutos da OCPE e a média da ANSM no repouso. Resultados. Os grupos foram semelhantes em gênero, idade, parâmetros antropométricos, parâmetros neurovasculares, parâmetros hemodinâmicos e parâmetros do sono. O treinamento físico reduziu a ANSM e aumentou o FSM no repouso. O treinamento físico diminuiu significativamente os níveis de ANSM e aumentou a resposta de FSM durante o exercício isométrico de preensão manual. O treinamento físico não alterou as respostas de frequência cardíaca e de PA durante o exercício isométrico. Em relação à sensibilidade metaborreflexa, o treinamento físico aumentou significativamente as respostas da ANSM no 1º minuto de OCPE. Não foram observadas diferenças significativas no FSM, FC e PA após o treinamento físico. Conclusões. O treinamento físico aumenta a sensibilidade metaborreflexa muscular em indivíduos com AOS, o que pode contribuir, pelo menos em parte, para a melhora no controle neurovascular durante o exercício nesses pacientes / Introduction. Obstructive sleep apnea (OSA) causes autonomic dysfunction, such as, chemoreflex hypersensitivity and baroreflex impairment and muscle metaboreflex decrease, which contribute to sympathetic overactivity in subjects who suffer from this disturbance. The purpose of this study was evaluated the effect of exercise training on muscle metaboreflex control of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) in subjects with OSA. Methods. All individuals selected for this study underwent overnight polysomnography and cardiopulmonary exercise testing. Forty-one untrained adults with moderate to severe OSA were randomly divided into non-trained (AOSNT, n=21) and trained (AOST, n=20) groups. MSNA was assessed by microneurography technique, muscle blood flow (FBF) by venous occlusion plethysmography, heart rate (HR) by electrocardiography and blood pressure (BP) by noninvasively automated oscillometric device. All physiological variables were simultaneously assessed for 4 minutes at rest, followed by three minutes of isometric handgrip exercise at 30% of maximal voluntary contraction, followed by two minutes of postexercise regional circulatory arrest (PECA). Muscle metaboreflex sensitivity was calculated as the difference in MSNA at first and second minute of PECA and MSNA at rest period. Results. AOSNT and AOST groups were similarly in gender, age, anthropometric, neurovascular, hemodynamic and sleep parameters. Exercise training reduced MSNA and increased FBF. Exercise training significantly reduced MSNA levels and increased FBF responses during isometric handgrip exercise. Regarding the metaboreflex sensitivity, exercise training significantly increased MSNA response at 1st minute of PECA. There were no significantly difference in FBF, HR and BP after exercise training. Conclusions. Exercise training increases muscle metaboreflex sensitivity in patients with OSA, which seems to contribute, at least in part, to the improvement in neurovascular control during exercise in these patients

O aumento da osmolaridade plasmática é conhecido como hiperosmolaridade e é resultado do aumento do aporte de sódio ou, da diminuição do volume plasmático de água. Trata-se de um desafio orgânico capaz de iniciar uma série de respostas neuro-hormonais que incluem a liberação de vasopressina e aumento da atividade simpática, com consequente elevação da pressão arterial. Descrever o papel do sistema nervoso autonômico no desenvolvimento da hipertensão arterial secundária a ingestão de sódio é essencial para elucidar os mecanismos envolvidos na gênese desta patologia. Neste sentido, o RVLM é um importante alvo de estudos, dado seu envolvidos na regulação da atividade simpática, via projeções para a CIML. O RVLM possui um grupo neuronal denominado C1 caracterizado pela presença da enzima PNMT; a ativação destes neurônios já foi descrita em resposta a diversos desafios orgânicos tais como hipóxia, dor, hemorragia, inflamação, hipotensão e hipoglicemia. Sendo a hiperosmolaridade um desequilíbrio da homeostase propusemos investigar a possível participação dos neurônios adrenérgicos do grupamento C1 sobre a hipertensão secundária ao desafio hiperosmótico desencadeado pela ingestão crônica de solução de 2% cloreto de sódio (salina hipertônica de NaCl 2%) por 7 dias. Nossos resultados nos permitem concluir que: 1) a injeção de anti-D&betaH-saporina na região do RVLM causou a depleção de neurônios TH+ nas regiões C1 e A5; 2) A depleção dos neurônios TH+ não alterou o comportamento de ingestão de sódio e, tampouco os valores de hematócrito e osmolaridade plasmática resultados da exposição ao hiperosmótico durante 7 dias, comparado aos animais controle; 3) A lesão prévia dos neurônios do C1 e A5 inibe o desenvolvimento da hipertensão secundária ao estímulo hiperosmótico por ingestão de NaCl 2%. Além disso, propusemos também estudar como estariam as respostas cardiovasculares e de controle hidroeletrolítico em indivíduos normotensos e previamente hipertensos frente a diferentes intensidades de estímulo hiperosmótico desencadeado pela ingesta de salina hipertônica de NaCl 2%. Os resultados demonstraram que 1) a ingestão de sódio desencadeia uma elevação da pressão arterial de maior magnitude nos SHR, quando comparado aos animais Wistar; 2) que não parece estar envolvida com diferenças no balanço hidroeletrolítico, uma vez que observou-se repostas similares entre as duas linhagens; 3) houve ainda, um aumento da expressão do RNAm para neuropeptídeo vasopressina (VP) no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) tanto em Wistar quanto em SHR decorrente da ingestão de NaCl 2% durante 7 dias. Até o presente momento nossos resultados permitem duas considerações acerca dos mecanismos envolvidos nas repostas geradas frente desafios da osmolaridade: 1) os neurônios TH+ e, potencialmente do grupamento C1, estão envolvidos no desenvolvimento da hipertensão arterial em situações de desafio crônico da osmolaridade; 2) em animais hipertensos (SHR) o estímulo hiperosmótico gera uma elevação da pressão arterial de maior magnitude em comparação aos animais normotensos, fato que sugerimos envolver mecanismos de controle neural da pressão arterial, uma vez que não se observou alterações significativas nos parâmetros hidroeletrolítico e função renal entre as duas linhagens. / Plasma osmolarity increases is known as hyperosmolarity and it is a consequence of high sodium intake or decrease of water plasma content. It is an organic imbalance that elicits neurohormonal responses including release of vasopressin and increased in sympathetic activity, with consequent elevation of blood pressure. To describe the role of the autonomic nervous system in the development of sodium induced hypertension is critical to elucidate the mechanisms involved in the genesis of this pathology. In this sense, the RVLM is an important target, given its involved in the regulation of sympathetic activity, via CIML projections. The RVLM has a neuronal group known as C1 that present the PNMT enzyme; the activation of these neurons has already been described in response to several organic challenges such as hypoxia, pain, hemorrhage, inflammation, hypotension and hypoglycemia. Since hyperosmolarity is an homeostasis imbalance, we propose to investigate the role of adrenergic C1 neurons on sodium induced hypertension, triggered by the chronic ingestion of NaCl2% solution during 7 days. Our results allow us to conclude that: 1) the anti-D&betaH-saporin injection in the RVLM led to a depletion of TH+ neurons in the C1 and A5 regions; 2) Depletion of TH + neurons did not alter the sodium intake behavior, hematocrit and plasma osmolality values result from 7 days NaCl 2% exposure, compared to control animals; 3) Depletion of TH+ in C1 and A5 regions inhibits the development of sodium induced hypertension . In addition, we also proposed to investigate the cardiovascular and hydroelectrolytic responses elicits in normotensive and hypertensive rats, in response to different intensities of hyperosmotic stimulation triggered by the ingestion of hypertonic saline of NaCl 2%. The results demonstrated that: 1) the increase in blood pressure triggers by NaCl 2% intake is higher in SHR when compared to Wistar animals; 2) that does not appear to be involved with differences in hydroelectrolyte balance, since similar responses were observed between the two strains; 3) there was also an increase in mRNA expression for neuropeptide vasopressin (VP) in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) in both strains, Wistar and SHR, in consequence of 7 days NaCl 2% intake. Our results allow two considerations about the mechanisms involved in the responses elicits by osmolarity challenges: 1) TH+ neurons and, potentially C1 neurons, are involved in the development sodium induced hypertension and; 2) in SHRs the hyperosmotic stimulus generates a higher blood pressure increase in comparison to normotensive animals, which seems to be associated with sympathoexcitatory components, since no significant alterations were observed in the hydroelectrolytic parameters and renal function between the two strains.

Este estudo avaliou a função vascular em anéis de aorta e no leito vascular mesentérico (LVM) de camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2Cadrenérgicos (KO) com 3, 5 e 7 meses, os quais apresentam uma hiperatividade simpática acompanhada de cardiomiopatia. Os KO apresentaram um aumento da freqüência cardíaca em todos os grupos avaliados, e hipertrofia ventricular esquerda aos 5 e 7 meses. Na aorta, o relaxamento dependente (acetilcolina) e independente (nitroprussiato de sódio) do endotélio e da via font face=\"symbol\">a-adrenérgica (isoproterenol), assim como a contração (fenilefrina e serotonina) e a mobilização de Ca2+ não foram alterados nos KO aos 3, 5 e 7 meses. Nos KO aos 3 meses, o relaxamento mediado pelos receptores ?2-adrenérgicos (clonidina) foi reduzido. Tanto a contração (noradrenalina) como o relaxamento (acetilcolina) no LVM dos KO aos 7 meses não foi alterado. Assim, sugere-se que os vasos arteriais parecem ser menos sensíveis do que o coração aos efeitos crônicos da hiperatividade simpática nos camundongos com deleção dos receptores <font face=\"symbol\">a2A e <font face=\"symbol\">a2C adrenérgicos. / This study assed the vascular function in aortic rings and in mesenteric vascular bed (MVB) from mice with disruption of <font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2Cadrenoceptors (KO) with 3, 5 and 7 months of age, that present sympathetic hyperactivity associated with cardiomyopathy. Heart rate was increased in all KO groups, and left ventricular hypertrophy was observed only in 5 and 7 month-old KO. There are no changes in the relaxation induced by acetylcholine (ACh), sodium nitroprusside and isoproterenol in aortic rings from all groups. In addition, the contraction induced by phenylephrine and serotonin, and Ca2+ handling did not change. However, in aorta from 3 month-old KO the relaxation induced by clonidine (<font face=\"symbol\">a2-adrenergic agonist) was reduced. In MVB from 7 month-old KO, neither the contraction (noradrenaline) nor relaxation (ACh) was modified. The results suggest that arterial vessel has been more resistant than heart to chronic effects induced by sympathetic hyperactivity observed in mice with disruption o<font face=\"symbol\">a2A and <font face=\"symbol\">a2C-adrenoceptors.

O comportamento opositor é frequente na infância e está associado a sintomas internalizantes e externalizantes, podendo causar prejuízos na adolescência e na vida adulta. Estudos recentes apontam que o comportamento opositor abrange três dimensões com comorbidades e valores preditivos particulares, como irritabilidade, oposição e ofensiva. Também sugerem que tanto a hiporresponsividade quanto a hiper-responsividade cutânea simpática estão associadas a algum comportamento agressivo e/ou antissocial. A essa responsividade dá-se o nome de arousal. A hipótese deste estudo é de que as diferentes dimensões do comportamento de oposição estão associadas a níveis aumentados de arousal. O objetivo do trabalho foi verificar a associação entre as dimensões do comportamento de oposição e os níveis de arousal em adolescentes. Além disso, pretendeu-se verificar a relação entre os comportamentos específicos, como agressão verbal, física ou social, e os níveis de arousal e a associação entre a trajetória e o número necessário de estímulo aversivo até a habituação com as diferentes dimensões de oposição. Trata-se de um estudo transversal com adolescentes de escolas públicas da área de abrangência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para avaliar o comportamento opositor e suas dimensões, utilizou-se a escala Youth Self Report. Para avaliar o comportamento agressivo, utilizou-se a versão brasileira modificada do Olweus Bully/Victim Questionnaire. O arousal foi avaliado por meio da resposta cutânea simpática (RCS). Para investigar a RCS, aplicaram-se 10 estímulos aversivos nos adolescentes e mediuse a amplitude de cada resposta gerada. A associação entre comportamento de oposição (variável dependente) e arousal (variável independente) foi investigada por meio de um modelo geral linear, enquanto as análises exploratórias foram avaliadas por meio de correlação linear e análises repetidas de covariância. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA. Um total de 38 estudantes com média idade de 13,83 (DP=1,46) anos foram incluídos no estudo. A RCS aumentada esteve associada ao comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,234; F(2,33)=5,037; p=0,012; Xp 2=0,234], e as meninas apresentam maiores níveis de comportamento de oposição [Pillai’s Trace=0,219; F(2,33)=4,637; p=0,017; Xp 2=0,219]. Entretanto, tal associação foi específica para as dimensões de oposição e ofensiva [F(1,34)=7,802; p=0,009; Xp 2=0,187]. Não houve associação entre níveis de arousal e idade. As análises exploratórias revelaram que a RCS aumentada está associada a diversos tipos de comportamento de oposição e ofensivo relacionados ao comportamento agressivo [Pillai’s Trace=0,487; F(3,29)=9,189; p<0,001; Xp 2=0,487] e que apenas o primeiro estímulo aversivo foi responsável pela diferença entre adolescentes com níveis maiores e menores de comportamento opositor [F(9,197)=2,548; p=0,008]. Não se observou diferença significativa entre esses grupos e o número de estímulo até habituação. Este foi o primeiro estudo a investigar os aspectos psicofisiológicos de comportamento de oposição por meio da RCS em adolescentes. Os resultados confirmam a hipótese de que a resposta autonômica simpática pode variar de acordo com as dimensões de comportamento de oposição. Apesar das limitações do estudo, os achados auxiliam na validação das distintas dimensões do comportamento de oposição. / Oppositional behaviors during childhood are common, and are associated with symptoms of internalizing and externalizing. Oppositionality can negatively affect adolescence and adult life. Recent studies have shown that oppositionality encompasses three distinct dimensions with different predictive values of comorbidity: irritable, headstrong, and hurtful. Other studies suggest that both increased and reduced sympathetic skin response (SSR) are linked to antisocial and/or aggressive behavior. This response is called arousal. Our hypothesis is that the oppositionality dimensions are associated with increased levels of arousal. We aimed to examine the relationship between oppositional behavior dimensions and arousal levels in an adolescent sample. In addition, we studied the correlation between specific aggressive behavior, such as verbal, physical or social aggression and arousal levels. We also identified the link between the trajectory and number of aversive stimuli necessary for habituation to different oppositional dimensions. This is a cross-sectional study encompassing teenage students from public schools in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) coverage area. Oppositionality and its dimensions were assessed with the Youth Self Report scale and aggressive behavior was evaluated with the Brazilian modified version of Olweus Bully/Victim Questionnaire. Arousability was assessed through SSR at the neurology department at HCPA. To assess SSR, we delivered 10 aversive stimuli to adolescents and measured the amplitude of each SSR generated. The association between oppositionality (dependent variable) and arousal (independent variable) was analyzed using general linear models and the exploratory analyses were studied with linear correlations and repeated covariance analyses. This study was approved by HCPA’s ethical committee. A total of 38 students with an average age of 13.84 (SD= 1.46) years were included in the study. Increased SSR was linked with oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.234; F(2.33)=5.037; p=0.012; Xp 2 = 0.234] and girls showed higher levels of oppositional behavior [Pillai’s Trace=0.219; F(2.33)=4.637; p=0.017; Xp 2= .219]. However, this correlation is specific to headstrong/ hurtful dimensions [F(1.34)=7.802; p=0.009; Xp 2 0.187]. There was no link between arousal and age. The exploratory analyses showed that increased SSR is associated with several types of headstrong/hurtful behaviors related to bullying [Pillai’s Trace=0.487; F(3.29)=9.189; p<0.001; Xp 2=0.487] and only the first aversive stimulus was responsible for the difference between adolescents with high and low oppositional behavior scores [F(9.197)=2.548; p=0.008]. There were no differences between these groups in terms of the number of stimulinecessary for habituation. This is the first study to examine the psychophysiological aspects of oppositional behaviors in an adolescent community sample using SSR. The results confirm our hypothesis that sympathetic autonomic response can vary based on types of oppositional behavior. Despite our limitations, the results help validate the different dimensions of oppositionality and indicate that oppositional behaviors are modulated by both environmental and biological factors.

FUNDAMENTO: A modulação adicional do sistema nervoso simpático em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica (ICS) sob tratamento clínico otimizado pode ser benéfica. Objetivo: Avaliar a exequibilidade e segurança do BSCTE em pacientes com ICS sintomática, refratária ao tratamento farmacológico incluindo beta-bloqueadores (BB). Secundariamente, avaliamos os seus efeitos no sistema cardiovascular tanto no perioperatório quanto após seis meses de seguimento. MÉTODOS: Ensaio clínico com duplo sorteio com \"concealed allocation\". Pacientes com ICS e Fração de ejeção do VE (FEVE) = 40%, CF da NYHA II ou III, ritmo sinusal e FC > 65 bpm a despeito do uso adequado de BB foram incluídos. Pacientes com cardiomiopatia chagásica, congênita, valvar e com marcapasso ou comorbidades graves foram excluídos. A cada três pacientes incluídos, era realizado um duplo sorteio com um paciente alocado no grupo controle (G1) e dois pacientes no grupo tratamento (G2). O procedimento consistia em videotoracoscopia esquerda, em posição semi-sentada, com intubação seletiva e sob anestesia geral, com controle de parâmetros hemodinâmicos invasivos nas 24h em UTI. Feita clipagem do 1/3 inferior do gânglio estrelado e do espaço inter-espinhal entre T3 e T4 esquerdos. Critérios previamente estabelecidos de interrupção do estudo e remoção dos clips por via toracoscópica eram morte ou piora grave dos sintomas de IC atribuíveis ao procedimento. Em todos os pacientes, era realizada avaliação clínica, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), ecocardiográfica, com Holter de 24h, teste ergoespirométrico, teste de caminhada de 6 minutos, teste de barorreflexo, microneurografia, cintilografia com 123I-metaiodobenzilganidina(MIBG) e ventriculografia radioisotópica(Gated) antes e seis meses após o sorteio. Análise estatística: teste exato de Fischer para proporções; teste t de student não-pareado para variáveis contínuas normais; ANOVA duplo fator quando aplicável. p significativo se < 0,05. RESULTADOS: Entre dezembro 2006 e junho de 2010, 15 pacientes foram consecutivamente selecionados (G1=5 e G2=10). Características de base semelhantes. Não houve eventos adversos no perioperatório. Dois pacientes no G1 foram a óbito e outro paciente evoluiu em choque cardiogênico ao longo do seguimento. No G2, 2 pacientes evoluíram para óbito não atribuível ao procedimento. Houve melhora, no G2, nos seguintes parâmetros: FEVE (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); teste de caminhada de 6 min (167±35 vs 198±47), p=0.02); Holter 24h- FC média (77±5 vs 72±4, p=0.0003; escore do MLHFQ (48±10 vs 40±14, p=0.01. Não houve mudança nos seguintes parâmetros: relação coração/mediastino tardia pelo MIBG, diâmetro diastólico final do VE, FEVE pelo Gated, atividade simpática periférica, parâmetros do barorreflexo, pico de consumo de oxigênio (VO2), níveis de BNP e SDNN no Holter. CONCLUSÕES: O BSCTE é factível e parece ser seguro em pacientes com ICS sintomáticos em tratamento clínico otimizado. Os seus efeitos benéficos explorados neste estudo necessitam de um ensaio clínico randomizado de maior porte para sua confirmação / BACKGROUND: Sympathetic nervous system modulation is the cornerstone treatment for systolic heart failure (SHF). We sought to evaluate the feasibility, safety and potential beneficial effects of additional surgical sympathetic blockade in SHF patients. METHODS: In this prospective randomised controlled trial, inclusion criteria were: NYHA functional class II or III, left ventricular ejection fraction (LVEF) = 40%, sinus rhythm and resting heart rate >65 bpm, despite optimal medical therapy (MT). Fifteen patients were randomly assigned in a 1:2 basis either to MT alone or MT plus surgical treatment (ST). ST consisted of left lower 1/3 stellar ganglion and T3-T4 thoracic interspinal space videothoracoscopic clipping. Primary endpoints were feasibility and safety. Secondary endpoints were changes in clinical status, exercise capacity, quality of life, LVEF and remodeling by echocardiography and heart rate before and after 6 months of randomisation. RESULTS: 10 patients underwent ST and there were no adverse events attributable to surgery. ST improved: LVEF (25±6.6 vs 33±5.2, p=0.03); 6 -min walking distance in meters (167±35 vs 198±47), p=0.02); 24h-Holter mean HR (77±5 vs 72±4, p=0.0003; MLHFQ score (48±10 vs 40±14, p=0.01. 123IMIBG radionuclide scan heart/mediastinum ratio, LV end diastolic diameter, sympathetic peripheral nerve activity, peak VO2, LVEF by Gated, serum BNP levels and 24h Holter NN standard deviation were unchanged. Two patients died at each group. Clinical status improvement was only observed at ST. CONCLUSIONS: ST was feasible and safe in SHF patients. Its beneficial effects warrant the development of a larger randomized trial

Introdução: Hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE) detectada pelo ecocardiograma é um preditor independente de morbidade e mortalidade em indivíduos hipertensos e na população em geral. Na população adulta existe uma modesta correlação entre a medida casual da pressão arterial (PA) e HVE . A HVE pode preceder a hipertensão arterial (HA) sustentada. Existem trabalhos que demonstram que indivíduos normotensos e com resposta exagerada da PA ao esforço tem alta probabilidade de desenvolvimento de HA sustentada no futuro, assim como alta prevalência de HVE. Há divergências no que diz respeito a participação do sistema neurohumoral na HVE nesse grupo especifíco de indivíduos, sendo que alguns dados da literatura apontam a hiperatividade simpática como fator desencadeador , no entanto, parece haver uma correlação independente e significativa entre a relação aldosterona/renina e aumento da PA sistólica durante o exercício . Nosso trabalho teve como objetivo avaliar a influência neurohumoral nesses indivíduos comparando drogas que bloqueiam o sistema nervoso simpático (SNS) com drogas que atuam bloqueando o sistema renina angiotensina (SRA). Métodos e Resultados: Durante 12 meses foram avaliados 195 indivíduos normotensos, hiperreatores ao teste de esforço e com HVE que foram submetidos a tratamento com exercício físico supervisionado, rilmenidina 1 mg/dia, atenolol 50 mg/dia, enalapril 10 mg/dia ou losartan 50 mg/dia. Mudanças no índice de massa de ventrículo esquerdo (IMVE) medida através do ecocardiograma foi o desfecho primário. Mudanças na pressão sistólica de repouso e no esforço máximo também foram avaliadas. Enalapril reduziu significativamente o IMVE com relação ao basal (137,0±8,8 para 107,1±9,4 g/m2; n=36) similar ao losartan (136,0±8,7 para 107,7±10,6 g/m2; n=42); P>0,05, porém ambas foram mais eficazes de que exercício físico (136,7±10,1 para 132,8±10,4 g/m2; n=39), rilmenidina (135,7±10,2 para 129,0±9,4 g/m2;n=38) e atenolol (134,0±8,9 para 125,2±9,6 g/m2; n=40); p<0,05. Todos os tratamentos reduziram a pressão arterial sistólica no repouso e esforço máximo quando comparados ao basal, porém a redução da pressão sistólica de repouso foi mais acentuada com atenolol (135±5 para 123±6 mmHg), enalapril (134±5 para 122±7 mmHg) e losartan (133±5 para 123±6 mmHg) do que com exercício físico (132±5 para 128±7 mmHg) e rilmenidina (135±4 para 129±7 mmHg); P<0,05. Não houve diferença significativa na redução da PAS no esforço máximo entre os grupos atenolol (225±5 para 183±10 mmHg), enalapril (225±5 para 182±9 mmHg) e losartan (225±3 para 184±10 mmHg); P>0,05, sendo a redução nesses grupos superior a redução nos grupos exercício físico (225±4 para 193±11mmHg) e rilmenidina (226±6 para 191±12 mmHg); P<0,05. Conclusões: As drogas que bloqueiam o SRA foram mais eficazes na redução da HVE em pacientes hiperreatores de que exercício físico e drogas que bloqueiam o SNS e essa redução foi independente da redução dos níveis de PAS no repouso e esforço máximo / Introduction: Left ventricular hypertrophy (LVH) as detected by echocardiogram is an independent predictor of morbidity and mortality in individuals having high blood pressure and in population in general. In adult population there is a modest correlation between casual measurement of blood pressure (BP) and LVH. LVH may precede sustained arterial hypertension (AH). Some papers demonstrate that normotensive individuals with exaggerated BP response to effort are highly likely to develop sustained AH later, as well as high prevalence of LVH. There are divergences concerning the role neurohumoral system plays in LVH within this specific group of individuals, with some data in literature pointing out to sympathetic hyperactivity as a triggering factor. Nevertheless, there seems to be an independent and significant correlation between the aldosteron/renin ratio and an increase in systolic BP during exercise. Our paper aims at evaluating neurohumoral influence over these individuals by comparing drugs that block the sympathetic nervous system (SNS) to drugs that block the renin angiotensin system (RAS). Methods and Results: Over a period of 12 months, 195 individuals (normotensive, with exaggerated blood pressure response to treadmill exercise test and with LVH) were evaluated. These individuals underwent a treatment with supervised physical training, rilmenidine 1 mg/day, atenolol 50 mg/day, enalpril 10 mg/day or losartan 50 mg/day. Changes in left ventricular mass index (LVMI), measured by means of echocardiogram were the primary endpoint. Changes in systolic pressure at rest and at peak effort were also evaluated. Enalapril significantly brought LVMI down in relation to basal (137.0±8.8 to 107.1±9.4 g/m2 ; n=36) similarly to losartan (136.0±8.7 to 107.7± 10.6 g/m2; n=42); P>0.05. However, both were more efficient than physical training (136.7±10.1 to 132.8± 10.4 g/m2; n=39), rilmenidine (135.7±10.2 to 129.0± 9.4 g/m2;n=38) and atenolol (134.0± 8.9 to 125.2±9.6 g/m2; n=40); p<0.05. All treatments brought down systolic blood pressure (SBP) at rest and at peak effort when compared to basal, but systolic pressure reduction at rest was more pronounced with com atenolol (135±5 to 123±6 mmHg), enalapril (134±5 to 122±7 mmHg) and losartan (133±5 to 123±6 mmHg) than with physical training (132±5 to 128±7 mmHg) and rilmenidine (135±4 to 129±7 mmHg); P<0.05. There was no significant difference in SBP reduction at peak effort in groups with atenolol (225±5 to 183±10 mmHg), enalapril (225±5 to 182±9 mmHg) and losartan (225±3 to 184±10 mmHg); P>0.05. In such groups, reduction was greater than in groups with physical training (225±4 to 193±11mmHg) and rilmenidine (226±6 to 191±12 mmHg); P<0.05. Conclusion: Drugs that block the renin angiotensin system (RAS) were more efficient in bringing LVH down in patients having high blood pressure than physical training and drugs that block the sympathetic nervous system (SNS) and such reduction took place regardless of SBP level reduction at rest and at peak effort