Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2013-07-15T22:49:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 221962.pdf: 1212327 bytes, checksum: f8f2289d504f980a3f66876d56787666 (MD5) / Embora a Doença de Parkinson (DP) seja caracterizada como um distúrbio do movimento, muitos estudos têm demonstrado que prejuízos olfativos e cognitivos antecedem os sintomas motores clássicos, e que testes olfativos podem representar uma importante ferramenta no diagnóstico precoce desta doença. Embora a causa primária da DP seja ainda desconhecida, estudos epidemiológicos têm revelado que a sua incidência é aumentada em decorrência da exposição a algumas toxinas presentes no ambiente. O presente estudo teve como objetivo avaliar possíveis alterações nas funções olfativas e cognitivas de ratos tratados com reserpina (i.p.) e MPTP (intranasal), utilizados como modelos experimentais da DP; bem como o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nestes efeitos. Os resultados demonstram a presença de prejuízos olfativos e cognitivos nos dois modelos utilizados, sendo que estes antecedem o comprometimento da função motora dos animais. Estes resultados confirmam e estendem evidências da importância do desenvolvimento de testes olfativos específicos como uma importante ferramenta no diagnóstico precoce da DP. Além disso, os nossos resultados sugerem o envolvimento dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico nos comprometimentos olfativos e cognitivos verificados no modelo da reserpina, reforçando o potencial terapêutico da cafeína e de antagonistas seletivos dos receptores A2A para adenosina na DP. O presente estudo demonstra ainda que a administração intranasal de MPTP é capaz de induzir alterações neuroquímicas semelhantes as observadas na DP, reforçando a hipótese de que um vírus ou agente químico, presente no meio ambiente, poderia utilizar a cavidade nasal como porta de entrada no organismo e estar relacionado à etiologia da DP. Finalmente, os nossos resultados sugerem que a morte de neurônios dopaminérgicos induzidos pela administração intranasal de MPTP pode estar associada à geração de estresse oxidativo e processo de apoptose mediado por JNK.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T21:39:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T02:47:48Z : No. of bitstreams: 1 184426.pdf: 19410415 bytes, checksum: 65707fa98d106af5611cc55c8828e6b5 (MD5) / Este trabalho avaliou os efeitos das vitaminas E e C na supersensibilidade dopaminérgica induzida por haloperidol, um modelo animal de discinesia tardia. Os resultados mostram que a vitamina E atenuou os parâmetros comportamentais indicativos de supersensibilidade, enquanto a vitamina C potencializou o efeito do neuroléptico, porém a administração concomitante destas vitaminas atenuou os parâmetros que caracterizam o fenômeno. A avaliação das enzimas catalase, superóxido dismutase, e glutationa peroxidase, e ainda da glutationa total, da glutationa oxidada, bem como a razão destas, não foi alterada pelos tratamentos com haloperidol ou com as vitaminas empregadas no presente estudo.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:11:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345666.pdf: 3373156 bytes, checksum: 7027682a29338f16909d04b013f2baf4 (MD5) Previous issue date: 2016 / As doenças de Parkinson, de Alzheimer e esclerose múltipla (EM), bem como os transtornos de humor, como a depressão, apresentam componentes inflamatórios. As células do sistema imune possuem 5 receptores que respondem ao neurotransmissor dopamina, os quais modulam diferentemente a inflamação. Assim, é esperado que o pramipexol (PPX), um agonista de receptores dopaminérgicos (D2/D3), tenha efeito imunomodulatório. Para testar essa hipótese foram utilizados dois modelos que causam neuroinflamação: a) a encefalomielite autoimune experimental (EAE), modelo de esclerose múltipla e b) a administração periférica de lipopolissacarídeo (LPS), modelo de transtorno depressivo maior. A EAE foi induzida em camundongos C57BL/6 através da administração do peptídeo 35-55 da glicoproteína de mielina oligodendroglial e o PPX (0,1 e 1 mg/kg/dia) foi administrado pela via intraperitoneal por 40 dias. A dose de 1 mg/kg inibiu completamente o surgimento dos sinais motores induzidos pela EAE, além de prevenir a desmielinização na medula espinhal. Além disso, o PPX teve um forte efeito anti-inflamatório, confirmado através da redução da infiltração de células inflamatórias, da ativação astroglial na medula espinhal, e da redução nos níveis de IL-17 nos linfonodos. Além disto, o PPX reverteu várias alterações induzidas pela EAE na medula espinhal e no estriado, incluindo a redução nos níveis de a-sinucleína, o aumento nos níveis de parkina, alteração na enzima glutationa peroxidase e a produção de espécies reativas de oxigênio. Em conjunto os dados sugerem que o PPX deve ser estudado como um possível agente farmacológico para tratar a EM. No modelo de depressão induzida por inflamação periférica através da injeção de LPS em camundongos Swiss, o PPX (1 mg/kg), foi administrado por 7 dias por via intraperitoneal. Uma hora após a última aplicação de PPX, injetou-se LPS (0,1 mg/kg) via intraperitoneal, 24 h depois foi dado início aos testes comportamentais. O LPS induziu comportamento tipo-depressivo no teste do nado forçado e no splash test, sem alterar a locomoção no teste do campo aberto. Também foi observado o aumento de Interleucina-1ß e adutos de 3-nitrotirosina no hipocampo dos animais tratados com LPS. Todos estes parâmetros foram revertidos pelo PPX, indicando que o PPX é capaz diminuir os eventos inflamatórios que podem estar associados ao comportamento tipo-depressivo. Os antagonistas de receptores dopaminérgicos, haloperidol e sulpirida, não reverteram o efeito tipo-antidepressivo do PPX, indicando que a atuação do PPX parece não ser mediada por estes receptores. Em conjunto, os dados sugerem que o PPX é capaz de causar uma forte diminuição em processos inflamatórios, tanto no modelo de EAE como no modelo de depressão, o que pode ser o mecanismo responsável por sua ação. Porém, mais estudos são necessários para confirmar esta hipótese.<br> / Abstract : Neurologic diseases as Parkinson's, Alzheimer's and multiple sclerosis (MS) as well as mood disorders, like major depression, present inflammatory components. Immune cells express 5 different dopamine receptors, which are known to modulate inflammation. In this context, it is expected that pramipexole (PPX), a dopamine D2/D3 receptor agonist, would have an immunomodulatory effect. To evaluate this hypothesis two neuroinflammatory disease models were used, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mice model of MS, and the peripheral administration of lipopolysaccharide (LPS), a mice model of major depression disorder (MDD). EAE was induced in C57Bl/6 mice by the injection of the 35-55 peptide of myelin oligodendroglial glycoprotein. PPX (0.1 and 1 mg/kg) was administered by intraperitoneal route for 40 days. The dose of 1 mg/kg of PPX completely abolished motor impairment induced by EAE, and prevented medular demyelination. Besides, PPX had a marked anti-inflammatory effect, which was observed by reduction of inflammatory cells infiltration, astroglyal activation, and by decreasing IL-17 levels in lymph nodes. Besides, PPX reversed several alterations in the spinal cord and striatum induced by EAE, inclunding reduction in a-synuclein levels, enhancement of parkin levels, alteration in glutathione peroxidase activity and reactive oxygen species production. Together, these results suggest that PPX can be studied as a potential drug for MS treatment. In the MDD model induced by peripheral inflammation induced with the bacterial lipopolysacchired (LPS) administration in Swiss mice, PPX (1 mg/kg) was administered for 7 days by intraperitoneal route. One hour after the last PPX injection, LPS (0.1 mg/kg) was administered intraperitoneally, and 24 h later behavioral analysis were performed. LPS induced depressive-like behavior in the forced swimming test and splash test, without locomotor alterations in the open field test. It was also observed enhancement of Interleukin-1ß and 3-nitrotyrosin protein adducts in mice hippocampus of LPS treated animals. PPX reversed all these alterations, indicating that PPX can prevent the inflammatory events related to the depressive-like behavior. Interestingly, the dopamine receptor antagonists, haloperidol and sulpiride, did not reverse the PPX antidepressant-like effect in the forced swimming test, indicating that PPX effect seems to be unrelated by these receptors. Together, these results suggest that PPX present a marked antiinflammatory action, in both EAE and LPS models, suggesting that this could be the mechanism of action of PPX. Nevertheless, further studies are required to confirm this hypothesis.

As raízes de Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae), popularmente conhecida como Marapuama, são usadas na Amazônia para tratar sintomas de doenças relacionadas ao sistema nervoso central. Já havíamos demonstrado que o extrato etanólico de PO (EEPO) facilita a evocação da memória de longa duração (MLD) e reverte o déficit de memória em camundongos envelhecidos na tarefa de esquiva inibitória, tem propriedades antioxidantes e anticolinesterásicas. Neste estudo mostramos que EEPO melhora a memória de curta duração (MCD) e MLD tanto quando administrado por via intraperitoneal (50 e 100 mg/kg) quanto por via oral (800 e 1000 mg/kg). Além disso, mostramos que o efeito pró-mnésico de EEPO (100 mg/kg) também se verifica na tarefa não aversiva de reconhecimento de objetos. Através do uso de antagonistas verificou-se que o efeito pró-mnésico de EEPO requer a participação de receptores colinérgicos, β (mas não α1) adrenérgicos, D1 (mas não D2) dopaminérgicos, serotoninérgicos 5-HT2A. Estes resultados estão de acordo com estudos prévios que sugeriram a interação de EEPO com vários sistemas de neurotransmissores. Estes resultados também estão de acordo com as alegações terapêuticas feitas por usuários de Marapuama, usada prevalentemente por idosos, convalescentes de doenças do SNC e/ou períodos de grande stress físico ou mental. Finalmente, considerando os resultados deste trabalho, os correlatos bioquímicos já identificados em EEPO e o uso tradicional em humanos, os resultados sugerem fortemente o potencial desta espécie para o desenvolvimento de droga útil a condições que apresentam déficit cognitivo, tais como envelhecimento e mal de Alzheimer. / Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae) roots, commonly known as Marapuama, are used throughout the Amazon to treat symptoms related to central nervous system disturbances. We had previously shown that an ethanol extract of PO (POEE) facilitates long term memory (LTM) retrieval, and reverses memory deficits in ageing mice using the inhibitory avoidance task, possesses antioxidant and anticholinesterase properties. In this study we show that POEE facilitates short term memory (STM) and LTM when administered intraperitoneally (50 e 100 mg/kg) or orally (800 e 1000 mg/kg). Moreover, we showed that the promnesic effect of POEE (100mg/kg) is also verified with the non aversive task of object recognition. By using specific antagonists we also verified that the promnesic effect of POEE requires the participation of cholinergic, β (but not α1) adrenergic, D1 (but not D2) dopaminergic, 5- HT2A serotoninergic receptors. These results are in agreement with previous data suggesting the interaction of POEE with various neurotransmitter systems. The present results are also in accordance with the therapeutic properties alleged by Marapuama traditional users, which is predominantly used by the elder, by those convalescents from CNS disorders and/or those undergoing periods of high physical or mental stress. Finally, considering the results of this study, the neurochemical correlates already identified for POEE and the traditional use in human beings, these results markedly point a great potential of this species for drug development for conditions presenting cognitive deficit, including ageing and Alzheimer disease.

As raízes de Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae), popularmente conhecida como Marapuama, são usadas na Amazônia para tratar sintomas de doenças relacionadas ao sistema nervoso central. Já havíamos demonstrado que o extrato etanólico de PO (EEPO) facilita a evocação da memória de longa duração (MLD) e reverte o déficit de memória em camundongos envelhecidos na tarefa de esquiva inibitória, tem propriedades antioxidantes e anticolinesterásicas. Neste estudo mostramos que EEPO melhora a memória de curta duração (MCD) e MLD tanto quando administrado por via intraperitoneal (50 e 100 mg/kg) quanto por via oral (800 e 1000 mg/kg). Além disso, mostramos que o efeito pró-mnésico de EEPO (100 mg/kg) também se verifica na tarefa não aversiva de reconhecimento de objetos. Através do uso de antagonistas verificou-se que o efeito pró-mnésico de EEPO requer a participação de receptores colinérgicos, β (mas não α1) adrenérgicos, D1 (mas não D2) dopaminérgicos, serotoninérgicos 5-HT2A. Estes resultados estão de acordo com estudos prévios que sugeriram a interação de EEPO com vários sistemas de neurotransmissores. Estes resultados também estão de acordo com as alegações terapêuticas feitas por usuários de Marapuama, usada prevalentemente por idosos, convalescentes de doenças do SNC e/ou períodos de grande stress físico ou mental. Finalmente, considerando os resultados deste trabalho, os correlatos bioquímicos já identificados em EEPO e o uso tradicional em humanos, os resultados sugerem fortemente o potencial desta espécie para o desenvolvimento de droga útil a condições que apresentam déficit cognitivo, tais como envelhecimento e mal de Alzheimer. / Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae) roots, commonly known as Marapuama, are used throughout the Amazon to treat symptoms related to central nervous system disturbances. We had previously shown that an ethanol extract of PO (POEE) facilitates long term memory (LTM) retrieval, and reverses memory deficits in ageing mice using the inhibitory avoidance task, possesses antioxidant and anticholinesterase properties. In this study we show that POEE facilitates short term memory (STM) and LTM when administered intraperitoneally (50 e 100 mg/kg) or orally (800 e 1000 mg/kg). Moreover, we showed that the promnesic effect of POEE (100mg/kg) is also verified with the non aversive task of object recognition. By using specific antagonists we also verified that the promnesic effect of POEE requires the participation of cholinergic, β (but not α1) adrenergic, D1 (but not D2) dopaminergic, 5- HT2A serotoninergic receptors. These results are in agreement with previous data suggesting the interaction of POEE with various neurotransmitter systems. The present results are also in accordance with the therapeutic properties alleged by Marapuama traditional users, which is predominantly used by the elder, by those convalescents from CNS disorders and/or those undergoing periods of high physical or mental stress. Finally, considering the results of this study, the neurochemical correlates already identified for POEE and the traditional use in human beings, these results markedly point a great potential of this species for drug development for conditions presenting cognitive deficit, including ageing and Alzheimer disease.

As raízes de Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae), popularmente conhecida como Marapuama, são usadas na Amazônia para tratar sintomas de doenças relacionadas ao sistema nervoso central. Já havíamos demonstrado que o extrato etanólico de PO (EEPO) facilita a evocação da memória de longa duração (MLD) e reverte o déficit de memória em camundongos envelhecidos na tarefa de esquiva inibitória, tem propriedades antioxidantes e anticolinesterásicas. Neste estudo mostramos que EEPO melhora a memória de curta duração (MCD) e MLD tanto quando administrado por via intraperitoneal (50 e 100 mg/kg) quanto por via oral (800 e 1000 mg/kg). Além disso, mostramos que o efeito pró-mnésico de EEPO (100 mg/kg) também se verifica na tarefa não aversiva de reconhecimento de objetos. Através do uso de antagonistas verificou-se que o efeito pró-mnésico de EEPO requer a participação de receptores colinérgicos, β (mas não α1) adrenérgicos, D1 (mas não D2) dopaminérgicos, serotoninérgicos 5-HT2A. Estes resultados estão de acordo com estudos prévios que sugeriram a interação de EEPO com vários sistemas de neurotransmissores. Estes resultados também estão de acordo com as alegações terapêuticas feitas por usuários de Marapuama, usada prevalentemente por idosos, convalescentes de doenças do SNC e/ou períodos de grande stress físico ou mental. Finalmente, considerando os resultados deste trabalho, os correlatos bioquímicos já identificados em EEPO e o uso tradicional em humanos, os resultados sugerem fortemente o potencial desta espécie para o desenvolvimento de droga útil a condições que apresentam déficit cognitivo, tais como envelhecimento e mal de Alzheimer. / Ptychopetalum olacoides Bentham (PO) (Olacaceae) roots, commonly known as Marapuama, are used throughout the Amazon to treat symptoms related to central nervous system disturbances. We had previously shown that an ethanol extract of PO (POEE) facilitates long term memory (LTM) retrieval, and reverses memory deficits in ageing mice using the inhibitory avoidance task, possesses antioxidant and anticholinesterase properties. In this study we show that POEE facilitates short term memory (STM) and LTM when administered intraperitoneally (50 e 100 mg/kg) or orally (800 e 1000 mg/kg). Moreover, we showed that the promnesic effect of POEE (100mg/kg) is also verified with the non aversive task of object recognition. By using specific antagonists we also verified that the promnesic effect of POEE requires the participation of cholinergic, β (but not α1) adrenergic, D1 (but not D2) dopaminergic, 5- HT2A serotoninergic receptors. These results are in agreement with previous data suggesting the interaction of POEE with various neurotransmitter systems. The present results are also in accordance with the therapeutic properties alleged by Marapuama traditional users, which is predominantly used by the elder, by those convalescents from CNS disorders and/or those undergoing periods of high physical or mental stress. Finally, considering the results of this study, the neurochemical correlates already identified for POEE and the traditional use in human beings, these results markedly point a great potential of this species for drug development for conditions presenting cognitive deficit, including ageing and Alzheimer disease.