Orientador : Vicente Amato Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-15T05:12:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendonca_JoaoSilvade_D.pdf: 4270050 bytes, checksum: 1a5c12ab0d84f8d58fe448f2107c660e (MD5) Previous issue date: 1976 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed / Doutorado / Doutor em Medicina

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Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:27:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_GlauciaMonteirode_D.pdf: 5895408 bytes, checksum: d8d1c3aefc773dd3b960ee6aa1bdd0bd (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: A esclerose múltipla é doença inflamatória crônica do sistema nervoso central (SNC), na quallinfócitos T auto-reativos voltam-se contra os antígenos da mielina. A doença caracteriza-se por surtos e remissões, que levam a deficiências neurológicas irrecuperáveis. A resposta inflamatória aberrante sugere etiologia autoimune para esclerose múltipla, durante a qual, acredita-se que linfócitos T CD4+ ativados contra antígenos da mielina atravessem a barreira hematoencefálica (BHE), iniciando reação imunológica, seguida de indução e liberação de citocinas, produção de anticorpos e ativação de células da micróglia e astrócitos. Por apresentar inúmeras similaridades com a esclerose múltipla, a encefalomielite experimental autoimune (EAE), tem sido usada como modelo experimental para o estudo desta doença. A EAE pode ser facilmente induzida utilizando-se proteínas da mielina na Indução Ativa, ou infundindo-se linfócitos T reativos contra estas proteínas na Transferência Adotiva. Assim como observado na esclerose múltipla, linfócitos T CD4+ são as células efetoras na EAE, liberando citocinas e recrutando outras células do sistema imunológicopara o ataque ao sistema nervoso central. Neste processo, citocinas têm papel preponderante na modulação da EAE, fornecendo os sinais necessários para ativar linfócitosT específicos para auto-antígenos. Dada sua natureza neurotrófica e imunomodulatória, tem sido proposto o uso de angliosídeos na redução das conseqüências deletérias de várias doenças neurodegenerativas e de origem autoimune. Os gangliosídeos possuem atividades imunomodulatórias múltiplas diminuindo respostas linfoproliferativas e modulando a produção de citocinas. No presente trabalho, utilizando-se ratos da linhagem Lewis no modelo da EAE aguda, foram avaliados os efeitos da administração de gangliosídeos na alteração do perfil de expressão de citocinas Th1 para Th2/Th3 e na indução de apoptose em células esplênicas e medula espinhal respectivamente, durante os sinais clínicos e após a recuperação da doença. Os resultados demonstram que o grupo tratado com gangliosídeos exibe doença moderada, com a expressão gênica de IFN-y diminuída e de TGF-beta elevada, sugerindo que os gangliosídeos estudados possam modular a síntese de citocinas Th1, alterando o perfil para o fenótipoTh2/Th3. Por sua vez, esta alteração do perfil de citocinas pode regular moléculas relacionadas à apoptose, fornecendo evidências que os gangliosídeos diminuam a expressão in vivo de Bcl-2 e Bcl-W, juntamente com o aumento da expressão gênica de Fas e FasL / Abstract: The multiple sclerosis is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (SNC), which autoreactive T cells drive immune response against myelin antigens. The relapses and remissions of the disease are responsible for the permanent neurological deficits. The observation of an aberrant inflammatory response against myelin epitopes suggests autoimmune etiology for multiple esclerosis. During the inflammatory process, CD4 T cells activated against myelin antigens cross the blood-brain barrier (BBB) beginning an autoimmune reaction, followed by the release of cytokines, antibodies production and activation of the microglia and astrocytes. By present similarities with the multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), has been used as experimental model for the study of multiple sclerosis pathology. EAE can be actively induced with myelin proteins, or by infusion of T cells driven against these proteins in the adoptive transfer. As observed in the multiple sclerosis, CD4+T Iymphocytesare the effector cells that release cytokines and recruit other immune cells for the attack to the central nervous system. In this process, cytokines has a crucial role in the EAE modulation, supplying the signs to activate autoreactive T cells. By their neurotrophic and immunomodulatory properties gangliosides have been proposed to reduce deleterious consequences of many neurodegenerative and autoimmune diseases. In the present work, the effects of gangliosides were tested on the switching of Th1 to Th2/Th3 cytokine expression and apoptosis induction, in spleen cells and spinal cord respectively, from Lewis rats on the acute EAE, during clinical signs and after recovery from the disease. The results demonstrate that the group treated with gangliosides show mild disease, with low expression of IFN-gamma mRNA and high TGF-beta mRNA expression, suggestíng that the gangliosides may modulate Th1 cells by the shifting the profile to the Th2/Th3 phenotype. Moreover, the results demonstrate that ganglioside treatment leads to an increase in TGF-beta levels in brain and spleen cells, together with an increase in Fas and FasL mRNA expression.These results provide the evidence that the ganglioside action on the Bcl- 2, Bcl-W, Fas, and FasL expression is associated with cytokine modulation / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Clínica Médica

Orientador: João Poterio Filho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T01:20:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_MariaCristinaAndrade_M.pdf: 4834423 bytes, checksum: 362084d5576155b522cfe0581f0bc334 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: A circulação linfática foi considerada corretamente como um sistema integrado do corpo com os trabalhos de OLOFF RUDBECK no século XVII e, desde então, a função do sistema linfático tem sido objeto de estudos. Sob o ponto de vista clínico, investigações buscam o conhecimento da dinâmica da circulação linfática, a qual viabiliza o linfedema periférico caracterizado por uma condição mórbida e crônica, podendo ser progressivo e, às vezes, severamente incapacitante. Entre as causas mais freqüentes do linfedema do membro superior, está a obstrução do fluxo linfático pela divisão e remoção dos canais linfáticos e linfonodos axilares, no tratamento cirúrgico do câncer de mama, associada à fibrose por radioterapia. Sabe-se que, em desordens progressivamente debilitantes, a eficácia do tratamento é significativamente melhor pela intervenção precoce, o que depende de um diagnóstico precoce. Vários métodos têm sido utilizados no diagnóstico do linfedema do membro superior, entre eles, a cirtometria, volumetria, ressonância magnética, tomografia computadorizada, perometria, tonometria e a bioimpedância elétrica por múltipla freqüência, os quais têm valor discutível e muitas vezes limitado. Alguns são pouco práticos, dispendiosos e nem sempre validados. Neste trabalho, os autores propõem um novo método de avaliação de linfedema do membro superior, pela pneumopletismografia. Em um grupo de 47 mulheres voluntárias consideradas clinicamente normais avaliou-se, por pneumopletismografia, a quantidade de líquido no antebraço; encontrando-se valores variando de 0,00 a 2,2_ com média de 0,08mI à direita e, à esquerda, 0,00 a 2,1 Oml, com média de 0,78mI. Esses achados foram correlacionados com a cirtometria do antebraço direito e esquerdo, com o ,índice de massa corpórea, com a fase do ciclo menstrual e o número de gestações, encontrando-se correlação positiva da cirtometria nos dois antebraços, correlação positiva da cirtometria com o índice de massa corpórea e correlação positiva da idade com o número de gestações. Encontrou-se, ainda, que a idade tem correlação significativa e negativa com o valor do líquido encontrado no antebraço. Não foi encontrada nenhuma correlação entre as diversas variáveis estudadas e a fase do ciclo menstrual. O volume do líquido encontrado no antebraço direito apresentou correlação positiva com o volume do líquido encontrado no antebraço esquerdo, não havendo correlação com as demais variáveis. O trabalho conclui que a pneumopletismografia é um método diagnóstico não invasivo, pouco oneroso, capaz de medir o líquido no antebraço, em mI. Portanto, conhecendo-se os valores desse líquido em mulheres consideradas clinicamente normais, tem-se parâmetros para se diagnosticar precocemente o linfedema dos membros superiores de causas diversas / Abstract: The lymphatic circulation was properly considered an integrated body system by ORLOFF RUDBECK's studies dating: from the 17th century. Since that time, the function of the lymphatic system has been the object of study. From a clinical viewpoint, investigation seeks knowledge about the dynamics of the lymphatic circulation, leading to peripheral lymphedema, a condition characterized as morbid and chronic, which may be progressive and sometimes severely incapacitating. Among the most: frequent causes of upper limb lymphedema is lymphatic flow obstruction due to division and removal of the lymphatic channels and axillaries lymph nodes during surgical treatment of breast cancer associated with fibrosis following radiotherapy. It is known that in progressively debilitating disorders a significant1y improved treatment efficacy results :fiom early intervention, which, in turn depend on early diagnosis. Several methods have been used for diagnosing upper limb lymphedema, such as cirtometry, volumetry, magnetic resonance imaging, computed tomography, perometry, tonometry and multiple ftequency electrical bioimpedance, which have a debatable and often limited value. Some are less practicle, expensive and not always acknowledged diagnostic tools. In this paper, the authors propose a new method for evaluating upper limb lymphedema using pneumoplethysmography. In a group of 47 volunteer women considered clinically normal; forearm fluid volume was evaluated using pneumoplethysmography. Values ranging: from 0.00 to 2.20 ml were found in the upper right limb (mean value ofO.08 ml) and 0.00 to 2.10 ml in the upper left limb (mean value of 0.78 ml). These findings were correlated with right and left forearm cirtometry, body mass index, menstrual cycle phase and number of pregnancies. A positive cirtometry correlation was found in both forearms. There was a positive cirtometry correlation with body mass index and also with the number of pregnancies. In addition, age was found to be significant1y and negatively correlated with forearm fluid volume. No correlation was found between the different variables studied and the menstrual cycle phase. Fluid volume found in the right forearm presented a positive correlation with the volume found in the left forearm and there was no correlation with the other variables. The paper concludes that pneumoplethysmography is an inexpensive noninvasive diagnostic method, which is capable of measuring forearm fluid in ml. Thus, knowledge of this type of fluid volume in women who are considered clinically normal enable us to make an early diagnosis of upper limb lymph edema due to various causes / Mestrado / Pesquisa Experimental / Mestre em Cirurgia

Introducción: El Carcinoma Diferenciado de Tiroides (CDT) posee, entre sus variantes, una forma familiar reconocida en la literatura. Esta variante se ha denominado Carcinoma Papilar Familiar de Tiroides (CPFT), y se diagnostica cuando concurren 2 o más casos de CDT en familiares de primer grado de una misma familia. Entre las características del CPFT se cree puede ser más agresivo que la forma esporádica. Los familiares de estos pacientes con CPFT tienen una mayor tasa de patología tiroidea. Sin embargo, no ha sido estandarizado un procedimiento para llevar a cabo el diagnóstico de los familiares asintomáticos y detectar este tipo de enfermedades. Aún no es posible un screening genético que pueda diagnosticar la forma familiar. Objetivos: 1) Analizar la utilidad del screening de patología tiroidea en familiares asintomáticos de pacientes con CPFT. 2) Examinar la incidencia de patología tiroidea en familiares sanos de primer y segundo grado de pacientes con CPFT. 3) Estudiar el tipo de patología tiroidea diagnosticada y el tratamiento realizado. 4) Encontrar las posibles diferencias entre los casos diagnosticados con screening y la población general. Material y Métodos: Población de estudio: Los miembros de familias con diagnóstico de CPFT. Criterios de inclusión: 1) Primer y segundo grado parientes; y 2) Una edad superior a 11 años. Procedimiento: Incluye la historia clínica del sujeto, examen físico, estudio de función tiroidea y una ecografía cervical. Variables analizadas: Tanto la enfermedad tiroidea benigna y maligna que ha sido diagnosticada. Utilidad del examen físico, del análisis de sangre y de la ecografía cervical para la detección de casos de enfermedad tiroidea. Valoración del screening en consulta externa y derivación a los protocolos clínicos de cada patología diagnosticada. Grupo control: Una población no emparentada, sana apareados por edad y sexo con el grupo de estudio. Resultados. El 68% de los familiares (128 de 189) aceptó la realización del screening. Los resultados muestran 44% (n = 56) de los familiares no tenían la enfermedad, el 44% (n = 56) tenían enfermedad tiroidea benigna y 12% (n = 16) tenía una enfermedad sugestiva de malignidad. Tras el screening, la cirugía se indica en 26 pacientes, y los resultados finales del estudio fueron: 1) 44% (n = 56) eran sujetos sanos; 2) 50% (n = 64) tenido enfermedad benigna de tiroides (26 casos con una enfermedad funcional, y / o 56 con una enfermedad orgánica); y 3) 6% (n = 8) tenían enfermedad tiroidea maligna. Los parientes de primer grado tenían significativamente más enfermedad que los de segundo grado (64% versus 46%; p = 0,0482). En el grupo de control incidencia de la enfermedad de la tiroides fue 19,6% en comparación con 56% en el grupo de estudio (p <0,001) Conclusiones. 1) El screening familiar en el carcinoma papilar familiar de tiroides permite la detección precoz de carcinomas papilares en los familiares de primer y segundo grado. 2) La detección de patología benigna tiroidea con el screening es muy elevada, siendo superior a la esperada en la población general. 3) La incidencia de patología tiroidea es mayor en familiares de primer grado que en los familiares de segundo grado. 4) Un screening clínico con analítica y ecografía en familiares sanos mayores de 11 años debería de generalizarse. 5) Cuanto más alejado es el parentesco, más dificultoso es la realización de un screening completo, pero debe realizarse a familiares de primer y segundo grado. 6) La incidencia de patología tiroidea benigna y maligna diagnosticados por screening es mayor que la encontrada en la población general. / Background: Differentiated thyroid carcinoma (DTC) has, among its variants, a familiar form recognized in the literature. This variant has been called Family Papillary Thyroid Carcinoma (FPTC) and is diagnosed when 2 or more cases of DTC appear in first-degree relatives of the same family. FPTC is believed to be more aggressive than the sporadic form. Thus, relatives of FPTC patients have a higher rate of thyroid disease. However, it is not standardized any procedure to carry out explorations for detecting this disease, not even a genetic screening to diagnose the familiar form. Objectives: 1) Analyze the usefulness of screening for thyroid disease in asymptomatic relatives of patients with FPTC. 2) Study the incidence of thyroid disease in healthy relatives of first and second degree FPTC patients. 3) Examine the type of diagnosed thyroid disease and the treatment performed. 4) Find out possible differences among screening-diagnosed patients and general population. Material and Methods: Study population: family members diagnosed with FPTC. Inclusion criteria: 1) First and second degree relatives; and 2) An age greater than 11 years. Procedure: This includes subject clinical history, physical examination, study of thyroid function and cervical ultrasound. Variables analyzed: Both benign and malignant thyroid disease has been diagnosed. Value of physical examination, blood test and cervical ultrasonography for the detection of thyroid disease. Outpatient screening analysis and derivation to clinical protocols of each diagnosed pathology. Control group: A healthy unrelated population, matched for age and sex with the study group. Results: 68% of blood relatives (128 of 189) accepted the inclusion in the screening. The results showed 44% (n = 56) of the families with no disease, 44% (n = 56) had benign thyroid disease and 12% (n = 16) had an illness suggestive of malignancy. After the screening, surgery was indicated in 26 patients, and the final results of the study were: 1) 44% (n = 56) were healthy subjects; 2) 50% (n = 64) had benign thyroid disease (26 cases with functional disease, and/or 56 with an organic disease); and 3) 6% (n = 8) had malignant thyroid disease. First-degree relatives had significantly more disease than second degree (64% versus 46%; p = 0.048). In the control group, the incidence of thyroid disease was 19.6% compared with 56% in the study group (p <0.001). Conclusions: 1) Familial screening in the FPTC allows early detection of papillary carcinomas in first and second degree relatives. 2) The detection of benign thyroid pathology in the screening is very high, being even higher than expected in the general population. 3) The incidence of thyroid disease is higher in first-degree than in the second-degree relatives. 4) Analytical and clinical screening with ultrasound in healthy relatives older than 11 years should be generalized. 5) The further is the relationship, the more difficult it is to carry out a full screening; however it must be done to first- and second-degree relatives. 6) The incidence of benign and malignant thyroid diseases diagnosed by screening is greater than that found in the general population.

Orientador: Márcia Rita Fernandes Machado / Banca: Tiago Luís Eilers Treichel / Banca: José Ribamar Privado Filho / Banca: Paola Castro Moraes / Banca: Fabrício Singaretti de Oliveira / Resumo: Estudou-se a anatomia do timo em 30 filhotes de avestruzes, 13 machos e 17 fêmeas com idade variando entre 10 a 20 dias, mediante fixação de cada ave em solução aquosa de formol a 10%. As cadeias de lobos tímicos localizaram-se no terço distal da região ventral do pescoço, dispondo-se de forma linear e paralela, desde a décima primeira até a décima quinta vértebra cervical, relacionando-se com o nervo vago e veia jugular. O número de lobos variou de 1 a 3 e 1 ou 2, para os antímero direito e esquerdo respectivamente. A média das dimensões dos lobos foram 2,09 x 0,71 x 0,41 cm para o lobo cranial, 0,69 x 0,38 x 0,27 cm para o lobo médio e 0,55 x 0,33 x 0,29 cm para o lobo caudal do antímero direito. No antímero esquerdo foram registrados de 2,14 x 0,71 x 0,37 cm para o lobo cranial e 0,60 x 0,31 x 0,22 cm para o lobo caudal. Os lobos tímicos direitos e esquerdos mostraram-se nutridos, em todos os casos, por vasos oriundos, direta e exclusivamente, das artérias comuns dos nervos vagos, esofágicas ascendentes e cervicais cutâneas ascendentes direitas e esquerdas. Os lobos tímicos do antímero direito receberam, independentemente de sua origem, de um a cinco ramos e do antímero esquerdo, houve uma variação de um a quatro ramos. A morfologia e vascularização arterial do timo apresentaram comportamentos bem definidos, possuindo características comuns que identificam a espécie que foi objeto de nosso estudo / Abstract: It was studied the morphology and the biometry of the thymus in 30 young ostriches, 13 males and 17 females aged from 10 to 20 days, by setting each bird in aqueous solution of 10% formaldehyde. Chains of thymic lobes were located in the third distal part of the ventral neck, offering up linear and parallel, from the eleventh to the fifteenth cervical vertebra, relating to the vagus nerve and jugular vein. The number of lobes varied from 1 to 3 and 1 or 2, to right and left antimeres respectively. The average dimensions of the lobes were 2.09 x 0.71 x 0.41 cm to the cranial lobe, 0.69 x 0.38 x 0.27 cm to the middle lobe and the 55 x 0.33 x 0.29 cm to the caudal lobe of the right side. On left antimere were found the average dimensions of the lobes of 2.14 x 0.71 x 0.37 cm for cranial lobes and 0.60 x 0.31 x 0.22 cm to the caudal lobes. Thymic right and left lobes shown to be nourished, in all cases, for vessels coming directly and exclusively, common arteries of the vagus nerves, skin and cervical esophageal ascending upward right and left . Thymic lobes of the right side received, regardless of its source, from one to five branches and left antimere, there was a variation of one to four branches. The morphology and thymus biometrics showed well-defined behaviors, possessing common characteristic who characterized the specie that was the subject of our study / Doutor

Orientador: Marcus Antônio Rossi Feliciano / Coorientador: Ricardo Andrés Ramirez Uscategui / Coorientador: Vivian Tavares de Almeida / Banca: Mirela Tinucci Costa / Banca: Leandro Nassar Coutinho / Resumo: A incidência de neoplasmas mamários em cadelas tem aumentado o seu diagnóstico juntamente com a sobrevida desses animais e a avaliação completa das mamas e anexos é fundamental para o diagnóstico adequado. Uma característica dos neoplasmas mamários é a grande capacidade de desenvolver metástase e os linfonodos regionais por serem responsáveis pela drenagem das mamas, desenvolvem um papel importante na disseminação de células tumorais, sendo um fator prognóstico negativo para os pacientes. O desenvolvimento de novas técnicas para detecção do linfonodo sentinela e identificação prévia de alterações contribuem positivamente na sobrevida do paciente. Todavia, a maioria dos métodos utilizados para o diagnóstico conclusivo são métodos invasivos. Sendo assim, este estudo prospectivo visou avaliar a sensibilidade e especificidade das técnicas ultrassonográficas para avaliação de linfonodos locoreginais em cadelas com tumores mamários (Modo-B, Doppler em cores e Elastografia Acoustic Radiation Force Impulse - ARFI), pela diferenciação da malignidade (livres, reativos e metastáticos) Linfonodos axilares (n = 96) e inguinais (n = 100) ipsilaterais de cadeias mamárias de 100 cadelas acometidas foram avaliados por meio da ultrassonografia modo-B (comprimento, altura, relação eixo curto/longo, forma, ecotextura e ecogenicidade), Doppler em cores (presença ou ausência de vascularização) e Elastografia ARFI (rigidez, padrão, deformabilidade, velocidade de cisalhamento e profundidade). As var... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The incidence of mammary neoplasms in bitches has increased their diagnosis along with a survival of the animals and a complete evaluation of the mammarys and appendages is fundamental for the proper diagnosis. A characteristic of mammary neoplasms is a great capacity to develop regional metaphors and lymph nodes because they are responsible for the production of breasts, they play an important role in the dissemination of tumor cells, being a negative prognostic factor for the patients. The development of new techniques for lymph node detection and the preventive identification of positive contributions to patient survival. However, most of the methods used for conclusive diagnosis are invasive methods. (B-mode, Doppler in nuclei and Acoustic Radiation Force Impulse Elastography - ARFI), by the difference in the literature, reactive and metastatic measurements of malignancy (lp, Doppler color and Elastography). Axillary lymph nodes (n = 96) and inguinal lymph nodes (n = 100) ipsilateral mammary chains of 100 bitches were reassessed by means of B-mode ultrasonography (length, height, short / long axis, shape, ecotexture and echogenicity), core Doppler (presence or absence of vascularization) and ARFI Elastography (stiffness, pattern, deformability, shear velocity and depth). The variables that obtained the significant difference have cut-off value, sensitivity, specificity, area over the curve and accuracy. The shear velocity obtained by ARFI elastography showed 95% sensitivi... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introducción La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) se define como un conjunto de síndromes de herencia autosómica dominante, con alta penetrancia y expresividad variable, en el que mutaciones en el proto-oncogén RET dan origen a tres fenotipos diferentes: Neoplasia Endocrina Múltiple 2A (MEN2A), 2B (MEN2B) y Cáncer Medular de Tiroides Familiar (CMTF). Los distintos componentes clínicos de cada uno de ellos son: - Para MEN2A: Cáncer Medular de Tiroides (CMT), Feocromocitoma, Hiperparatiroidismo. A veces, liquen cutáneo amiloidótico o Enfermedad de Hirschprung. - Para MEN2B: CMT, Feocromocitoma, hábito marfanoide, ganglioneuromatosis intestinal, neuromas mucosos, escoliosis vertebral. - Para CMTF: CMT con o sin Enfermedad de Hirschprung. La importancia de la detección temprana de alteraciones en el proto-oncogén RET reside en la posibilidad de identificar a individuos portadores antes de la aparición de la enfermedad, previniendo así el desarrollo del cáncer medular de tiroides y controlando de cerca el desarrollo de otro de sus componentes clínicos para el tratamiento precoz. Este estudio se centra en la Región de Murcia donde existe una alta prevalencia de MEN2. Con este trabajo se pretende realizar un estudio descriptivo de los pacientes, comparándolos con los datos encontrados en otras poblaciones. Para ello se van a analizar distintos aspectos que se enuncian en el siguiente apartado. Objetivos 1. Analizar epidemiológicamente la presentación de esta enfermedad en la comunidad autónoma de la Región de Murcia. 2. Valorar la utilidad del diagnóstico precoz de esta enfermedad a través del estudio genético de todos los pacientes, estando éstos agrupados por familias. 3. Establecer si existe correlación genotipo-fenotipo. 4. Establecer los principales marcadores clínicos y bioquímicos de la enfermedad 5. Establecer los principales marcadores pronósticos de la enfermedad. 6. Valorar la utilidad clínica de los cambios realizados evolutivamente en las técnicas quirúrgicas. 7. Valorar la importancia del diagnóstico genético preimplantacional (DGP). Métodos A partir de los datos recogidos en las historia clínicas de la consulta monográfica de MEN del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, se ha realizado un análisis descriptivo de todas las familias MEN 2 conocidas hasta la fecha del presente estudio. En total son 137 individuos portadores de alguna de las mutaciones del proto-oncogén RET, de ellos, 135 expresan fenotipo MEN2A y pertenecen a 25 familias no relacionadas entre sí, y los otros dos pacientes expresan fenotipo MEN 2B. Conclusiones 1. Existencia de una elevada prevalencia de MEN2 en la Región de Murcia (9 casos por 100.000 habitantes), siendo la zona del Altiplano la de mayor incidencia, en concreto los municipios de Yecla y Jumilla. La mutación genética más prevalente en la Región es la Cys634Tyr (codón 634-exón 11). 2. El diagnóstico precoz mediante el despistaje genético de los familiares de los casos índice de MEN2 es de vital importancia para evitar la aparición de CMT mediante el abordaje terapéutico en estadios pre-tumorales. 3. Se evidencia la asociación entre el genotipo y fenotipo. 4. La exploración clínica, las técnicas de imagen e histopatológicas son fundamentales para el estadiaje de los tumores del MEN2. 5. Los principales marcadores de evolución y pronóstico del CMT son el estadio tumoral y la edad al diagnóstico. 6. La mejora en las técnicas quirúrgicas y de tratamientos coadyuvantes hace que en las últimas décadas haya un mayor porcentaje de curaciones y/o estabilizaciones del CMT. La cirugía profiláctica se posiciona como el mejor avance quirúrgico en el tratamiento/profilaxis del CMT del MEN2. 7. El diagnostico genético preimplantacional hace posible la selección embrionaria con el fin de poder erradicar la transmisión de esta enfermedad. / Multiple Endocrine Neoplasia type 2A (MEN2A), type 2B (MEN2B) and Familial Medullary Thyroid Cancer (FMTC). The different clinical components of each one are the following: - MEN2A: Medullary Thyroid Carcinoma (MTC), Pheochromocitoma, Primary Parathyroid Hyperplasia. Sometimes, lichen planus amyloidotic or Hirschprung Disease - MEN2B: MTC, Pheochromocitoma, marfanoid habitus, intestinal ganglioneuromas, mucosal disturbances involving lips and tongue, spinal scoliosis - FMTC: MTC with or without Hirschprung Disease An early detection of mutations in the RET proto-oncogene has been shown as the possibility to identify individuals carriers before the onset of illness, preventing the development of medullary thyroid cancer and also controlling the development of another of its clinical components for early treatment. This study is focused in the Region of Murcia, where a high prevalence of MEN type 2 is existed. A descriptive study of the patients is intended in this work, compared with the data found in other populations. Different aspects or objectives are set out in the following paragraph. Objectives 1. Study the epidemiology of this disease in the Region of Murcia. 2. Study the usefulness of early diagnosis of this disease through genetic screening. 3. Establish a possible genotype-phenotype correlation. 4. Establish the main clinical and biochemical markers of this disease. 5. Establish the main prognostic markers of this disease. 6. Evaluate the usefulness of evolutionary changes in surgical techniques. 7. Evaluate the importance of preimplantation genetic diagnosis (PGD). Methods A descriptive analysis of all MEN 2 families known until now has been made from the data collected in the clinical histories at the monographic MEN consultation in the University Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia). In total 137 individuals have been carriers of some of the RET proto-oncogene mutations, which 135 show phenotype MEN 2A belonging to 25 families not related to each other. The other two patients show phenotype MEN 2B. Conclusions 1. A high prevalence of MEN type 2 in Region de Murcia (9 cases per 100000 residents) has been found. The highest incidence is been in the Altiplano area, in particular the population of Yecla and Jumilla. The genetic mutation Cys634Tyr (codon 634 - exon 11) is been the most prevalent in the Region. 2. Early diagnosis with genetic screening is found vital to prevent the MTC through the therapeutic approach in pre-tumoral stages. 3. A genotype-phenotype correlation has been demonstrated. 4. The clinical examination, imaging and histopathologic techniques have been shown as essential to staging MEN type 2 tumours. 5. Tumour stage and age at diagnosis have been identified as the main markers of evolution and prognosis of MTC. 6. The improvement in surgical techniques and others medical treatments have made that in recent decades there is a higher percentage of cures or stabilization of MTC. Prophylactic surgery has been positioned as the best surgical advance in the treatment/prophylaxis of MTC in MEN type 2. 7. The pre-implantation genetic diagnosis has allowed the embryo selection in order to be able to eradicate the transmission of this disease.

El objetivo fundamental de la presente tesis es la identificación de marcadores biológicos de utilidad diagnóstica y pronóstica en Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG). Se identifican 2 proteínas de interés diagnóstico y pronóstico, GCET1 y PRDM1/Blimp1. La expresión inmunohistoquimica de GCET1 se restringe a neoplasias linfoides de línea B que muestran un estadio de diferenciación centrogerminal. La expresión de PRDM1/Blimp1 se encuentra en neoplasias que muestran diferenciación terminal, entre ellas el linfoma plasmablástico y un subgrupo de pacientes con LBDCG que, tras ser tratados con R-CHOP, muestran un curso clínico agresivo. Adicionalmente, se describe la identificación de un perfil de microARNs con valor pronóstico generado en una serie retrospectiva de 259 pacientes con LBDCG tratados de forma uniforme con la terapia estándar (R-CHOP). Para esto se ha cuantificado la expresión de un grupo seleccionado de estos microARNs mediante PCR cuantitativa a tiempo real a partir de ARN extraído de tejido diagnóstico fijado en formol e incluido en parafina (FFIP). Adicionalmente se aplican los marcadores previamente identificados a series de muestras de pacientes que presentan dos tipos de linfoma, el linfoma plasmablástico y el LBDCG asociado a EBV y edad avanzada y se realiza una correlación clínico-patológica. / The aim of this thesis is the identification of diagnostic and prognostic markers in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). We identify two markers of diagnostic and prognostic value, GCET1 and PRDM1/Blimp1. The immunohistochemical expression of GCET1 is restricted to lymphoid B cell neoplasms in a germinal center B cell differentiation stage. PRDM1/Blimp1 expression is found in neoplasms in a terminal B cell differentiation stage such as plasmablastic lymphoma and a subgroup of DLBCL cases with an aggressive clinical course after R-CHOP. Adittionally we identify a microRNA profile with prognostic value, generated in a retrospective series of 259 patients with DLBCL treated uniformly with R-CHOP. For this outcome, a selected group of microRNAs has been quantified by RT-PCR using RNA from diagnostic FFPE tissue. Aditionally we apply the previously described immunohistochemical markers in series of cases of plasmablastic lymphoma and EBV positive large B cell lymphoma of the elderly and a clinico-pathological correlation is performed.

El concepto de neoplasia endocrina múltiple (MEN) engloba una serie de síndromes caracterizados por tener un origen genético y por la presentación en un mismo sujeto de afectación de una o más glándulas endocrinas por procesos tumorales. Estos procesos tumorales, se pueden encontrar en diferentes fases de evolución (hiperplasia pretumoral, carcinoma y metástasis). Dentro de los síndromes MEN se engloban dos grandes grupos denominados MEN tipo 1 y MEN tipo 2 (subdividido en 2A y 2B). El síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, con una penetrancia casi completa. Se caracterizada por la aparición de hiperfunción o hiperplasia de 2 o más glándulas endocrinas; afectando principalmente las paratiroides (80-90%), duodeno-páncreas (40-85%), hipófisis (30-65%) y menos frecuentemente a suprarrenales y tiroides. En 1997 Chandrasekhrappa describió la mutación del gen MEN1 como responsable de este síndrome. El gen MEN 1 es un gen supresor localizado en el cromosoma 11q13, a partir del cual se sintetiza la proteína MENIN, proteína nuclear compuesta por 610 aminoácidos y reguladora de la trascripción. La descripción de las mutaciones del gen MEN 1 ha permitido realizar el análisis genético en los familiares de pacientes con MEN 1. El resultado de este análisis permite emitir un diagnóstico del estado de portador o en su defecto de no portador, evitando en estos pacientes realizar pruebas innecesarias y de alto coste económico. La búsqueda de mutaciones es un proceso largo y costoso que precisa definir los criterios de selección en los pacientes de riesgo para rentabilizar las técnicas de análisis genético. Esto nos hace plantearnos cuando se ha de indicar el estudio del síndrome MEN 1, es decir, cuales van a ser los criterios de selección para realizar el estudio genético. Desde que fue descrito el gen MEN 1 se han identificado más de 300 mutaciones, no encontrando hasta la fecha relación clara entre los diferentes fenotipos y genotipos. Además de la detección de la mutación, actualmente se están estudiando posibles factores (genes modificadores) que expliquen la presencia de diferentes mutaciones en familias con características clínicas similares, o por qué aparecen manifestaciones muy diferentes en sujetos de una misma familia. La clínica del síndrome MEN 1 suele ser variable de unos sujetos a otros, tanto en el número de órganos afectos, como en la cronología del inicio de las diferentes patologías y la forma de presentación de la enfermedad; ello hace que el diagnóstico basado en la clínica suela ser difícil y generalmente tardío. Aunque inicialmente la sintomatología es leve y la afectación glandular se presenta como hiperplasia, si dejamos evolucionar la enfermedad sin tratamiento hasta el 48% de los pacientes con MEN 1 pueden fallecer por causas secundarias a la enfermedad, de ahí la importancia de un diagnóstico precoz. Los objetivos de este estudio son: 1. Establecer los criterios de selección de pacientes a los cuales se les va a realizar el estudio genético para el diagnóstico de MEN 1, de manera que la búsqueda de mutaciones en línea germinal sea rentable. 2. Determinar las mutaciones del gen MEN 1 en las familias de la Comunidad Autónoma de Murcia y realizar el screening genético a los sujetos pertenecientes a dichas familias, con el fin de definir los sujetos portadores y no portadores. 3. Estudio mediante microsatélites del posible origen común de las familias que presentan la misma mutación. 4. Estudio clínico de los pacientes portadores de la mutación, con el fin de realizar un diagnóstico precoz de las diferentes patologías del MEN 1. 5. Verificar si existe relación entre genotipo y fenotipo. Estudiar la posible relación entre la mutación genética, la edad de presentación y el pronóstico de cada tumor. Siguiendo los criterios indicados en "Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2" se realizó el estudio genético de despistaje a los sujetos que cumplían algunos de los siguientes criterios (casos indice): " Cualquier sujeto que cumpla la definición de MEN 1 (esporádico o familiar). " Pacientes de cualquier edad con dos o más tumores asociados a MEN1. " Pacientes de cualquier edad con gastrinoma. " Pacientes con tumores pancreáticos endocrinos múltiples, independientemente de la edad. " Pacientes con hiperparatiroidismo recurrente. " Pacientes con tumores paratiroideos múltiples diagnosticados antes de los 30 años. " Paciente con hiperparatiroidismo primario familiar aislado Una vez realizado el estudio genético y detectado los portadores, se procede al estudio de las familias de estos últimos. Se realiza el estudio genético de los familiares de riesgo detectando portadores y no portadores. A los sujetos portadores de la mutación se les realiza un estudio clínico con el fin de detectar las patologías del MEN 1. Conocido el estudio genético y clínico buscamos la posible existencia de relación genotipo-fenotipo. A todos los sujetos considerados como casos índice, 36, se les ha realizado el screening genético con el fin de detectar mutaciones en el gen menin. Tras realizar el estudio del ADN, se han detectado alteraciones del gen menin en 16 sujetos (44.4%). Veinte casos no presentaron mutación del gen MEN 1, por lo tanto se han considerado casos esporádicos de la patología que presentaban. El resumen del estudio genético se puede observar en la figura 1 Tras definir las mutaciones en los 15 casos índices, se ha procedido a la realización del estudio genético a los 130 sujetos de riesgo, detectando 67 (51.54%) portadores y 63 (48.46%) no portadores. La edad media de estos fue 35.5 años (rango 6-70) y 22.8 años (rango: 10-40), respectivamente. Posteriormente tras realizar el estudio clínico, dividimos los portadores en pacientes sin patología y con patología, siendo 18 (22.2%) y 63 (77.8%), respectivamente. La edad media de ambos grupos fue de 23.3 años (rango: 6-56) y 38.5 años (rango: 16-70). En el grupo de pacientes con patología, la afectación glandular encontrada tras realizar el estudio clínico ha seguido la siguiente distribución: - Hiperparatiroidismo 57 sujetos (70.4 %) - Tumores hipofisarios 22 sujetos (27.5 %) - Tumores pancreáticos 18 sujetos (22.5 %) - Tumores suprarrenales 4 sujetos (4.9 %) - Patología tiroidea 4 sujetos (5.2 %) - Carcinoide bronquial 1 sujeto (1.3 %) Cada una de las patologías son ampliamente estudiadas en la tesis doctoral. Tras completar los diferentes apartados de la tesis (estudio genético, estudio clínico, descripción de fenotipos, relación genotipo fenotipo...), con los datos obtenidos llegamos a las siguientes conclusiones: 1. En nuestra experiencia el criterio clínico con mayor rentabilidad para la realización del estudio genético para el diagnóstico de MEN 1 es paciente que cumplen criterios de MEN 1; es decir sujeto con dos o más tumores relacionados con el síndrome MEN 1 (paratiroides, hipófisis y páncreas) o sujeto con dos neoplasias de las anteriores y un familiar de primer grado con uno o más neoplasias. 2. Se han detectado en la Comunidad de Murcia, siete mutaciones distintas localizadas en el gen menin y responsables del síndrome en los sujetos portadores. A partir de los 15 sujetos índices se han detectado 67 portadores y 63 no portadores. 3. Tras el estudio de los microsatélites D11S956, PYGM.CA, D11S4113 se ha demostrado el origen común de las nueve familias con la mutación 1650delC-ter558 exon 10. 4. No encontramos asociación genotipo-fenotipo evidente. En nuestra muestra encontramos relación entre la mutación 1650insC exon 10 y la aparición de HPT asociado a carcinoide bronquial, relación descrita en algunos trabajos. 5. No encontramos relación entre la mutación del gen MEN 1 y la presentación y evolución de las diferentes patologías.