Made available in DSpace on 2012-09-05T18:24:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 316.pdf: 1405673 bytes, checksum: 442a2a93e9c2d02b5b4d40ef2bbfe3a1 (MD5) Previous issue date: 2008 / (...) O objetivo deste estudo é fornecer informações para essas lacunas. Nós investigamos a cinética do antimoniato de meglumina (AM) em macacos Rhesus; avaliamos a transferência para o leite materno e lactentes quando ratas lactantes foram tratadas com AM; e estudamos a expressão e atividade de citocromos P450 (CYP) hepáticos em ratos machos tratados com AM. Macacos Rhesus foram tratados com injeções diárias intramusculares durante 21 diasconsecutivos e os níveis de antimônio no sangue, durante e após o tratamento, foram determinados. Níveis de antimônio residual (24 ou 48 horas) após a última injeção foram maiores em hemácias que no plasma. Tireóide, fígado, baço, vesícula, pulmões, pele e rins apresentaram níveis detectáveis de antimônio 60 dias após o fim dotratamento. Níveis detectáveis de antimônio foram encontrados no leite materno de ratas Wistar tratadas por via subcutânea com AM. As ninhadas das mães tratadas também apresentaram níveis detectáveis de Sb, sugerindo que o antimônio é transferido para o leite e absorvido pelos filhotes. Ratos machos adultos foram tratados com AM (300 mgSbV/ kg peso corpóreo/dia por via subcutânea) ou apenas com o veículo, durante 20 dias. As atividades de etoxiresorufina-O-desetilase (EROD), benziloxiresorufina-Odesbenzilase(BROD) erithromicina N-desmetilase (END) (marcadores de CYP1A1/2,CYP2B1/2 e CYP3A, respectivamente) estavam diminuídas nos microssomos hepáticos de ratos tratados com AM. Uma vez que as atividades de N-nitrosodimeilamina desmetilase (NDMA) e anilina 4-hidroxilase (A4H), marcadores de CYP2E1, estavamdiminuídas e a de p-nitrofenol-hidroxilase (PNPH) estava aumentada, sugerimos que a PNPH no fígado de ratos seja catalisada não somente CYP2E1, mas outras isoformas deCYP. As alterações encontradas e os resultados de immunoblotting e PCR real-time sugerem que o tratamento com AM altera as atividades de CYP através de mecanismos pós-traducionais.

Made available in DSpace on 2016-04-15T12:54:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 504.pdf: 2173150 bytes, checksum: abae2766ff91aefd467293045257eb6d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Nas últimas quatro décadas estudos mostram que inflamações e infecções modulam a expressão e atividade de enzimas citocromo P450 (CYP). A modulação negativa das atividades de CYPs hepáticas é o efeito mais frequente, mas a regulação positiva também tem sido relatada. Entretanto, os mecanismos pelos quais estímulos inflamatórios e infecções modulam a expressão e a atividade destas enzimas de biotransformação permanecem obscuros. Este estudo foi conduzido para ajudar a esclarecer os mecanismos pelo quais Cyp2a5, 1a1/2 e 2b9/10 são reguladas no tecido hepático quando a resposta imune é ativada. Na primeira parte do trabalho, avaliamos a expressão e atividade constitutiva e induzida de Cyp2a5 em camundongos fêmeas adultas de oito linhagens/colônias. Possíveis relações da indução de Cyp2a5 com a expressão aumentada da heme-oxigenase 1 (HO-1) e dano hepático também foram investigadas. Níveis de mRNA da Cyp2a4/5 e hmox-1 no tecido hepático foram determinados por qPCR, enquanto as atividades da COH (Cyp2a5), EROD (Cyp1a1/2) e BROD (Cyp2b9/10) foram avaliadas em microssomos hepáticos, e a toxicidade hepática provocada pelo tratamento com os indutores examinada medindo os níveis séricos de transaminase (ALT). Os resultados mostraram que os níveis constitutivos da atividade de Cyp2a5 variaram acentuadamente entre as linhagens, sendo a atividade mais elevada registrada em DBA-2, mas os níveis constitutivos de mRNA de Cyp2a4/5 e a expressão de HO-1 não apresentaram grandes variações. O pirazol (PIR) induziu a expressão e atividade de Cyp2a5 em todas as linhagens, o fenobarbital (FEN) apenas no DBA-2, enquanto a expressão de HO-1 não foi alterada pelos tratamentos. / Em contraste com o observado com Cyp2a5, as atividades constitutivas de Cyp1a1/2 e 2b9/10 exibiram apenas discretas variações entre as linhagens. O PIR praticamente não teve efeito sobre EROD e BROD, mas o FEN regulou positivamente as atividades de Cyp1a1/2 e 2b9/10. A hepatotoxina PIR induziu a expressão e atividade de Cyp2a5 em doses em que não provocou qualquer aumento de ALT. Na segunda parte do trabalho, avaliamos os efeitos do LPS sobre a atividade de Cyp2a5, 1a1/2 e 2b9/10 em fêmeas DBA-2, e investigamos se o bloqueio da resposta inflamatória, com a administração concomitante de pentoxifilina (PTX), atenuaria ou aboliria os efeitos do LPS. Os resultados mostraram que o LPS deprimiu as atividades de Cyp1a1/2 e 2b9/10 apenas em doses altas, mas o efeito sobre a atividade de Cyp2a5 seguiu uma curva dose-resposta não linear e não monotônica (forma de U , com depressão em doses baixas, retornando aos níveis basais com as doses mais altas). A atenuação do aumento da produção de citocinas e NO pelo co-tratamento LPS e PTX não alterou os efeitos da endotoxina sobre as atividades de Cyp1a1/2 e 2b9/10, sugerindo que a regulação negativa não depende do aumento dos níveis de NO e citocinas no sangue. O co-tratamento, todavia, modificou os efeitos relacionados à dose de LPS sobre a atividade de Cyp2a5: a depressão pelas doses baixas de LPS foi mantida, mas prolongou-se a extensão da faixa de doses em que o LPS causa depressão de COH, mostrando que o co-tratamento pareceu abolir a volta aos níveis quase basais de atividade de Cyp2a5 notado em doses altas. Por outro lado, o bloqueio da produção de NO pelo co-tratamento com LPS e aminoguanidina (Ag, inibidor seletivo de NOS2) mostrou que o retorno da atividade de Cyp2a5 aos níveis basais em doses altas de LPS foi abolido. A partir dos resultados aqui apresentados, é possível supor que os níveis aumentados de NO de alguma forma deflagram a transição da regulação negativa para a positiva da atividade de Cyp2a5.

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Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 113.pdf: 1347460 bytes, checksum: 80440e5ca82280d37d179e0e683ccf9d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Antimoniais pentavalentes são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento das diferentes formas de leishmaniose. O perfil de segurança dos medicamentos à base de antimônio (Sb), entretanto, ainda não foi completamente elucidado. O objetivo deste conjunto de estudos que constam desta tese foi fornecer informações adicionais sobre a segurança de um curso de tratamento com o antimoniato de meglumina (AM). O primeiro estudo investigou o acúmulo e eliminação do Sb do sangue e órgãos de ratos machos adultos tratados com uma dose diária de AM, por um período de 21 dias consecutivos. Foi observado que o antimônio é lentamente eliminado. O segundo estudo avaliou o desenvolvimento pós-natal da prole nascida e amamentada por ratas tratadas na gestação e lactação até o desmame com AM. A transferência de Sb através da placenta e via leite materno para a prole foi determinada. Os resultados mostraram, em geral, que o desenvolvimento pós-natal e a fertilidade dos ratos expostos não foram alterados. Os dados também sugerem que o Sb passa facilmente para o leite e está presente nesta matriz biológica em uma forma química que o torna bem absorvido pelos lactentes. Além disso, nós também investigamos se as atividades das enzimas citocromo P450 hepáticas (CYP), que participam do metabolismo de endo- e xenobióticos, foram alteradas pelo tratamento. Os resultados mostraram que um curso de tratamento de 24 dias com AM causou um consistente declínio das atividades de CYP1A no fígado de camundongos SW e DBA-2, e uma diminuição nas atividades de CYP2B9/10 nas fêmeas de SW, mas não em DBA-2 de ambos os sexos. / Não foram observadas outras alterações de atividade de CYPs (CYP2A5, 2E1, 3A11). Em síntese, os estudos aqui reunidos mostram que, após tratamento com antimoniais pentavalentes, níveis residuais de Sb persistem no fígado e outros órgãos por longo tempo. Os níveis de Sb são muito baixos no cérebro o que é consistente com a ausência de efeitos sobre o desenvolvimento neuromotor. O Sb é transferido para o leite materno e encontra-se nesta matriz biológica em forma que torna este metalóide biodisponível por via oral. Os resultados também mostraram que o acúmulo de Sb residual no fígado, exceto por discreto efeito depressor sobre CYP1A, não altera a atividade de monooxigenases. Este conjunto de dados amplia a base de dados disponível para avaliar a cinética de eliminação do Sb e a segurança do tratamento da leishmaniose com antimoniais pentavalentes. / Pentavalent antimony compounds are considered as first choice drugs to treat different clinical manifestations of leishmaniasis. The safety profile of antimony-based anti-leishmanial drugs, however, has not been entirely elucidated so far. The objective of the set of experimental studies presented in this thesis was to provide additional information on the safety of a course of treatment with meglumine antimoniate (MA). The first study was an investigation of the accumulation and clearance of antimony (Sb) in the blood and organs of adult male rats treated with a 21-day course of MA. It was observed that residual Sb is slowly eliminated from rat s organs and blood. The second study evaluated the postnatal development of the offspring born to and nursed by rats treated during gestation and lactation until weaning with MA. The transfer of Sb via placenta and mothers milk to the offspring was determined as well. Results showed that offspring postnatal development and fertility remained virtually unaltered after treatment with MA. Data suggested that Sb is transferred into breast milk and is present there in a chemical form that makes this metalloid bioavailable to suckling pups. Furthermore, we investigated whether activities of liver cytochrome P450 enzymes that take part in the metabolism of endogenous and exogenous substances were altered after a course of treatment with MA. It was found that a 24-d course of treatment with MA caused a consistent decline in CYP1A activity in the mouse liver. A decrease of CYP2B9/10 activity was noted in SW females but not in SW males and in DBA-2 of either sex.^ien / No other change of CYP activity (CYP2A5, 2E1, 3A11) was noted. In summary, data presented here showed that, after treatment with pentavalent antimonial drugs, residual levels of Sb remain in the liver and other tissues for a long time. Sb levels are low in the brain a finding that is consistent with the absence of effects of MA on the neuromotor development. Sb was transferred into breast milk and is found in this biological matrix in a chemical form that makes this metalloid bioavailable by the oral route. Results also showed that accumulation of residual levels of Sb in the liver, except for a mild depression of CYP1A, did not alter the activity of monooxygenases. The comprehensive set of experimental data presented adds to the database currently available for assessing the Sb elimination kinetics and the safety of pentavalent antimonial drugs used to treat leishmaniases. (AU)^ien

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Made available in DSpace on 2016-04-04T12:35:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 thiago_martins_ioc_mest_2008.pdf: 2240776 bytes, checksum: 22f0d88555ae7a38778dfd03f1dd7c9c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os citocromos P450 (CYP) desempenham importantes papéis na biotransformação de xenobióticos e no metabolismo de substâncias endógenas. A subfamília CYP1A foi bem conservada ao longo da evolução dos vertebrados, tendo sido encontrada em todas as espécies de peixes mandibulados estudadas até o momento. Em trabalho anterior, verificamos que algumas espécies de cascudos da família Locariidae não apresentavam atividade da etoxiresorufina-O-desetilase (EROD) em microssomos hepáticos. Como EROD é atividade catalisada predominantemente por CYP1A em diversos vertebrados, esse achado nos motivou a investigar em detalhe os CYP, em especial da subfamília 1A, em cascudos. Este trabalho é um estudo comparativo da capacidade de cascudos (Hyposthomus luetkeni e H. affinis), tilápias do Nilo (Oreochromis niloticus; Cichlidae) e camundongos, controles e tratados com indutores conhecidos de CYP1A [50 mg/kg ip; B-naftoflavona (BNF), ou 7-12 dimetil-benzoantraceno (DMBA)] de: i - catalisar diversas reações químicas sabidamente mediadas por CYP, ii - expressar a proteína CYP1A no tecido hepático, e iii - ativar o pró-mutágeno DMBA. Nos microssomos hepáticos das tilápias e dos camundongos, detectamos atividades constitutivas de EROD e também de desalquilação de outros ésteres da resorufina (MROD, PROD e BROD). Nessas duas espécies, as atividades dessas monooxigenases foram induzidas pelos tratamentos com BNF e DMBA. Nos cascudos, controles e tratados com os indutores de CYP1A, as atividades das alcoxi-resorufina-O-desalquilases não foram detectadas. A atividade da etoxicumarina desetilase (ECOD) foi cerca de cinco vezes maior no fígado de cascudos e de camundongos do que no das tilápias. O CYP1A não parece ter papel importante na catálise de ECOD nessas duas espécies de peixes Os resultados também mostraram que dois anticorpos anti-CYP1A de peixe reconheceram proteínas com massa moleclar compatível com o de CYPs nos microssomos hepáticos de tilápias e camundongos tratados com indutores de CYP1A. Nos cascudos, entretanto, a detecção de CYP1A por immunoblotting com esses anticorpos não foi consistente. Com o emprego de espectrometria de massas, identificamos o CYP1A em microssomos hepáticos de tilápias induzidas, mas não nos cascudos controles ou induzidos. Em conjunto, os resultados sugerem que, em contraste com o observado com tilápias e camundongos, os cascudos não exibem atividade catalítica de CYP1A e não expressam as proteínas correspondentes no fígado, ou as expressam apenas em níveis constitutivos extremamente baixos. Apesar de não apresentarem atividade catalítica de CYP1A, os cascudos foram capazes de ativar o pró-mutágeno DMBA que, em outras espécies, é ativado por enzimas da família CYP1, em especial das subfamílias 1A e 1B / The cytochrome P450 (CYP) superfamily plays im portant roles in the biotransformation of xenobiotic and endogenous compounds. The CYP1A subfamily is well conserved in vertebrates and has been found in all jawed fish studied to date. In a previous study, we had found that suckermouth armored catfishes of the Loricariidae family ( Hyposthomus luetkeni and H.affinis ) did not show ethoxy-resorufin- O -deethylase (EROD) activity in liver microsomes. Since EROD is a marker of CYP1 A catalytic activity in vertebrates, this unexpected finding prompted us to investigate in depth the CYP system of loricariid catfishes, particularly the CYP1A subfamily. In this study, we compared the capacities of suckermouth armored catfishes (Loricariidae), Nile tilapias ( Oreochromis niloticus , Cichlidae) and mice (Swiss Webster), control and treated with CYP1A-inducing agents (50 mg/kg ip ß- naphthoflavone, BNF, and 7-12 dimethyl-benzoanthracene, DMBA) to: i - catalyze several activities that are known to be catalyzed by CYPs, ii - express CYP1A protein in liver tissue and iii – activate the pro-mutagen DMBA. In liver microsomes of tilapias and mice, constitutive activities of EROD, and of other alkoxy-resorufin- O -dealkylases (XROD: MROD, PROD and BROD) were found. In the two species, activities of these monooxygenases were induced after treatment with BNF and DMBA. In suckermouth armored catfishes (control and induced) no XROD activities were noted. In liv er microsomes of suckermouth catfishes and mice, the ethoxycoumarin-deethylase activity (ECOD) was found to be approximately five- fold the ECOD activity recorded in tilapias. CYP1A apparently did not take part in the catalysis of ECOD reaction in the two fish species. Results also showed that two antibodies against- fish CYP1A recognized liver microsomal proteins with a CYP-compatible molecular weight in induced tilapias and mice. These putative CYP1A proteins, however, were not consistently detected in suckermouth catfish liv er microsomes. Taken together, findings from this study suggested that, in contrast to t ilapias and mice, suckermouth catfishes do not show CYP1A catalytic activity and do not express, or do express only tiny amounts of constitutive CYP1A proteins in the liver. Alt hough not showing CYP1A catalytic activity in the liver, armored suckermouth catfishes were able to convert the pro-mutagen DMBA into its genotoxic metabolites, a metabolic activation us ually mediated by CYP1 family enzymes, in particular, CYP1A and 1B.

INTRODUÇÃO. A Imunodeficiencia comum variável (ICV) é uma doença heterogênea caracterizada pela redução dos niveis de IgG, IgA e/ou IgM e da função de anticorpo. As manifestações clínicas incluem a presença de infecções recorrentes ou crônicas, doenças inflamatórias/autoimunes e incidência aumentada de malignidades como linfomas e carcinomas, caracterizando-se, consequentemente, por um estado de ativação imune persistente e alterações do metabolismo oxidativo. Tanto a paraoxonase 1(PON1) quanto o polimorfismo do citocromo p450 (CYP) 2E1 têm importante participação nos processos oxidativos, controlando a extensão dos danos causados por alterações na concentração de oxidantes. Acredita-se que, tal qual ocorre na população normal, tanto a PON1 quanto a CYP2E1 tenham importante papel na gravidade e na sobrevida dos pacientes com ICV. OBJETIVO: estudar os polimorfismos de PON1 e CYP2E1, bem como a atividade arilesterase da PON1, e sua relação com o perfil lipídico, características clínicas, morbidade e mortalidade em pacientes com ICV. MÉTODOS/RESULTADOS: Foram avaliadas as frequências alélicas dos polimorfismos de PON1 e CYP2E1, o perfil lipídico e a atividade arilesterase da PON1 em 101 pacientes com ICV e 16 pacientes com hipogamaglobulinemia secundária (HS) e 130 controles saudáveis. Nos dois grupos de pacientes foi analisada a presença de parâmetros clínicos e laboratoriais, morbidade e gravidade da doença. Houve diferença na frequência dos genótipos de PON1-L55M entre pacientes primários e secundários, sendo o alelo 55L e o genótipo 55LM mais frequente no grupo HS. A atividade arilesterase de PON1 mostrou-se menor nos pacientes com ICV em relação ao grupo controle, com pacientes do genótipo 55MM apresentando os menores valores de atividade. Pacientes com o genótipo 55MM apresentaram doença mais grave quando comparados aos demais grupos genotípicos, sendo essa diferença causada não por uma característica deletéria deste genótipo, mas pelo papel protetor desempenhado pelo alelo 55L; pacientes portadores desse alelo apresentaram menor prevalência de manifestações graves como neoplasias, hepatomegalia, sepse e óbitos, bem como maior sobrevida daqueles que apresentavam ao menos uma cópia deste alelo. CONCLUSÃO: Este constitui o primeiro relato demonstrando maior frequência do genótipo 55LM e do alelo 55L em pacientes com hipogamaglobulinemia secundária e de menor atividade arilesterase em pacientes com ICV portadores do genótipo 55MM. Nossos resultados são sugestivos de que a presença do alelo 55L possa desempenhar papel protetor na ICV. Além disso, foi constatado que a presença de linfonodomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia, sepse e hipertensão portal possam ser fatores preditivos tanto de um quadro de doença mais grave quanto de maior mortalidade / Introduction: Common Variable Immunodeficiency (CVID) is a heterogeneous disease characterized by reduced levels of IgG, IgA and / or IgM and antibody function. Clinical manifestations include the presence of recurrent or chronic infections, inflammatory/autoimmune diseases, and increased incidence of malignancies such as lymphomas and carcinomas, which is characterized by a state of persistent immune activation and alterations in oxidative metabolism. Both paraoxonase 1 (PON1) and cytochrome p450 (CYP) 2E1 polymorphism have an important role in oxidative processes, controlling the extent of damage caused by changes in oxidant concentration. It is believed that, as in the normal population, both PON1 and CYP2E1 play an important role in the severity and survival of patients with CVID. Objectives: to study the polymorphisms of PON1 and CYP2E1, as well as the arilesterase activity of PON1, and its relation with the lipid profile, clinical characteristics, morbidity and mortality in patients with CVID. Methods/Results: The allelic frequencies of the PON1 and CYP2E1 polymorphisms, the lipid profile and the arilesterase activity of PON1 in 101 patients with CVID and 16 patients with secondary hypogammaglobulinemia (HS) and 130 healthy controls were evaluated. The presence of clinical and laboratory parameters, morbidity and severity of the disease were analyzed in both groups of patients. There was a difference in the frequency of PON1-L55M genotypes between primary and secondary patients, being the 55L allele and the 55LM genotype more frequent in the HS group. The arilesterase activity of PON1 was lower in patients with CVID than in the control group, with patients of the 55MM genotype showing the lowest values. Patients with the 55MM genotype presented a more severe disease when compared to the other genotype groups, this difference is being caused not by a deleterious characteristic of this genotype, but by the protective role played by the 55L allele; patients with this allele had a lower prevalence of severe manifestations such as malignancies, hepatomegaly, sepsis and deaths, as well as a longer survival of those who had at least one copy of this allele. CONCLUSION: This is the first report showing a higher frequency of the 55LM genotype and the 55L allele in patients with secondary hypogammaglobulinemia and of lower arilesterase activity in patients with CVID with 55MM genotype. Our results suggest that the presence of the 55L allele may play a protective role in CVID. In addition, it was found that the presence of lymph node enlargement, hepatomegaly, splenomegaly, sepsis and portal hypertension may be predictive factors of both a more severe disease and a higher mortality rate

INTRODUÇÃO. A Imunodeficiencia comum variável (ICV) é uma doença heterogênea caracterizada pela redução dos niveis de IgG, IgA e/ou IgM e da função de anticorpo. As manifestações clínicas incluem a presença de infecções recorrentes ou crônicas, doenças inflamatórias/autoimunes e incidência aumentada de malignidades como linfomas e carcinomas, caracterizando-se, consequentemente, por um estado de ativação imune persistente e alterações do metabolismo oxidativo. Tanto a paraoxonase 1(PON1) quanto o polimorfismo do citocromo p450 (CYP) 2E1 têm importante participação nos processos oxidativos, controlando a extensão dos danos causados por alterações na concentração de oxidantes. Acredita-se que, tal qual ocorre na população normal, tanto a PON1 quanto a CYP2E1 tenham importante papel na gravidade e na sobrevida dos pacientes com ICV. OBJETIVO: estudar os polimorfismos de PON1 e CYP2E1, bem como a atividade arilesterase da PON1, e sua relação com o perfil lipídico, características clínicas, morbidade e mortalidade em pacientes com ICV. MÉTODOS/RESULTADOS: Foram avaliadas as frequências alélicas dos polimorfismos de PON1 e CYP2E1, o perfil lipídico e a atividade arilesterase da PON1 em 101 pacientes com ICV e 16 pacientes com hipogamaglobulinemia secundária (HS) e 130 controles saudáveis. Nos dois grupos de pacientes foi analisada a presença de parâmetros clínicos e laboratoriais, morbidade e gravidade da doença. Houve diferença na frequência dos genótipos de PON1-L55M entre pacientes primários e secundários, sendo o alelo 55L e o genótipo 55LM mais frequente no grupo HS. A atividade arilesterase de PON1 mostrou-se menor nos pacientes com ICV em relação ao grupo controle, com pacientes do genótipo 55MM apresentando os menores valores de atividade. Pacientes com o genótipo 55MM apresentaram doença mais grave quando comparados aos demais grupos genotípicos, sendo essa diferença causada não por uma característica deletéria deste genótipo, mas pelo papel protetor desempenhado pelo alelo 55L; pacientes portadores desse alelo apresentaram menor prevalência de manifestações graves como neoplasias, hepatomegalia, sepse e óbitos, bem como maior sobrevida daqueles que apresentavam ao menos uma cópia deste alelo. CONCLUSÃO: Este constitui o primeiro relato demonstrando maior frequência do genótipo 55LM e do alelo 55L em pacientes com hipogamaglobulinemia secundária e de menor atividade arilesterase em pacientes com ICV portadores do genótipo 55MM. Nossos resultados são sugestivos de que a presença do alelo 55L possa desempenhar papel protetor na ICV. Além disso, foi constatado que a presença de linfonodomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia, sepse e hipertensão portal possam ser fatores preditivos tanto de um quadro de doença mais grave quanto de maior mortalidade / Introduction: Common Variable Immunodeficiency (CVID) is a heterogeneous disease characterized by reduced levels of IgG, IgA and / or IgM and antibody function. Clinical manifestations include the presence of recurrent or chronic infections, inflammatory/autoimmune diseases, and increased incidence of malignancies such as lymphomas and carcinomas, which is characterized by a state of persistent immune activation and alterations in oxidative metabolism. Both paraoxonase 1 (PON1) and cytochrome p450 (CYP) 2E1 polymorphism have an important role in oxidative processes, controlling the extent of damage caused by changes in oxidant concentration. It is believed that, as in the normal population, both PON1 and CYP2E1 play an important role in the severity and survival of patients with CVID. Objectives: to study the polymorphisms of PON1 and CYP2E1, as well as the arilesterase activity of PON1, and its relation with the lipid profile, clinical characteristics, morbidity and mortality in patients with CVID. Methods/Results: The allelic frequencies of the PON1 and CYP2E1 polymorphisms, the lipid profile and the arilesterase activity of PON1 in 101 patients with CVID and 16 patients with secondary hypogammaglobulinemia (HS) and 130 healthy controls were evaluated. The presence of clinical and laboratory parameters, morbidity and severity of the disease were analyzed in both groups of patients. There was a difference in the frequency of PON1-L55M genotypes between primary and secondary patients, being the 55L allele and the 55LM genotype more frequent in the HS group. The arilesterase activity of PON1 was lower in patients with CVID than in the control group, with patients of the 55MM genotype showing the lowest values. Patients with the 55MM genotype presented a more severe disease when compared to the other genotype groups, this difference is being caused not by a deleterious characteristic of this genotype, but by the protective role played by the 55L allele; patients with this allele had a lower prevalence of severe manifestations such as malignancies, hepatomegaly, sepsis and deaths, as well as a longer survival of those who had at least one copy of this allele. CONCLUSION: This is the first report showing a higher frequency of the 55LM genotype and the 55L allele in patients with secondary hypogammaglobulinemia and of lower arilesterase activity in patients with CVID with 55MM genotype. Our results suggest that the presence of the 55L allele may play a protective role in CVID. In addition, it was found that the presence of lymph node enlargement, hepatomegaly, splenomegaly, sepsis and portal hypertension may be predictive factors of both a more severe disease and a higher mortality rate

O epitélio nasal é a primeira porção do sistema respiratório a entrar em contato com o ambiente externo. Partículas da poluição do ar, principalmente os compostos orgânicos absorvidos, podem atuar como liberadores endócrinos. O receptor aril hidrocarboneto (AhR) é um importante competidor dos receptores de estrógeno-beta (ERbeta) que regulam a transcrição do gene para enzimas de metabolização xenobióticas (enzimas do citocromo P450). O objetivo deste estudo é identificar e quantificar ERbeta, AhR, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e o perfil de muco no epitélio nasal de camundongos machos e fêmeas em diferentes fases do ciclo estral. Camundongos BALB/c machos (n=32) e fêmeas (n=84) foram expostos ao ar ambiente e ao MP2,5 concentrado a 600 ug.m-³ em um concentrador de partículas ambientais (CPAs). As fêmeas foram divididas de acordo com as fases do ciclo estral: proestro, estro e diestro. O epitélio nasal foi avaliado por RT-PCR e imuno-histoquímica para análise de expressão de ERbeta (proteína), Erbeta-1 e Erbeta-2 (gene), AhR (proteína e gene) e Cyp1a1, Cyp1a2 and Cyp1b1 (gene). A quantificação de muco neutro - Periodic Acid Schiff\'s (PAS+) e ácido - Alcian Blue (AB+) foi avaliada por morfometria. As exposições foram realizadas durante 5 dias/semana, por 45 ± 55 dias. A expressão de Erbeta-2 RNAm apresentou diferenças em resposta à exposição ao CPAs (p=0,016), bem como uma diminuição em fêmeas, quando comparadas aos camundongos machos (p=0,036). A expressão de Cyp1b1 RNAm foi significantemente menor no grupo exposto ao CPAs, em relação ao grupo exposto ao ar ambiente nas fêmeas em diestro (p=0,036). A expressão de Erbeta foi aumentada no epitélio nasal de fêmeas em estro expostas ao CPAs (p=0,005) e a expressão de AhR foi menor em fêmeas em proestro expostas ao CPAs (p=0,048). A exposição ao CPAs levou ao aumento do conteúdo de muco ácido em camundongos machos (p=0,048), o qual diminuiu em fêmeas (p=0,040), quando comparados ao grupo ar ambiente. Este estudo mostrou que houve diferentes respostas à exposição à poluição do ar no epitélio nasal entre machos e fêmeas, e que essas diferenças podem estar relacionadas com a predisposição de fêmeas apresentarem maior suscetibilidade a doenças respiratórias das vias aéreas / The nasal epithelium is the first portion of the respiratory system to reach contact with the external environment. Air pollution particles, mainly the organic compounds absorbed into them, may act as endocrine releasers. The aryl hydrocarbon (AhR) receptor is an important competitor of estrogenic receptors-beta (ERbeta) that regulate transcription of gene coding for xenobiotic-metabolizing enzymes (cytochrome P450 enzymes). The aim of this study is to identify and quantify in the nasal epithelium of male and female mice in different estrous cycle phases related with ERbeta, AhR, CYP1A1, 1A2, 1B1 and the mucus profile. Male (n=32) and female (n=84) BALB/c mice were exposed to ambient air and PM2.5 concentrated at 600 ug.m-³ in an ambient particle concentrator with a particulate matter diameter of 2.5 um (PM2.5). Females were subdivided in three estrous cycles: proestrus, estrus and diestrus. Nasal epithelium was evaluated through RT-PCR and immunohistochemistry for the expression of ERbeta (protein), Erbeta-1 and Erbeta-2 (gene expression), AhR (protein and gene expression) and Cyp1a1, Cyp1a2 and Cyp1b1 (gene expression). Morphometry was applied for evaluation of mucus profile: acid - Alcian Blue (AB+) and neutral - Periodic Acid Schiff\'s (PAS+). Exposure happened for 5 days/week, for 45 ± 55 days. There were differences in Erbeta-2 mRNA in response to exposition to CPAs (p=0.016), and a significant decrease in female compared male mice (p=0.036). Cyp1b1 mRNA was significantly smaller in the CPAs-exposed group compared with the ambient air group in diestrus female mice (p=0.036). The ERbeta expression increased in the nasal epithelium of CPAs-exposed females in the estrus cycle (p=0.005), and the AhR expression decreased in the proestrus cycle of CPAs-exposed females (p=0.048). The exposure to the CPAs led to an increase in the acidic content of mucus in male mice (p=0.048), and decreased in female mice (p=0.040), compared to the ambient air group. This study showed there were different responses in the nasal epithelia of male and female mice exposed to air pollution, which could be related to the predisposition of the females to present more susceptibility to airway respiratory diseases