Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les chémoréflexes laryngés (CRL) sont un ensemble de réflexes déclenchés par la présence de liquide sur le larynx entraînant, chez l'être mature, la toux, la déglutition et la fermeture laryngée, afin de protéger les voies aériennes inférieures contre l'aspiration. Dans certaines conditions, ce réflexe peut mener plutôt à une réponse inhibitrice exagérée entraînant des apnées prolongées et des bradycardies. Ce genre de réponse aux CRL a été associé au syndrome de mort subite du nourrisson. La laryngite associée au reflux gastrique (laryngite de reflux (LR)) serait une des conditions prédisposant à des CRL associés à une réponse délétère. HYPOTHÈSE : Le but de cette maîtrise consistait à développer un modèle de LR chez l'agneau nouveau-né de manière à étudier l'hypothèse que la LR accentue la composante cardio-respiratoire des CRL dans la période néonatale. METHODES : Un liquide similaire au liquide gastrique (HCl+pepsine à pH=2) (groupe LR n=6) ou du salin (groupe Contrôle n=6) a été injecté de manière répétée (3 fois par jour, pendant 6 jours) à des agneaux nouveau-nés, via un cathéter rétrograde provenant de l'oesophage et dont l'extrémité était située à la portion postérieure du larynx, de manière à reproduire une laryngite de reflux chez le groupe LR. Des CRL ont par la suite été provoqués durant le sommeil à l'aide de 4 solutions différentes (lait, eau distillée, HC1 (pH=2) et salin) chez les deux groupes d'agneaux. Des enregistrements polysomnographiques ont été obtenus de manière à enregistrer les phases de sommeil (EEG), les mouvements oculaires (EOG), la fermeture du larynx (EMG du muscle thyroarythénonidien), les mouvements respiratoires (flux nasal et mouvements thoraciques), la pression artérielle (canule artérielle) et la fréquence cardiaque (ECG) chez les agneaux non sédationnés. RÉSULTATS : Les agneaux du groupe LR ont présenté les caractéristiques cliniques et histologiques d'une LR modérée, tel qu'observé en clinique chez certains nouveau-nés. La LR a mené à une inhibition respiratoire significativement plus importante que chez le groupe Contrôle incluant la fréquence respiratoire minimale (p= 0,002), la durée d'apnée (p=0,01) et la désaturation en oxygène (p= 0,03) obtenues suite aux CRL. Le groupe LR a présenté des mécanismes de protection des voies aériennes accentués incluant la toux (p=0,08) et la fermeture laryngée (p= 0,1). Ces mécanismes ont été parfois associés à des réponses exagérées menant à des apnées prolongées et des désaturations majeures (SpO 2 < 60 %). Aucune différence n'a été démontrée au niveau des paramètres cardiaques. CONCLUSION : Ce modèle de LR a permis de démontrer que la LR augmente l'inhibition respiratoire secondaire aux CRL et peut parfois mener à des événements majeurs. Ce nouveau modèle unique permettra d'étudier les effets de la laryngite de reflux sur d'autres fonctions laryngées telles les déglutitions non nutritives, ainsi que chez des agneaux prématurés ou exposés à la fumée de cigarette.

La qualité du sommeil des patients en soins intensifs est mauvaise, avec une fragmentation du sommeil, une diminution de la phase de sommeil paradoxal et une redistribution des temps de sommeil durant la période diurne. Si le bruit semble une cause évidente, il ne rendrait compte que de 20% des perturbations du sommeil dans ce contexte (Freedman et al. 1999; Gabor et al. 2003). La ventilation mécanique apparaît comme une autre source d'altération de la qualité et de la quantité de sommeil chez les patients en soins intensifs (Meza et al. 1998; Cooper et al. 2000; Parthasarathy et Tobin, 2004;). Le sommeil est en effet affecté par l'asynchronisme fréquent entre le patient et le ventilateur (Parthasarathy and Tobin, 2002; Cabello et al. 2007). La meilleure adéquation de la machine avec une réponse rapide du ventilateur aux demandes du patient, obtenue à l'aide de la modalité ventilatoire NAVA (Neurally Adjusted Ventilatory Assist) est, à cet égard, importante. Dans cette étude, quatorze patients ont été ventilés successivement et dans un ordre aléatoire par le mode NAVA ou un mode classique en ventilation pression de support (PS), et leur sommeil évalué par polysomnographie. La proportion de sommeil paradoxal par rapport à la durée totale de sommeil est différente selon la modalité ventilatoire : la médiane de pourcentage de sommeil paradoxal (sommeil REM) est de 4,5% (3-11%) en mode PS contre 16,5% (13-29%) au cours d'une ventilation par NAVA (p=0,001). L'indice de fragmentation est plus faible en mode NAVA avec 16 ± 9 éveils ou microéveils par heure contre 40 ± 20 au cours d'une ventilation PS (p=0,001). Selon le mode ventilatoire, il y a de grandes différences dans les efforts inefficaces (24 événements par heure de sommeil en PS, et 0 durant les phases de ventilation en NAVA) ainsi que dans le nombre d'apnées centrales (10,5 événements par heure vs 0 respectivement en PS et en NAVA). Durant les périodes d'enregistrement des données, la ventilation minute était similaire entre les deux modes, témoignant d'une qualité équivalente de ventilation globale. En conclusion, comparativement au PS, le mode NAVA améliore la qualité du sommeil des malades de soins intensifs sevrés de la sédation, en augmentant la durée de la phase paradoxale du sommeil et en diminuant la fragmentation de leur sommeil.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Titre de l'écran-titre (visionné le 25 mars 2009). Bibliogr.

Le sommeil est essentiel pour la consolidation de notre mémoire. Chez l'homme comme chez le rongeur, il est composé de sommeil paradoxal (REM), et de non-REM caractérisé par des oscillations delta (1-4Hz), spindles (8-14Hz) et ripples (150-200Hz), impliquées dans cette consolidation. Les mécanismes fins sous-tendant l'effet bénéfique du sommeil sur la mémoire ont été le plus clairement établis pour la mémoire spatiale chez le rongeur, qui dépend de l'hippocampe. Cette structure contient des cellules de lieu: des neurones dont l'activité est directement corrélée à la position de l'animal. Durant le sommeil, l'activité des cellules de lieu est rejouée au moment des ripples, comme si la trace mnésique se répétait pour consolider l'apprentissage. Par une interface cerveau-machine, nous avons associé les réactivations spontanées d'une cellule de lieu à une stimulation de récompense. Au réveil, la souris se rendait directement dans le lieu associé, prouvant que les cellules de lieu détiennent la même information spatiale durant la navigation et le sommeil. De plus, ce résultat montre le rôle causal des cellules de lieu dans la navigation, et valide la possibilité de créer une mémoire complexe durant le sommeil.Enfin, pour favoriser la transposition à l'homme des résultats sur la consolidation mnésique chez le rongeur, nous avons développé une méthode de différenciation des sous-stades de non-REM chez la souris dont les propriétés sont semblables à l'homme. Cette méthode a permis la description fine des processus de régulation du sommeil et des oscillations cérébrales associées ; le rôle du rythme respiratoire et du bulbe olfactif dans cette régulation étant également discuté. / Sleep is crucial for memory consolidation. In humans as in rodents, sleep is composed of a paradoxical phase (REM), and a non-REM phase, which is characterized by delta oscillations (1-4Hz), spindles (8-14Hz) and ripples (150-200Hz), all implicated in the consolidation process. The fine mechanisms underlying the beneficial effect of sleep in memory consolidation have been further detailed thanks to the model of rodent spatial memory, which depends on the hippocampus. This cerebral structure contains place cells, neurons whose activity is tightly correlated to the animal position. During sleep, place cells activity is replayed during ripples, as if the memory trace was repeated to consolidate spatial learning. Using a brain-machine interface, we triggered rewarding brain stimulation on the spontaneous reactivation of a given place cell during sleep. Upon awakening, the mouse went directly to the associated place field, showing that place cells still convey the same spatial information during sleep than during navigation. Moreover, this result shows the causal role of place cells in navigation, and confirms the feasibility of creating a complex new memory during sleep. At last, in order to facilitate translational research on sleep, we developed a scoring method which distinguishes different non-REM sleep phases as those observed in human sleep. Those substages revealed very similar characteristics to humans’ and this new method allowed the fine description of sleep regulation and associated brain rhythms; the role of respiratory rhythm and olfactory bulb in this regulation is also discussed.

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La réduction du temps de sommeil est un phénomène de plus en plus courant. Un faisceau de données expérimentales et épidémiologiques suggère qu'un manque de sommeil pourrait être un facteur de risque d'obésité et de diabète. Dans un premier temps, puisque des modifications de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HHS) pourraient sous- tendre la relation entre le manque de sommeil et les maladies métaboliques, j'ai évalué les effets de 2 nuits courtes sur ce système chez des jeunes hommes en bonne santé. Nous avons montré que 2 nuits de 4h au lit altéraient l'activité spontanée et la réactivité de l'axe HHS et que l'ampleur des altérations était corrélée à l'importance de la privation de sommeil. Dans un deuxième temps, j'ai tenté de déterminer si une extension de sommeil pouvait avoir des effets bénéfiques chez des jeunes obèses dormant habituellement peu. Nos résultats préliminaires montrent que par simple extension du temps passé au lit, des obèses dormant habituellement 6h, étaient capables de dormir 8h, une durée associée au plus faible risque d'obésité dans les études épidémiologiques, que leur appétit pour les aliments gras et salés et le grignotage diminuaient, que leurs taux de polypeptide pancréatique, une hormone anorexigène, étaient augmentés, et que leur prise calorique lors d'un buffet à volonté était d'autant plus diminuée que leur temps de sommeil était augmenté. Ce travail souligne l'importance d'une durée de sommeil suffisante pour une bonne santé métabolique et suggère que l'optimisation du sommeil pourrait constituer une alternative peu coûteuse pour la prévention et la prise en charge des maladies métaboliques / Voluntary sleep restriction is increasingly common in modern socities. Evidence from epidemiological and experimental studies suggest that sleep loss may be a risk factor for obesity and type 2 diabetes. First, since the modifications in Hypothalamic-Pituitary-adrenal (HPA) axis activity may underlie the relationship between sleep loss and metabolic diseases, 1 evaluated the effect of 2 short nights on this system in healthy lean young men. We showed that 2 nights of 4h in bed impaired spontaneous activity and the reactivity of the HPA axis and that the magnitude of these alterations was related of the severity of sleep loss. 1n a second step, 1 sought to determine if sleep extension could have a beneficial effect in young obese short sleepers. Our preliminary results showed that, by a simple bedtime extension, obese subjects usually sleeping 6h were able to sleep 8h, a duration associated with the lowest risk obesity risk in epidemiological studies. Moreover, their appetite for sweets and fat food, and snacking were decreased, the levels of pancreatic polypeptide, an anorexigenic hormone, were increased and the more they slept, the less they consumed calories at an ad libitum buffet. This work highlights the importance of getting enough sleep to maintain a good metabolic health and suggest that sleep optimization may have implications for novel public health interventions

L'apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d'espèces réactives de l'oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l'oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L'oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERα et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l'hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l'estradiol et ses agonistes spécifiques ERα et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l'apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l'estradiol est capable d'éviter l'augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l'HI. De plus, l'HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l'activité d'enzymes pro-oxydantes et en diminuant l'activité d'enzymes antioxydantes. L'estradiol permet de prévenir l'augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERα et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l'estradiol comme agent protecteur contre l'apnée du sommeil et ses conséquences associées. L'utilisation d'agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l'estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L'utilisation du remplacement hormonal avec de l'estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l'apnée du sommeil et ses conséquences / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERα et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERα and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders. Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERα and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences