Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Our purpose is to provide a pragmatic and dialogical model allowing to bring to light, in a "decisive manner", discontinuities which appear in verbal interaction. We discuss the relationship between such discontinuities and possible syndromic specificities of schizophrenic pathology and then the question of inconsistency. We control the influence of antipsychotic drugs on the expression of symptoms as expressed in verbal interaction. This research contributes to describe communication disorders more precisely by developing the concept of "pragmatic pathology". These models of apprehension of discontinuity that we propose turn out to be particularly discriminating when one compares the coherence of the "pathological conversations" with that of the "normal conversations". These models also prove to be useful in accounting for certain specificities associated with coherence of the discursive and dialogical production among the patients inside each of the two diagnostic categories of schizophrenia (paranoid vs disorganized). Finally, our results underline the interest of take into account the antipsychotic treatment variable and its influence on the dialogical behavior and on the complex cognitive processes in the studies about this pathology. Taking into account such a variable will make it possible to discuss the specificities of the cognitive processes connected to the disorders. From a diagnostic point of view, the development of a model of apprehension of the discontinuity suggests the possibility of making operational the concept of "Formal Thought Disorders". This strategy would lead us too set up the early beginnings of a new type of psychopathological theories. / L'auteur se propose d'appréhender et de catégoriser les spécificités des manifestations langagières, discursives et dialogiques de patients schizophrènes dans l'interaction verbale. Nous élaborons des modèles pragmatique et dialogique permettant de mettre au jour le plus objectivement possible les discontinuités qui jalonnent le discours schizophrénique en développant la notion de "pathologie pragmatique". Ces modèles sont confrontés aux spécificités syndromiques de la pathologie schizophrénique tout en contrôlant l'impact des antipsychotiques et leur répercussion sur les spécificités mises au jour. Ces modèles sont particulièrement discrimants pour rendre compte des spécificités associées à la cohérence de la production discursive et dialogique de patients schizophrènes de sous-type clinique paranoïde et désorganisé. L'utilisation des antipsychotiques en tant qu'outils d'investigation se révèle pertinente pour explorer la nature des processus cognitifs élémentaires et complexes intriqués aux troubles. Ces recherches contribuent ainsi à l'élaboration d'instruments diagnostiques qui viennent discuter et compléter les critères utilisés classiquement dans les différentes classifications et laissent entrevoir la possibilité d'opérationnaliser la notion de "Troubles Formels de la Pensée". Ce genre d'investigations permet d'interroger d'autres courants épistémologiques et théoriques contemporains dans la littérature scientifique psychologique ou cognitive, de sorte qu'on parvienne, à plus ou moins long terme, à "d'autres" modèles explicatifs ou interprétatifs des troubles mentaux, voire à poser les prémices d'un nouveau type de théorisation en psychopathologie.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cette thèse porte sur l'étude théorique et pratique d'un système de typage appliqué à la preuve de programmes de style fonctionnels. Le système de base est le système ST créé par C.Raffalli; il comporte, outre le polymorphisme, du sous-typage et de l'omission de contenu non-algorithmique. Nous étudions tout d'abord les modèles de la théorie définie par le système de types, en construisant une axiomatique basée sur les treillis permettant de modéliser le calcul et la logique. Nous étudions sur cette base le système de types, montrons la réduction du sujet, et la possibilité de définir en interne la normalisabilité et la réductibilité des programmes. Dans la suite de la thèse, plus appliquée, nous étudions des codages de types de données riches inspirés des langages fonctionnels - y incluant notamment un système de modules du premier ordre- dans le Lambda-Calcul, et montrons qu'ils s'intègrent harmonieusement dans le système; la méthodologie développée dans cette partie permet d'étendre le langage de types et le langage de programmation en conservant un critère de consistance assurant la sûreté du code typé.

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Le cancer du côlon (CC) est l'un des cancers les plus fréquents et les plus mortels en France et dans le monde. Près de la moitié des patients décèdent dans les 5 ans suivant le diagnostic. La classification clinique en stade histologique et la classification moléculaire selon les formes d'instabilité du génome (l'instabilité des microsatellites (MSI), l'instabilité chromosomique (CIN) et l'hyperméthylation des promoteurs (CIMP)) ne suffisent pas à définir des entités homogènes du point de vue moléculaire et à prédire de manière efficace la récidive. Pour améliorer la prise en charge des patients, il apparaît indispensable de mieux appréhender la diversité de la maladie afin de trouver des marqueurs pronostiques et prédictifs efficaces. Mon travail de thèse a donc été d'étudier la diversité des CC à l'échelle moléculaire par l'utilisation d'approches omiques sur une large cohorte de patients. Il a abouti à l'établissement d'une classification transcriptomique robuste de ce cancer dans son ensemble, validée sur des données indépendantes, et à la caractérisation fine de chacun des sous-types. Six sous-types ont ainsi été définis présentant des caractéristiques clinico-pathologiques, des altérations moléculaires de l'ADN, des enrichissements de signatures liées aux lésions et cellules d'origines, des voies de signalisation dérégulées et des survies bien distinctes. Les résultats de ce travail ont été confortés par un travail de classification consensus mis en place avec un consortium de travail international auquel j'ai participé. Ces résultats ont permis de confirmer que le cancer colorectal n'est pas une maladie homogène. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour l'établissement de signatures pronostiques et la recherche de cibles pour de nouveaux traitements ainsi que pour l'évaluation de la réponse au traitement au sein d'essais cliniques. / Colon cancer (CC) is one of the most frequent and most deadly cancer in France and worldwide. Nearly half of patients die within 5 years after diagnosis. Clinical stage based on histological features and molecular classification based genomic instabilities (microsatellite instability (MSI), chromosomal instability (CIN) and hypermethylation of the promoters (ICPM)) are not sufficient to define homogeneous molecular entities and to predict recurrence effectively. To improve patient care, it is essential to better understand the diversity of the disease so that effective prognostic and predictive markers could be found. My PhD work has been focused on studying the diversity of CC at the molecular level through the use of omics approaches on a large cohort of tumor samples. It led to the establishment of a robust transcriptomic classification of these cancers, validated on independent data sets, and to a detailed characterization of each of the subtypes. Six subtypes have been defined and were associated with distinct clinicopathological characteristics and molecular alterations, specific enrichments of supervised gene expression signatures related to cell and lesions of origin, specific deregulated signaling pathways and distinct survival. The results of this work have been strengthened by a consensus classification defined by an international consortium working group in which I've been involved. These results confirm that colorectal cancer is an heterogeneous disease. They provide a renewed framework to develop prognostic signatures, discover new treatment targets, identify new therapeutic strategies and assess response to treatment in clinical trials.

La disponibilité des antirétroviraux,ARV pour traiter les patients infectés par le VIH a été l’un des plus grands défis de santé publique ces dernières années. Actuellement, de nouveaux ARV sont en cours de développement ou déjà disponibles, comme les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de deuxième génération, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs d’attachement (inhibiteurs d'entrée du virus dans la cellule). Cependant, le succès à long terme de ces traitements se heurte à plusieurs problèmes, dont l’émergence de souches résistantes du VIH aux ARV. Alors que les connaissances portent essentiellement sur le VIH-1 prévalent dans les pays du Nord, le sous-type B, la majorité des infections mondiales à VIH est causée par les sous-types non B, majoritairement présents dans les pays du Sud. L’accès aux ARV étant de plus en plus important dans les pays du Sud, il est donc important d’étudier les bases moléculaires de la résistance des VIH-1 de sous-type non-B. Dans une première partie de cette thèse, nous avons évalué la résistance primaire chez des patients infectés par le VIH dans deux contextes différents de prise en charge, au Sud (Mali) et au Nord (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, France). Les résultats montrent une augmentation de la résistance primaire au cours du temps au Mali, probablement liée à un accès élargi aux ARV. Nous avons également observé une fréquence de mutations de résistance plus élevée chez les virus de sous-type non-B versus sous-type B. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons caractérisé les profils de résistance génotypique chez des patients sous traitement de première ligne depuis au moins trois ans au Mali. Nous rapportons un niveau élevé de résistance aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de première et de seconde génération. Enfin, dans la troisième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés à l’étude du polymorphisme au niveau des codons nucléotidiques codant pour les acides aminés impliqués dans la résistance aux nouvelles molécules. Nous avons d’abord comparé la barrière génétique à la résistance entre les sous-types B et CRF02_AG pour la rilpivirine et l’étravirine, inhibiteurs de la transcriptase inverse de deuxième génération. Puis, nous avons comparé la barrière génétique entre le sous-type B et différents sous-types non B (C, D, CRF02_AG et CRF01_AE) pour l’inhibiteur d’attachement, BMS-626529.Les résultats montrent que la barrière génétique des sous-types non B est proche de celle du sous type B pour ces nouvelles molécules. / The availability of antiretroviral therapies, ART to treat HIVinfected patients has been one of the greatest public health concerns in the recent years. Currently, new ART are under development or already available, such as non-nucleoside reverse transcriptase second-generation,integrase inhibitors and attachment inhibitors (inhibitors of viral entry into the cell). However, the long-term success of these treatments faces several challenges, including the emergence of resistances to ART. Also, while most available data being focused on the subtype B of HIV-1 (themost prevalent in northern countries), the majority of HIVcases worldwide are caused by the non-B subtypes, mostly in the South. Access to ARTin this part of the World is significantly and regularly increasing, and therefore highlights again the need to study the molecular basis of resistance of that subtype non-B of HIV-1.In the first part of this thesis, we evaluated the primary resistance withHIV infected patients in two different contexts of health care, South (Mali) and the North (Pitié-Salpêtrière, France). The results show an increase in primary resistance over time in Mali, probably due to an expanded access to ART in the country. We also observed a higher frequency of resistance mutations in virus non-B subtype compared to thesubtype B. In the second part of this work, we characterized the genotypic resistance profiles in patients that received first-line treatment for at least three years in Mali. We found a high level of resistance to non-nucleoside reverse transcriptase first and second generations. Finally, in the third part of this thesis we were interested in studying the nucleotide polymorphism of codons encodingamino acids involved in new drugsresistances. We first compared the genetic barrier to resistance between subtypes B and CRF02_AG for rilpivirine and etravirine, inhibitors of reverse transcriptase second generation. Then, we compared the genetic barrier between subtype B and different non-B subtypes (C, D, CRF01_AE and CRF02_AG) for the attachment inhibitor, BMS-626529. The results show that the genetic barrier of non-B subtypes is similar to those of subtype B for these new molecules.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal