Introdução: A ocitocina (OT) é um nonapeptídeo sintetizado nos núcleos paraventricular e supraóptico do hipotálamo. Quando liberada perifericamente pela neurohipófise, a OT atua como um hormônio e promove a liberação do leite durante a lactação e a contração uterina no parto. No entanto, quando liberada centralmente, a OT age como um neurotransmissor ou neuromodulador de diversos processos, tal como na modulação da ansiedade e na regulação das respostas neuroendócrina e cardiovascular. Sendo assim, o presente trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos agudos da administração intranasal da OT na ansiedade em voluntários saudáveis submetidos ao Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP), bem como seu papel na modulação das respostas neuroendócrina e hemodinâmica. Métodos: Ocitocina ou veículo foram administrados intranasalmente em voluntários saudáveis (n=14) 50 minutos antes do TSFP. Durante a sessão experimental foram realizadas as seguintes medidas: (1) basal (t = -30 min)), (2) pré-teste (t = -15 min), (3) preparação (t = +50 min), (4) desempenho (t = +1:03 h) , pós-teste 1 (t = 1:26 h) e pós-teste 2 (t = 1:46 h). Para a avaliação dos estados subjetivos de ansiedade foram utilizadas as seguintes escalas de auto-avaliação: 1.Escala Analógica de Humor; 2.Escala de Sintomas Corporais; 3. Versão de ?estado? da escala de auto-avaliação ao falar em público. Para a dosagem de cortisol sérico e ACTH plasmático foi utilizada a técnica de radioimunoensaio. Também foram realizadas as medidas de freqüência cardíaca, pressão arterial, condutância da pele e número de flutuações espontâneas da condutância da pele. Resultados: O grupo OT apresentou-se menos ansioso nas fases PT (p-valor = 0,03), com maior sedação nas fases PT (p-valor = 0,003), Pr (p-valor = 0,01) e S (p-valor = 0,02) e com nível de condutância da pele menor nas fases PT (p-valor = 0,02), Pr (p-valor = 0,02), S (p-valor = 0,03) e F2 (p-valor = 0,02). Nos outros parâmetros mensurados não foram encontradas diferenças intergrupos. Conclusão: O presente estudo sugere que a OT na dose de 24 UI possui ação na ansiedade antecipatória em voluntários saudáveis. Espera-se que este estudo contribua com o desenvolvimento de intervenções terapêuticas em transtornos de ansiedade e com o desenvolvimento de possíveis fármacos agonistas. / Introduction: Oxytocin is a nonapeptide that is synthesized in the hypothalamus paraventricular and supraoptic nuclei. When released peripherally by the neurohypophysis, it acts as a hormone that will promote milk ejection during lactation and uterine smooth muscle contraction during labor. However, when centrally released, OT acts as a neurotransmitter or neuromodulator of several processes, such as anxiety modulation and regulation of cardiovascular and neuroendocrine responses. The objective of this study was to assess the acute effect of OT, intranasally administered, on anxiety levels of healthy volunteers who submitted themselves to the Public Speaking Simulation Test as well as its role in the modulation of neuroendocrine and hemodynanic responses. Methods: Oxytocin, or vehicle, was intranasally administered to healthy volunteers (n= 14) fifty minutes before the Test. During the experimental session, the following assessments were performed: 1) Baseline (t = - 30 minutes); 2) Pre test (t = -15 minutes) ;3) Preparation ( t = + 50 minutes) ; 4) Performance ( t = + 1:03 hours) , and post test 1 ( t = 1:26 hours) and post test 2 ( t = 1:46 hours ). In order to evaluate anxiety subjective states, the following self-assessment scales were used: 1) Mood Analogical Scale, 2) Bodily Symptoms Scale, and 3) ?State? Self-Assessment Version of Public Speaking Scale. A radio immune assay was used for cortisol serum level and plasmatic ACTH measurements. Additionally, heart rate, blood pressure, skin conductance, and number of spontaneous fluctuations of skin conductance were checked. Results: The OT group was less anxious during the PT (p value =0, 03), with a higher sedation during the PT (p value = 0,003), Pr (p value = 0, 01), and S phases (p value = 0, 02) and a lower level of skin conductance during the PT (p value = 0,02), Pr ( p value = 0,02), S (p value = 0,03), and F2 phases ( p value = 0,02). As for the other parameters evaluated, no differences were found between the groups. Conclusions: The present study suggests that an OT dose of 24 UI acts on the anticipation anxiety of healthy volunteers. This study is expected to contribute to the development of therapeutical interventions in anxiety disorders as well as possible agonist drugs.

O espasmo hemifacial (EHF) é caracterizado por movimentos involuntários que acometem músculos inervados pelo nervo facial. O EHF primário é mais comum, e ocorre geralmente devido o contato entre o nervo facial e um vaso da fossa posterior do crânio. Os espasmos faciais causam embaraço social e podem comprometer funções da vida diária. Situações de ansiedade são descritas com frequência como fator de piora da gravidade dos espasmos faciais. Apesar disso, não há estudos que tenham avaliado de forma objetiva a influência da ansiedade aguda no EHF. Objetivos: Avaliar se há aumento na gravidade dos espasmos faciais, quando pacientes com EHF primário são submetidos a uma situação experimental que induz ansiedade. Casuística e Métodos: Foram avaliados 60 pacientes com EHF primário, de um serviço terciário de distúrbio de movimento. Inicialmente, foi realizada a caracterização clínica e epidemiológica, incluindo investigação da presença de sintomas psiquiátricos como ansiedade não específica e ansiedade social. Posteriormente, os pacientes foram submetidos a uma situação experimental que induz ansiedade de forma controlada, o teste de simulação ao falar em público (TSFP), com filmagem da face durante o procedimento, para avaliação dos espasmos faciais. Resultados: O TSFP foi um instrumento eficiente para indução de ansiedade na amostra de indivíduos com EHF primário. Os maiores níveis de ansiedade foram observados durante o desempenho do discurso. Os participantes relataram piora subjetiva dos espasmos faciais com o teste, e esse desconforto se manteve mesmo após o fim do discurso. A avaliação objetiva dos espasmos demonstrou aumento significativo na intensidade dos movimentos involuntários, sobretudo na primeira fase do discurso. Conclusões: Pacientes com EHF primário apresentam aumento na gravidade dos espasmos faciais em situações agudas de ansiedade. Ademais, esse comportamento ocorre independente das características psíquicas de base dos pacientes que apresentam a patologia / Hemifacial Spasm (HFS) is an involuntary movement disorder that affects muscles innervated by the facial nerve. Primary HFS is more common and usually occurs due to the conflict between facial nerve and a vessel of the posterior fossa of the skull. Facial spasms cause social embarrassment and may compromise functions of daily living. HFS patients often describe an increase in facial spasms during anxiety situations. Nevertheless, previous studies have not assessed the influence of acute anxiety on HFS. Objectives: To evaluate if facial spasms worse when patients with primary HFS take part in an experimental situation that induces controlled anxiety. Casuistic and Methods: The research evaluated sixty patients with primary HFS from a tertiary movement disorder service. First, we performed a clinical and epidemiological description of patients, including the investigation of psychiatric symptoms such as nonspecific anxiety and social anxiety. After that, we submitted patients to an experimental situation that induces anxiety in a controlled way, the simulated public speaking test. We filmed the face of de patients during the procedure to evaluate facial spasms. Results: The simulated public speaking test efficiently induces anxiety in the sample individuals with primary HFS. There were higher levels of anxiety during the speech performance. Patients reported a subjective worsening of facial spasms during the test, and the symptoms remained severe even after the end of the speech. There was a significant increase in the degree of involuntary movements in objective evaluation of spasms, especially in the first phase of speech. Conclusions: Patients with primary HFS show worsening of facial spasms in acute anxiety situations. In addition, the increase in involuntary movements does not depend on psychic features of the subjects with HFS

O espasmo hemifacial (EHF) é caracterizado por movimentos involuntários que acometem músculos inervados pelo nervo facial. O EHF primário é mais comum, e ocorre geralmente devido o contato entre o nervo facial e um vaso da fossa posterior do crânio. Os espasmos faciais causam embaraço social e podem comprometer funções da vida diária. Situações de ansiedade são descritas com frequência como fator de piora da gravidade dos espasmos faciais. Apesar disso, não há estudos que tenham avaliado de forma objetiva a influência da ansiedade aguda no EHF. Objetivos: Avaliar se há aumento na gravidade dos espasmos faciais, quando pacientes com EHF primário são submetidos a uma situação experimental que induz ansiedade. Casuística e Métodos: Foram avaliados 60 pacientes com EHF primário, de um serviço terciário de distúrbio de movimento. Inicialmente, foi realizada a caracterização clínica e epidemiológica, incluindo investigação da presença de sintomas psiquiátricos como ansiedade não específica e ansiedade social. Posteriormente, os pacientes foram submetidos a uma situação experimental que induz ansiedade de forma controlada, o teste de simulação ao falar em público (TSFP), com filmagem da face durante o procedimento, para avaliação dos espasmos faciais. Resultados: O TSFP foi um instrumento eficiente para indução de ansiedade na amostra de indivíduos com EHF primário. Os maiores níveis de ansiedade foram observados durante o desempenho do discurso. Os participantes relataram piora subjetiva dos espasmos faciais com o teste, e esse desconforto se manteve mesmo após o fim do discurso. A avaliação objetiva dos espasmos demonstrou aumento significativo na intensidade dos movimentos involuntários, sobretudo na primeira fase do discurso. Conclusões: Pacientes com EHF primário apresentam aumento na gravidade dos espasmos faciais em situações agudas de ansiedade. Ademais, esse comportamento ocorre independente das características psíquicas de base dos pacientes que apresentam a patologia / Hemifacial Spasm (HFS) is an involuntary movement disorder that affects muscles innervated by the facial nerve. Primary HFS is more common and usually occurs due to the conflict between facial nerve and a vessel of the posterior fossa of the skull. Facial spasms cause social embarrassment and may compromise functions of daily living. HFS patients often describe an increase in facial spasms during anxiety situations. Nevertheless, previous studies have not assessed the influence of acute anxiety on HFS. Objectives: To evaluate if facial spasms worse when patients with primary HFS take part in an experimental situation that induces controlled anxiety. Casuistic and Methods: The research evaluated sixty patients with primary HFS from a tertiary movement disorder service. First, we performed a clinical and epidemiological description of patients, including the investigation of psychiatric symptoms such as nonspecific anxiety and social anxiety. After that, we submitted patients to an experimental situation that induces anxiety in a controlled way, the simulated public speaking test. We filmed the face of de patients during the procedure to evaluate facial spasms. Results: The simulated public speaking test efficiently induces anxiety in the sample individuals with primary HFS. There were higher levels of anxiety during the speech performance. Patients reported a subjective worsening of facial spasms during the test, and the symptoms remained severe even after the end of the speech. There was a significant increase in the degree of involuntary movements in objective evaluation of spasms, especially in the first phase of speech. Conclusions: Patients with primary HFS show worsening of facial spasms in acute anxiety situations. In addition, the increase in involuntary movements does not depend on psychic features of the subjects with HFS

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2717397 bytes, checksum: 9b595c87b494e8dd776ae15a3beac7f1 (MD5) Previous issue date: 2011-10-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Anxiety is an adaptive response of organism to situations that life presents, and driving performance with personal and psychological as well as physiological components. It is considered pathological when it causes suffering to the individual, bringing him damage in terms of injury avoidance behaviors and avoidance important situations in his academic, social and professional life. The pathological manifestations of anxiety are grouped as Anxiety Disorders. Several pharmacological classes are used to treat this group of disorders, especially benzodiazepines and antidepressants. However, the pattern of adverse reactions, the possibility of tolerance and dependence as well as abuse potential of benzodiazepines, added to slow response of antidepressant treatment, justify the search for new therapeutic possibilities. Preclinical studies have attested the anxiety-relieving activity of the roots extract of Panax ginseng C. A Meyer. Its ethnopharmacological use for anxiety is evident worldwide. The aim of this study was to test the therapeutic efficacy of the extract of the roots of P. ginseng in the acute treatment of experimentally induced anxiety in healthy volunteers and identify adverse effects caused by its use. The study population consisted of university students, aged between 18 and 30 years. We selected 60 healthy volunteers who met the study inclusion criteria. We developed a clinical double-blind, randomized, controlled, acute essay. The substances used were: P. ginseng (200 mg), diazepam (10 mg) and placebo. Anxiety was experimentally elicited through Simulation Test of Public Speaking, and evaluated through the use of physiological measures (blood pressure, heart pulse rate, ends temperature and skin electrical conductance) and psychometric scales (trait-state anxiety inventory and analog mood scale). The results were analyzed using several statistical, parametric and nonparametric methods. They showed that the extract of the roots of P. ginseng intensifies anxiety, especially during performance test and has a minor ability to reduce it in the final phase, with greater significance demonstrated through psychological measures. Although well tolerated, P. ginseng has not demonstrated effectiveness in controlling anxiety and subjective signs and symptoms associated with it. / A ansiedade é uma resposta adaptativa do organismo às situações que a vida apresenta, sendo propulsora do desempenho pessoal e com componentes psicológicos e fisiológicos. É considerada patológica quando provoca sofrimento ao indivíduo, trazendo-lhe prejuízo em função dos comportamentos de fuga e esquiva de situações importantes da vida acadêmica, social e profissional. As manifestações da ansiedade patológica são agrupadas nos transtornos de Ansiedade. Várias classes farmacológicas são utilizadas no tratamento deste grupo de transtorno, destacando-se os benzodiazepínicos e antidepressivos. Entretanto, o padrão de reações adversas, a possibilidade de dependência e tolerância e o potencial de abuso dos benzodiazepínicos, adicionado a lenta resposta terapêutica dos antidepressivos, justificam a busca de novas possibilidades terapêuticas. Estudos pré-clínicos atestaram a atividade ansiolítica do extrato das raízes do Panax ginseng C.A. Meyer. Seu uso etnofarmacológico para ansiedade é evidenciado em todo mundo. O objetivo deste estudo foi testar a eficácia terapêutica do extrato das raízes do P. ginseng no tratamento agudo da ansiedade induzida de maneira experimental em voluntários saudáveis e identificar os efeitos adversos provocados pelo seu uso. A população do estudo foi constituída por estudantes universitários, com idade entre 18 e 30 anos. Foram selecionados 60 voluntários saudáveis, que atenderam aos critérios de inclusão do estudo. Foi desenvolvido um ensaio clínico duplo-cego, randômico, controlado e agudo. As substâncias utilizadas foram: P. ginseng (200 mg), Diazepam (10 mg) e Placebo. A ansiedade foi produzida de modo experimental, através do Teste de Simulação de Falar em Público e avaliada mediante o uso de medidas fisiológicas (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura de extremidades e condutância elétrica da pele) e escalas psicométricas (Inventário de ansiedade traço-estado e escala analógica do humor). Os resultados foram analisados utilizando vários métodos estatísticos paramétricos e não-paramétricos. Eles demonstraram que o extrato das raízes de P. ginseng intensifica a ansiedade, principalmente na fase de performance do Teste e apresenta menor capacidade de reduzi-lá na fase final, demonstrado com maior significância através das medidas psicológicas. Embora bem tolerado, P. ginseng não demonstrou eficácia no controle subjetivo da ansiedade e de alguns sinais e sintomas a ela associados.

Introdução: A ocitocina (OT) é um nonapeptídeo sintetizado nos núcleos paraventricular e supraóptico do hipotálamo. Quando liberada perifericamente pela neurohipófise, a OT atua como um hormônio e promove a liberação do leite durante a lactação e a contração uterina no parto. No entanto, quando liberada centralmente, a OT age como um neurotransmissor ou neuromodulador de diversos processos, tal como na modulação da ansiedade e na regulação das respostas neuroendócrina e cardiovascular. Sendo assim, o presente trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos agudos da administração intranasal da OT na ansiedade em voluntários saudáveis submetidos ao Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP), bem como seu papel na modulação das respostas neuroendócrina e hemodinâmica. Métodos: Ocitocina ou veículo foram administrados intranasalmente em voluntários saudáveis (n=14) 50 minutos antes do TSFP. Durante a sessão experimental foram realizadas as seguintes medidas: (1) basal (t = -30 min)), (2) pré-teste (t = -15 min), (3) preparação (t = +50 min), (4) desempenho (t = +1:03 h) , pós-teste 1 (t = 1:26 h) e pós-teste 2 (t = 1:46 h). Para a avaliação dos estados subjetivos de ansiedade foram utilizadas as seguintes escalas de auto-avaliação: 1.Escala Analógica de Humor; 2.Escala de Sintomas Corporais; 3. Versão de ?estado? da escala de auto-avaliação ao falar em público. Para a dosagem de cortisol sérico e ACTH plasmático foi utilizada a técnica de radioimunoensaio. Também foram realizadas as medidas de freqüência cardíaca, pressão arterial, condutância da pele e número de flutuações espontâneas da condutância da pele. Resultados: O grupo OT apresentou-se menos ansioso nas fases PT (p-valor = 0,03), com maior sedação nas fases PT (p-valor = 0,003), Pr (p-valor = 0,01) e S (p-valor = 0,02) e com nível de condutância da pele menor nas fases PT (p-valor = 0,02), Pr (p-valor = 0,02), S (p-valor = 0,03) e F2 (p-valor = 0,02). Nos outros parâmetros mensurados não foram encontradas diferenças intergrupos. Conclusão: O presente estudo sugere que a OT na dose de 24 UI possui ação na ansiedade antecipatória em voluntários saudáveis. Espera-se que este estudo contribua com o desenvolvimento de intervenções terapêuticas em transtornos de ansiedade e com o desenvolvimento de possíveis fármacos agonistas. / Introduction: Oxytocin is a nonapeptide that is synthesized in the hypothalamus paraventricular and supraoptic nuclei. When released peripherally by the neurohypophysis, it acts as a hormone that will promote milk ejection during lactation and uterine smooth muscle contraction during labor. However, when centrally released, OT acts as a neurotransmitter or neuromodulator of several processes, such as anxiety modulation and regulation of cardiovascular and neuroendocrine responses. The objective of this study was to assess the acute effect of OT, intranasally administered, on anxiety levels of healthy volunteers who submitted themselves to the Public Speaking Simulation Test as well as its role in the modulation of neuroendocrine and hemodynanic responses. Methods: Oxytocin, or vehicle, was intranasally administered to healthy volunteers (n= 14) fifty minutes before the Test. During the experimental session, the following assessments were performed: 1) Baseline (t = - 30 minutes); 2) Pre test (t = -15 minutes) ;3) Preparation ( t = + 50 minutes) ; 4) Performance ( t = + 1:03 hours) , and post test 1 ( t = 1:26 hours) and post test 2 ( t = 1:46 hours ). In order to evaluate anxiety subjective states, the following self-assessment scales were used: 1) Mood Analogical Scale, 2) Bodily Symptoms Scale, and 3) ?State? Self-Assessment Version of Public Speaking Scale. A radio immune assay was used for cortisol serum level and plasmatic ACTH measurements. Additionally, heart rate, blood pressure, skin conductance, and number of spontaneous fluctuations of skin conductance were checked. Results: The OT group was less anxious during the PT (p value =0, 03), with a higher sedation during the PT (p value = 0,003), Pr (p value = 0, 01), and S phases (p value = 0, 02) and a lower level of skin conductance during the PT (p value = 0,02), Pr ( p value = 0,02), S (p value = 0,03), and F2 phases ( p value = 0,02). As for the other parameters evaluated, no differences were found between the groups. Conclusions: The present study suggests that an OT dose of 24 UI acts on the anticipation anxiety of healthy volunteers. This study is expected to contribute to the development of therapeutical interventions in anxiety disorders as well as possible agonist drugs.

This dissertation is divided into three parts. The first part aimed to investigate the cannabidiol anxiolytic effect in treatment-naïve individuals with social anxiety disorder through simulation of public speaking. Twenty-four never-treated social anxiety disorder subjects were allocated to receive 0 or 600 mg cannabidiol (CBD; n=12) in a double-blind randomized design. The same number of controls performed the simulation of a public speaking test without receiving any medication. Pretreatment with CBD significantly reduced anxiety, cognitive impairment, and discomfort in speech performance and significantly decreased alertness in their anticipatory speech. The placebo group displayed higher anxiety, cognitive impairment, discomfort, and alertness when compared with controls as assessed with the Visual Analogue Mood Scale (VAMS). The SSPS-N scores showed significant increases during testing of the placebo group that was almost abolished in the cannabidiol group. No significant differences were observed between the cannabidiol and control groups in SSPS-N scores or in cognitive impairment, discomfort, and alertness factors of the VAMS. The second part evaluated healthy subjects\' x y during a public speaking test following a high rimonabant oral dose, to understand better the possible pharmacological approaches for anxiety disorder treatment. Twenty four participants were randomly allocated to receive 0 or 90 mg rimonabant (n=12) in a double-blind design. No significant adverse effects were reported in either group. Participants who received rimonabant showed increased anxiety levels compared to placebo during anticipatory speech and performance measurements. Rimonabant treatment did not affect sedation, cognitive impairment, discomfort, blood pressure, heart rate, self-statements during public speaking, or bodily symptoms scales. Increased anxiety may reflect lower endocannabinoid activity in CB1 receptors and CB1 p \' possible role in modulation of anxiety and anxiety disorders. The third part aimed to monitor cannabinoid blood concentrations during sustained abstinence from chronic daily cannabis smoking. Thirty male chronic daily cannabis smokers resided on a secure clinical research unit for up to 33 days, with blood collected once daily. ?9-tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC (11-OH-THC), and 11-nor-9-carboxy-THC (THCCOOH) whole blood concentrations were quantified by two-dimensional gas chromatography-mass spectrometry. Twenty-seven of 30 participants were THC-positive on admission, with a median (range) concentration 1.4 ng/mL (0.3-6.3). THC decreased gradually with only 1 of 11 participants negative at 26 days; 2 of 5 participants remained THC-positive (0.3 ng/mL) for 30 days. 5.0% f p p h TH >=1 0 g/ L f 12 y M 11-OH-THC w 1 1 g/ L w h >=1 0 g/ L 24h THCCOOH detection rates were 96.7 on admission, decreasing slowly to 95.7 and 85.7% on days 8 and 22, respectively; four of 5 participants remained THCCOOH positive (0.6-2.7 ng/mL) after 30 days and one remained positive on discharge at 33 days. THC was quantified in some participants for 30 days, albeit in low concentrations, due to the large cannabinoid body burden from extended exposure / Esta tese é dividida em três partes. A primeira parte consiste em investigar o efeito ansiolítico do canabidiol na ansiedade social através do teste de simulação de falar em público. Vinte e quatro sujeitos com ansiedade social, nunca tratados, receberam placebo ou canabidiol (CBD) 600 mg (n=12) em um estudo randomizado e duplo-cego. O mesmo número de indivíduos saudáveis realizaram o teste de simulação de falar em público sem receber medicação. A administração do CBD reduziu significativamente a ansiedade, sedação física e outros sentimentos e atitudes durante a fase de estresse, e diminui o nível de alerta na fase pré-estresse. O grupo placebo apresentou níveis elevado de ansiedade, sedação física, outros sentimentos e atitudes, e alerta comparado com o grupo controle. A pontuação do SSPS-N evidenciou aumento significativo durante o teste no grupo placebo, enquanto que o CBD reduziu estes níveis. Não houve diferenças significativas entre os grupos CBD e controle na SSPS-N e nos fatores sedação física, outros sentimentos e atitudes e alerta, da Visual Analogue Mood Scale (VAMS). A segunda parte do estudo avaliou a ansiedade em indivíduos saudáveis que receberam alta dose oral de rimonabanto e submetidos ao teste de simulação de falar em público, para melhor entendimento do possível mecanismo farmacológico para tratamento de transtornos de ansiedade. Vinte e quatro sujeitos saudáveis receberam placebo ou rimonabanto 90 mg (n=12) em um randomizado e duplo-cego. Não foi observado efeitos adversos significativo em ambos grupos. O grupo rimonabanto apresentou maiores níveis de ansiedade na fase pré-estresse e durante o estresse. Não houve diferença significativa quanto aos demais fatores avaliados entre os grupos. O aumento na ansiedade após administração do rimonabanto pode-se ao fato de haver diminuição no sistema endocanabinóide nos receptores CB1 e a possível modulação na ansiedade clínica e patológica. A terceira parte objetivou quantificar canabinóides no sangue total em usuários crônicos de cannabis durante abstinência supervisionada. Trinta usuários crônicos de cannabis, do sexo masculino, permaneceram no centro de pesquisa por até 33 dias, com coleta de sangue uma vez ao dia. ?9-tetrahidrocanabinol (THC), 11-hidróxi-THC (11-OH-THC) e 11-nor-9-carbóxi-THC (THCCOOH) foram quantificados no sangue por meio da cromatografia gasosa-espectrometria de massa bidimensional. Vinte e sete de 30 usuários foram positivos para THC no ingresso do estudo, com concentração mediana (variação) de 1.4 ng/mL (0.3-6.3). Níveis de THC diminuíram gradativamente com somente 1 de 11 participantes negativo no dia 26; 2 de 5 indivíduos permaneceram positivos para THC (0.3 g/ L p 30 5 0% j TH >=1 0 g/ L p 12 ç mediana de 11-OH-TH f 1 1 g/ L g >=1 0 g/ L pó 24h. A taxa de detecção de THCCOOH foi 96.7% no ingresso, diminuindo gradativamente para 95.7 e 85.7% nos dias 8 e 22, respectivamente; 4 de 5 sujeitos permaneceram positivo para THCCOOH (0.6-2.7 ng/mL) após 30 dias e um permaneceu positivo no 33º dia. Foi detectado THC em alguns indivíduos por 30 dias, porém em baixas concentrações, devido a extensa eliminação do canabinóide em decorrência da exposição crônica

This dissertation is divided into three parts. The first part aimed to investigate the cannabidiol anxiolytic effect in treatment-naïve individuals with social anxiety disorder through simulation of public speaking. Twenty-four never-treated social anxiety disorder subjects were allocated to receive 0 or 600 mg cannabidiol (CBD; n=12) in a double-blind randomized design. The same number of controls performed the simulation of a public speaking test without receiving any medication. Pretreatment with CBD significantly reduced anxiety, cognitive impairment, and discomfort in speech performance and significantly decreased alertness in their anticipatory speech. The placebo group displayed higher anxiety, cognitive impairment, discomfort, and alertness when compared with controls as assessed with the Visual Analogue Mood Scale (VAMS). The SSPS-N scores showed significant increases during testing of the placebo group that was almost abolished in the cannabidiol group. No significant differences were observed between the cannabidiol and control groups in SSPS-N scores or in cognitive impairment, discomfort, and alertness factors of the VAMS. The second part evaluated healthy subjects\' x y during a public speaking test following a high rimonabant oral dose, to understand better the possible pharmacological approaches for anxiety disorder treatment. Twenty four participants were randomly allocated to receive 0 or 90 mg rimonabant (n=12) in a double-blind design. No significant adverse effects were reported in either group. Participants who received rimonabant showed increased anxiety levels compared to placebo during anticipatory speech and performance measurements. Rimonabant treatment did not affect sedation, cognitive impairment, discomfort, blood pressure, heart rate, self-statements during public speaking, or bodily symptoms scales. Increased anxiety may reflect lower endocannabinoid activity in CB1 receptors and CB1 p \' possible role in modulation of anxiety and anxiety disorders. The third part aimed to monitor cannabinoid blood concentrations during sustained abstinence from chronic daily cannabis smoking. Thirty male chronic daily cannabis smokers resided on a secure clinical research unit for up to 33 days, with blood collected once daily. ?9-tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC (11-OH-THC), and 11-nor-9-carboxy-THC (THCCOOH) whole blood concentrations were quantified by two-dimensional gas chromatography-mass spectrometry. Twenty-seven of 30 participants were THC-positive on admission, with a median (range) concentration 1.4 ng/mL (0.3-6.3). THC decreased gradually with only 1 of 11 participants negative at 26 days; 2 of 5 participants remained THC-positive (0.3 ng/mL) for 30 days. 5.0% f p p h TH >=1 0 g/ L f 12 y M 11-OH-THC w 1 1 g/ L w h >=1 0 g/ L 24h THCCOOH detection rates were 96.7 on admission, decreasing slowly to 95.7 and 85.7% on days 8 and 22, respectively; four of 5 participants remained THCCOOH positive (0.6-2.7 ng/mL) after 30 days and one remained positive on discharge at 33 days. THC was quantified in some participants for 30 days, albeit in low concentrations, due to the large cannabinoid body burden from extended exposure / Esta tese é dividida em três partes. A primeira parte consiste em investigar o efeito ansiolítico do canabidiol na ansiedade social através do teste de simulação de falar em público. Vinte e quatro sujeitos com ansiedade social, nunca tratados, receberam placebo ou canabidiol (CBD) 600 mg (n=12) em um estudo randomizado e duplo-cego. O mesmo número de indivíduos saudáveis realizaram o teste de simulação de falar em público sem receber medicação. A administração do CBD reduziu significativamente a ansiedade, sedação física e outros sentimentos e atitudes durante a fase de estresse, e diminui o nível de alerta na fase pré-estresse. O grupo placebo apresentou níveis elevado de ansiedade, sedação física, outros sentimentos e atitudes, e alerta comparado com o grupo controle. A pontuação do SSPS-N evidenciou aumento significativo durante o teste no grupo placebo, enquanto que o CBD reduziu estes níveis. Não houve diferenças significativas entre os grupos CBD e controle na SSPS-N e nos fatores sedação física, outros sentimentos e atitudes e alerta, da Visual Analogue Mood Scale (VAMS). A segunda parte do estudo avaliou a ansiedade em indivíduos saudáveis que receberam alta dose oral de rimonabanto e submetidos ao teste de simulação de falar em público, para melhor entendimento do possível mecanismo farmacológico para tratamento de transtornos de ansiedade. Vinte e quatro sujeitos saudáveis receberam placebo ou rimonabanto 90 mg (n=12) em um randomizado e duplo-cego. Não foi observado efeitos adversos significativo em ambos grupos. O grupo rimonabanto apresentou maiores níveis de ansiedade na fase pré-estresse e durante o estresse. Não houve diferença significativa quanto aos demais fatores avaliados entre os grupos. O aumento na ansiedade após administração do rimonabanto pode-se ao fato de haver diminuição no sistema endocanabinóide nos receptores CB1 e a possível modulação na ansiedade clínica e patológica. A terceira parte objetivou quantificar canabinóides no sangue total em usuários crônicos de cannabis durante abstinência supervisionada. Trinta usuários crônicos de cannabis, do sexo masculino, permaneceram no centro de pesquisa por até 33 dias, com coleta de sangue uma vez ao dia. ?9-tetrahidrocanabinol (THC), 11-hidróxi-THC (11-OH-THC) e 11-nor-9-carbóxi-THC (THCCOOH) foram quantificados no sangue por meio da cromatografia gasosa-espectrometria de massa bidimensional. Vinte e sete de 30 usuários foram positivos para THC no ingresso do estudo, com concentração mediana (variação) de 1.4 ng/mL (0.3-6.3). Níveis de THC diminuíram gradativamente com somente 1 de 11 participantes negativo no dia 26; 2 de 5 indivíduos permaneceram positivos para THC (0.3 g/ L p 30 5 0% j TH >=1 0 g/ L p 12 ç mediana de 11-OH-TH f 1 1 g/ L g >=1 0 g/ L pó 24h. A taxa de detecção de THCCOOH foi 96.7% no ingresso, diminuindo gradativamente para 95.7 e 85.7% nos dias 8 e 22, respectivamente; 4 de 5 sujeitos permaneceram positivo para THCCOOH (0.6-2.7 ng/mL) após 30 dias e um permaneceu positivo no 33º dia. Foi detectado THC em alguns indivíduos por 30 dias, porém em baixas concentrações, devido a extensa eliminação do canabinóide em decorrência da exposição crônica

O Teste da Simulação de Falar em Público (SFP) é um teste sensível a drogas que interferem com a neurotransmissão mediada por serotonina (5-HT), e algumas evidências sugerem que ele possa recrutar os mesmos sistemas neuronais envolvidos na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico (TP). Diferentes fármacos que, direta ou indiretamente, modulam receptores serotoninérgicos, já foram testados em voluntários saudáveis submetidos ao SFP, mas nenhum estudo, até o momento, utilizou drogas que permitissem avaliar o papel de receptores do tipo 5-HT1D na ansiedade. O sumatriptano, um agonista específico de receptores 5-HT1D, parece ser um bom candidato como sonda farmacológica, tendo em vista sua ampla utilização na prática clínica para o tratamento de enxaqueca, com segurança e boa tolerabilidade. A hipótese testada neste estudo foi a de que, devido à ativação de receptores pré-sinápticos 5-HT1D e conseqüente redução na liberação de 5-HT, o sumatriptano aumentaria o medo provocado pelo SFP. Para tanto, foi conduzido um estudo duplo cego, randomizado, utilizando 36 voluntários saudáveis do sexo masculino, distribuídos em três grupos de tratamento: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) ou 100mg (n = 12) de sumatriptano, administrado duas horas antes do SFP. Antes, durante, e após o SFP, medidas subjetivas de ansiedade foram registradas através da Escala Analógica Visual do Humor (VAMS) e da Escala dos Sintomas Somáticos (ESS). Também foram tomadas medidas fisiológicas de ansiedade (pressão arterial, freqüência cardíaca, dosagem hormonal e eletrocondutância da pele). Os resultados foram submetidos à análise multivariada de variância, sendo a medida basal utilizada como covariada (MANCOVA). O grupo tratado com 100mg de sumatriptano apresentou aumento mais pronunciado da ansiedade subjetiva do que os grupos tratados com 50mg de sumatriptano e com placebo durante as fases de preparação e de desempenho. O grupo tratado com 100 mg de sumatriptano também mostrou-se mais alerta na fase de preparação e desempenho do que o grupo placebo. Não foram observados efeitos significativos do tratamento sobre as medidas de pressão arterial, freqüência cardíaca e eletrocondutância da pele. O sumatriptano provocou redução dos níveis de prolactina, independentemente da fase da sessão experimental, mas não interferiu nos níveis de cortisol plasmático. Por outro lado, observou-se um amento dos níveis de cortisol plasmático imediatamente após o SPF, em comparação com os níveis pré-teste, independente do grupo de tratamento. A redução da disponibilidade de 5-HT levou a um aumento do medo provocado pelo SFP, o que está de acordo com a proposição de que a diminuição de 5-HT na matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) aumenta o medo incondicionado. Devido a esse efeito ansiogênico do uso agudo do sumatriptano também poder ocorrer na prática clínica, em pacientes com migrânea, deve-se atentar para a possibilidade da manifestação de sintomas semelhantes aos de ataque de pânico em pacientes ansiosos. A diminuição da função 5-HT também provocou redução dos níveis plasmáticos de prolactina, provavelmente pela facilitação da transmissão dopaminérgica. Por sua vez, embora discreto, o aumento dos níveis plasmáticos do cortisol sugerem uma atuação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) pelo SFP. A interpretação da resposta do cortisol ao estresse psicológico é complexa e depende de vários fatores, como tema do discurso, tipo de avaliação social, falta de controle da situação, tamanho amostral e estratégias de regulação emocional do voluntário. Mais estudos são necessários para elucidar o papel dos receptores 5-HT1D na ansiedade e para compreender a resposta do cortisol ao estresse psicológico. / The Simulated Public Speaking Test (SPS) is an experimental model sensitive to drugs that interfere with the neurotransmission mediated by serotonin (5-HT). It has been proposed that the SPS recruits the same neural systems involved in the pathophysiology of panic disorder (PD). Different drugs that directly or indirectly modulate serotonin receptors, have been tested in healthy volunteers submitted to the SFP, but no study have been carried out so far for assessing the role of 5-HT1D receptors in anxiety. Sumatriptan, a specific agonist of 5-HT1D receptors, seems to be a good candidate as a probe drug, given its wide use in clinical practice for the treatment of migraine, with good safety and tolerability. The hypothesis tested in this study was that, due to the activation of presynaptic 5-HT1D receptors and consequent reduction in the release of 5-HT, sumatriptan would increase the fear caused by the SPS. To that end, we conducted a double-blind, randomized study using 36 healthy male volunteers who were divided into three treatment groups: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) or 100mg (n = 12) of sumatriptan, administered two hours before the SFP. Before, during, and after the SPS, subjective measures of anxiety were recorded by Visual Analogue Mood Scale (VAMS) and the Bodily Symptom Scale (BSS). Physiological measures were also taken for anxiety (blood pressure, heart rate, hormone dosage and skin conductance). The results were submitted to multivariate analysis of variance (MANCOVA) with the baseline measures as covariate. The group treated with 100 mg of sumatriptan was more anxious than, respectively, 50mg and placebo groups during the test, and also proved to be more alert in preparation and performance than the placebo group. There were no significant effects of treatment on measures of blood pressure, heart rate and skin eletrocondutance. Sumatriptan caused a reduction of prolactin levels, independently of the experimental phase of the session, but did not interfere with plasma cortisol levels. On the other hand, there was an increased of plasma cortisol levels immediately after the SPF, compared with the pre-test, independently of treatment group. The reduced availability of 5-HT led to an increase of fear caused by the SFP, which is consistent with the proposition that a reduction of 5-HT in the dorsal periaqueductal gray (MCPD) increases unconditioned fear. Because of this anxiogenic effect of acute use of sumatriptan also can occur in clinical practice in patients with migraine should be alert to the possibility of manifestation of symptoms similar to panic attacks in patients anxious. The decreased function of 5-HT also caused a reduction in plasma levels of prolactin, probably by facilitating dopamine transmission. In turn, although slight, the increase in plasma cortisol levels suggest a role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) for the SFP.The interpretation of the cortisol response to psychological stress is complex and depends on several factors, such as theme of the discourse, type of social assessment, lack of control of the situation, sample size, emotional regulation strategies of the volunteer. Further studies are needed to elucidate the role of 5-HT1D receptors in anxiety and to understand the cortisol response to psychological stress.

O Teste da Simulação de Falar em Público (SFP) é um teste sensível a drogas que interferem com a neurotransmissão mediada por serotonina (5-HT), e algumas evidências sugerem que ele possa recrutar os mesmos sistemas neuronais envolvidos na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico (TP). Diferentes fármacos que, direta ou indiretamente, modulam receptores serotoninérgicos, já foram testados em voluntários saudáveis submetidos ao SFP, mas nenhum estudo, até o momento, utilizou drogas que permitissem avaliar o papel de receptores do tipo 5-HT1D na ansiedade. O sumatriptano, um agonista específico de receptores 5-HT1D, parece ser um bom candidato como sonda farmacológica, tendo em vista sua ampla utilização na prática clínica para o tratamento de enxaqueca, com segurança e boa tolerabilidade. A hipótese testada neste estudo foi a de que, devido à ativação de receptores pré-sinápticos 5-HT1D e conseqüente redução na liberação de 5-HT, o sumatriptano aumentaria o medo provocado pelo SFP. Para tanto, foi conduzido um estudo duplo cego, randomizado, utilizando 36 voluntários saudáveis do sexo masculino, distribuídos em três grupos de tratamento: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) ou 100mg (n = 12) de sumatriptano, administrado duas horas antes do SFP. Antes, durante, e após o SFP, medidas subjetivas de ansiedade foram registradas através da Escala Analógica Visual do Humor (VAMS) e da Escala dos Sintomas Somáticos (ESS). Também foram tomadas medidas fisiológicas de ansiedade (pressão arterial, freqüência cardíaca, dosagem hormonal e eletrocondutância da pele). Os resultados foram submetidos à análise multivariada de variância, sendo a medida basal utilizada como covariada (MANCOVA). O grupo tratado com 100mg de sumatriptano apresentou aumento mais pronunciado da ansiedade subjetiva do que os grupos tratados com 50mg de sumatriptano e com placebo durante as fases de preparação e de desempenho. O grupo tratado com 100 mg de sumatriptano também mostrou-se mais alerta na fase de preparação e desempenho do que o grupo placebo. Não foram observados efeitos significativos do tratamento sobre as medidas de pressão arterial, freqüência cardíaca e eletrocondutância da pele. O sumatriptano provocou redução dos níveis de prolactina, independentemente da fase da sessão experimental, mas não interferiu nos níveis de cortisol plasmático. Por outro lado, observou-se um amento dos níveis de cortisol plasmático imediatamente após o SPF, em comparação com os níveis pré-teste, independente do grupo de tratamento. A redução da disponibilidade de 5-HT levou a um aumento do medo provocado pelo SFP, o que está de acordo com a proposição de que a diminuição de 5-HT na matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) aumenta o medo incondicionado. Devido a esse efeito ansiogênico do uso agudo do sumatriptano também poder ocorrer na prática clínica, em pacientes com migrânea, deve-se atentar para a possibilidade da manifestação de sintomas semelhantes aos de ataque de pânico em pacientes ansiosos. A diminuição da função 5-HT também provocou redução dos níveis plasmáticos de prolactina, provavelmente pela facilitação da transmissão dopaminérgica. Por sua vez, embora discreto, o aumento dos níveis plasmáticos do cortisol sugerem uma atuação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) pelo SFP. A interpretação da resposta do cortisol ao estresse psicológico é complexa e depende de vários fatores, como tema do discurso, tipo de avaliação social, falta de controle da situação, tamanho amostral e estratégias de regulação emocional do voluntário. Mais estudos são necessários para elucidar o papel dos receptores 5-HT1D na ansiedade e para compreender a resposta do cortisol ao estresse psicológico. / The Simulated Public Speaking Test (SPS) is an experimental model sensitive to drugs that interfere with the neurotransmission mediated by serotonin (5-HT). It has been proposed that the SPS recruits the same neural systems involved in the pathophysiology of panic disorder (PD). Different drugs that directly or indirectly modulate serotonin receptors, have been tested in healthy volunteers submitted to the SFP, but no study have been carried out so far for assessing the role of 5-HT1D receptors in anxiety. Sumatriptan, a specific agonist of 5-HT1D receptors, seems to be a good candidate as a probe drug, given its wide use in clinical practice for the treatment of migraine, with good safety and tolerability. The hypothesis tested in this study was that, due to the activation of presynaptic 5-HT1D receptors and consequent reduction in the release of 5-HT, sumatriptan would increase the fear caused by the SPS. To that end, we conducted a double-blind, randomized study using 36 healthy male volunteers who were divided into three treatment groups: placebo (n = 12), 50mg (n = 12) or 100mg (n = 12) of sumatriptan, administered two hours before the SFP. Before, during, and after the SPS, subjective measures of anxiety were recorded by Visual Analogue Mood Scale (VAMS) and the Bodily Symptom Scale (BSS). Physiological measures were also taken for anxiety (blood pressure, heart rate, hormone dosage and skin conductance). The results were submitted to multivariate analysis of variance (MANCOVA) with the baseline measures as covariate. The group treated with 100 mg of sumatriptan was more anxious than, respectively, 50mg and placebo groups during the test, and also proved to be more alert in preparation and performance than the placebo group. There were no significant effects of treatment on measures of blood pressure, heart rate and skin eletrocondutance. Sumatriptan caused a reduction of prolactin levels, independently of the experimental phase of the session, but did not interfere with plasma cortisol levels. On the other hand, there was an increased of plasma cortisol levels immediately after the SPF, compared with the pre-test, independently of treatment group. The reduced availability of 5-HT led to an increase of fear caused by the SFP, which is consistent with the proposition that a reduction of 5-HT in the dorsal periaqueductal gray (MCPD) increases unconditioned fear. Because of this anxiogenic effect of acute use of sumatriptan also can occur in clinical practice in patients with migraine should be alert to the possibility of manifestation of symptoms similar to panic attacks in patients anxious. The decreased function of 5-HT also caused a reduction in plasma levels of prolactin, probably by facilitating dopamine transmission. In turn, although slight, the increase in plasma cortisol levels suggest a role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) for the SFP.The interpretation of the cortisol response to psychological stress is complex and depends on several factors, such as theme of the discourse, type of social assessment, lack of control of the situation, sample size, emotional regulation strategies of the volunteer. Further studies are needed to elucidate the role of 5-HT1D receptors in anxiety and to understand the cortisol response to psychological stress.