Nous proposons, à l’aide d’une approche pluridisciplinaire, de mieux rendre compte des compétences entrepreneuriales d’un dirigeant de PME, de jeter les bases d’un modèle d’évaluation de la capacité à entreprendre à partir de l’analyse des cycles d’exploitation. Ce modèle sera construit sur les bases d’une enquête exploratoire, puis testé au sein d’une PME de négoce afin d’en vérifier la pertinence et d’en améliorer l’applicabilité.Une estimation pertinente de la capacité à entreprendre pourrait rendre possible une meilleure évaluation de la valeur ajoutée des dirigeants de PME et une esquisse plus précise de la stratégie de soutien aux actions entrepreneuriales. Evaluer la capacité à entreprendre est tout autant un défi pour la communauté financière et comptable que l’est l’évaluation du capital humain. La présente propose une nouvelle approche pour mieux aborder la "vraie" valeur d’une entreprise, avec l’espoir que notre modèle sera utile aux parties prenantes de l’entrepreneuriat. / We suggest, by means of a multidisciplinary approach, reporting better entrepreneurial skills of a leader of SME, to lay the foundations for a model of evaluation of the capacity to be undertaken from the analysis of the cycles of exploitation. This model will be built on the bases of an exploratory investigation, then tested within a trade SME to verify the relevance and improve the applicability.A relevant estimation of the capacity to be undertaken could make possible a better evaluation of the added value of the leaders of SME and a more precise sketch of the strategy of support for the entrepreneurial actions To estimate the capacity to be undertaken is just as much a challenge for the financial and accounting community than is it the evaluation of the human resources. The present proposes a new approach to approach better the "real" value of a company, with the hope than our model will be useful for the stakeholders of the entrepreneurship.

La neige est la surface terrestre la plus réfléchissante et sa présence sur de vastes étendues comme l'Antarctique affecte considérablement le bilan énergétique de la Terre. L'albédo de la neige dépend de ses propriétés physiques, et notamment de sa surface spécifique, c'est-à-dire de la surface totale de ce milieu poreux accessible aux gaz, par unité de masse. La surface spécifique (SS) est également une variable importante pour la chimie des interactions neige-atmosphère, car elle permet de quantifier les molécules adsorbées. Cependant, faute de méthodes simples pour la mesurer, la SS de la neige antarctique a été très peu étudiée. Un des objectifs de ce travail a été de concevoir et de mettre au point un nouveau dispositif expérimental pour mesurer la SS de la neige à partir de sa réflectance dans l'infra-rouge. Ce dispositif permet une mesure rapide avec une précision de 10 % et il est facile à mettre en œuvre dans les conditions hostiles des régions polaires. Nous avons ainsi réalisé les premières mesures de SS de la neige de surface sur le plateau Antarctique, à Dôme C (DC) et sur le trajet entre DC et la base côtière de Dumont D'Urville (DDU). Ces mesures ont été effectuées dans des puits d'environ un mètre de profondeur. Des suivis de l'évolution journalière de la SS ont également été réalisés. Il a été mis en évidence que les propriétés physiques de la neige sont spatialement inhomogènes à l'échelle de quelques mètres sur le plateau Antarctique car l'accumulation y est très faible et le vent remobilise la neige de surface, pour la redéposer en couches discontinues. Des hétérogénéités sont aussi observées entre DC et DDU, à cause notamment de l'augmentation de la vitesse du vent lorsque l'on se rapproche de la côte. A l'échelle journalière, les variations de la SS de la neige observées pour les deux premiers centimètres du manteau neigeux s'expliquent par la formation de givre de surface la nuit et de cristaux de sublimation le jour. Toutes ces mesures nous ont permis de calculer l'albédo de la neige sur le plateau Antarctique et ses variations journalières. Une étude préliminaire propose une comparaison de ces mesures avec des observations satellitales et les premiers résultats sont très encourageants quant à la possibilité de déterminer la SS de la neige depuis l'espace.

Nous avons exploré la capacité des émulsions à adhérer de manière spécifique à des surfaces modèles solides et notamment la relation entre la composition des gouttes à leur interface et la formation d'un angle de contact macroscopique. Nous avons développé une méthode de fonctionnalisation covalente in-situ de l'interface liquide de gouttes d'émulsion H/E par de la biotine puis par de la streptavidine. La distribution de taille et la densité de streptavidine à la surface des gouttes sont caractérisées à l'aide d'une technique originale utilisant un cytomètre à flux. Nous avons montré que l'angle de contact et l'énergie d'adhésion croissent linéairement en fonction de la densité de biotine sur la lamelle et nous avons observé une répartition spatiale différente (disque, couronne) de la streptavidine dans la zone de contact suivant la densité totale en PEG, suggérant une transition de phase à 2D.

Les systèmes temps réel (STR) sont au coeur de machines souvent jugés critiques pour la sécurité : ils en contrôlent l'exécution afin que celles-ci se comportent de manière sûre dans le contexte d'un environnement dont l'évolution peut être imprévisible. Un STR n'a d'autre alternative que de s'adapter `a son environnement : sa correction dépend des temps de réponses aux stimuli de ce dernier. Il est couramment admis que le formalisme des réseaux de Petri temporels (RdPT) est adapté à la description des STR. Cependant, la modélisation de systèmes simples, ne possédant que quelques tâches périodiques ordonnancées de façon basique se révèle être un exercice souvent complexe. En premier lieu, la modélisation efficace d'une gamme étendue de politiques d'ordonnancements se heurte à l'incapacité des RdPT à imposer un ordre d'apparition à des évènements concurrents survenant au même instant. D'autre part, les STR ont une nette tendance à être constitués de caract éristiques récurrentes, autorisant une modélisation par composants. Or les RdPT ne sont guère adaptés à une utilisation compositionnelle un tant soit peu générale. Afin de résoudre ces deux problèmes, nous proposons dans cette thèse Cifre - en partenariat entre Airbus et le Laas-Cnrs - d'étendre les RdPT à l'aide de deux nouvelles relations, les relations d'inhibition et de permission, permettant de spécifier de manière plus fine les contraintes de temps. Afin de cerner un périmètre clair d'adéquation de cette nouvelle extension à la modélisation des systèmes temps réel, nous avons défini Pola, un langage spécifique poursuivant deux objectifs : déterminer un sous-ensemble des systèmes temps réel modélisables par les réseaux de Petri temporels à inhibitions/permissions et fournir un langage simple à la communauté temps réel dont la vérification, idéalement automatique, est assurée par construction. Sa sémantique est donnée par traduction en réseaux de Petri temporels à inhibitions/permissions. L'explorateur d'espace d'états de la boite à outils Tina a été étendu afin de permettre la vérification des descriptions Pola.

Les vésicules matricielles sont des organites extracellulaires impliques dans les processus de minéralisation. Nous avons détermine le mode d’action du strontium, ion contenu dans le principe actif d’un médicament antiostéoporotique sur les vésicules matricielles. Nous avons montre que le strontium agit en fonction de la concentration aussi bien sur la formation de l’hydroxyapatite que sur les activités phosphomonoéstérase et phosphodiestérase de la phosphatase alcaline tissu non spécifique. Pour des faibles concentrations (comprises entre 25 et 100^M), le strontium augmente l’activité phosphodiestérase et inhibe partiellement l’activité phosphomonoestérase. La balance entre la production de PPi, inhibiteur de la minéralisation et la production de Pi, essentiel a la formation d’hydroxyapatité pourrait être affectée par le strontium. / The matrix vesicles are extracellular organelles implicated in the process of mineralization.We determined the mode of action of strontium, ion contained in the active principle of an antiosteoporotic drug on the matrix vesicles. We showed that the action of strontium is concentration dependent on the hydroxyapatite formation and on phosphomonoesterase and phosphodiesterase activities of the tissue non specific alkaline phosphatase. At low concentration (between 25 and 100^M), strontium increased phosphodiesterase activity and inhibited partly phosphomonoesterase activity. The balance between the production of PPi, inhibitor of mineralization and the production of Pi, essential in the formation of hydroxyapatite could be affected by the strontium.

Le terme analyse de survie fait référence aux méthodes utilisées pour modéliser le temps d'apparition d'un ou plusieurs événements en tenant compte de la censure. L'événement d’intérêt peut être l'apparition, la récidive d'une maladie, ou le décès. Les causes de décès peuvent présenter des valeurs absentes, une situation qui peut être modélisée par des méthodes d’imputation. Dans la première partie de cette thèse nous avons passer en revue les méthodes de gestion des données manquantes. Puis nous avons détaillé les procédures qui permettent une imputation multiple des causes de décès. Nous avons développé ces méthodes dans une cohorte issue d’une étude européenne, l’ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui étudiait le dépistage et la mortalité par cancer de la prostate. Nous avons proposé une formulation théorique des règles de Rubin après transformation log-log complémentaire afin de combiner les estimations de survie. De plus, nous mettons à disposition le code R afférent. Dans la deuxième partie, nous présentons les méthodes d'analyse de survie, en proposant une écriture unifiée basée sur les définitions des survies brute et nette, que l’on s'intéresse à toutes les causes de décès ou à une seule cause. Cela implique la prise en compte de la censure qui peut alors être informative. Nous avons considéré les méthodes dites classiques (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox et paramétriques), les méthodes des risques compétitifs (en considérant un modèle multi-états ou un modèle de temps latents), les méthodes dites spécifiques avec correction IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) et les méthodes de survie relative. Les méthodes dites classiques reposent sur l'hypothèse de censure non informative. Quand on s'intéresse aux décès de toutes causes, cette hypothèse est souvent valide. En revanche, pour un décès de cause particulière, les décès d'autres causes sont considérés comme une censure, et cette censure par décès d'autres causes est en général informative. Nous introduisons une approche basée sur la méthode IPCW afin de corriger cette censure informative, et nous fournissons une fonction R qui permet d’appliquer cette approche directement. Toutes les méthodes présentées dans ce chapitre sont appliquées aux bases de données complétées par imputation multiple.Enfin, dans une dernière partie nous avons cherché à déterminer le pourcentage de décès expliqué par une ou plusieurs variables en utilisant les fractions attribuables. Nous présentons les formulations théoriques des fractions attribuables, indépendantes du temps puis dépendantes du temps qui s’expriment sous la forme de survie. Nous illustrons ces concepts en utilisant toutes les méthodes de survie de la partie précédente et comparons les résultats. Les estimations obtenues avec les différentes méthodes sont très proches. / The term survival analysis refers to methods used for modeling the time of occurrence of one or more events taking censoring into account. The event of interest may be either the onset or the recurrence of a disease, or death. The causes of death may have missing values, a status that may be modeled by imputation methods.
In the first section of this thesis we made a review of the methods used to deal with these missing data. Then, we detailed the procedures that enable multiple imputation of causes of death. We have developed these methods in a subset of the ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), which studied screening and mortality for prostate cancer. We proposed a theoretical formulation of Rubin rules after a complementary log-log transformation to combine estimates of survival. In addition, we provided the related R code.
In a second section, we presented the survival analysis methods, by proposing a unified writing based on the definitions of crude and net survival, while considering either all-cause or specific cause of death. This involves consideration of censoring which can then be informative. We considered the so-called traditional methods (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox and parametric) methods of competing risks (considering a multistate model or a latent failure time model), methods called specific that are corrected using IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) and relative survival methods. The classical methods are based on a non-informative censoring assumption. When we are interested in deaths from all causes, this assumption is often valid. However, for a particular cause of death, other causes of death are considered as a censoring. In this case, censoring by other causes of death is generally considered informative. We introduced an approach based on the IPCW method to correct this informative censoring, and we provided an R function to apply this approach directly. All methods presented in this chapter were applied to datasets completed by multiple imputation.
Finally, in a last part we sought to determine the percentage of deaths explained by one or more variables using attributable fractions. We presented the theoretical formulations of attributable fractions, time-independent and time-dependent that are expressed as survival. We illustrated these concepts using all the survival methods presented in section 2, and compared the results. Estimates obtained with the different methods were very similar.

L'état circulaire du chromosome bactérien pose un problème particulier lors de la réplication. Un nombre impair d'événements de recombinaison homologue donne des chromosomes dimères concaténés qui ne peuvent pas être divisés en cellules filles. Pour résoudre ce problème, les bactéries ont mis au point un mécanisme de résolution des dimères basé sur un système de recombinaison spécifique au site. Ceci est effectué par le système Xer/dif. Dans ce système, les protéines Xer effectuent une réaction de recombinaison dans le site dif au niveau du septum cellulaire immédiatement avant la division cellulaire. Dans la plupart des bactéries, cette réaction est effectuée par deux recombinases, XerC et XerD. Cependant, Streptococcus suis, un agent pathogène zoonotique important utilise un système de recombinaison différent, constitué d'une seule enzyme recombinase appelée XerS, qui catalyse la réaction de recombinaison dans un site dif non conventionnel. Pour caractériser le mode de clivage de XerS, des expériences EMSA ont été réalisées en utilisant des fragments de PCR marqués par HEX et des "suicide substrates". Nos données suggèrent que 1.) XerS est capable de lier la séquence entière de difSL; 2.) XerS lie plus efficacement le côté gauche des mutants difSL incomplets que le côté droit; 3.) XerS coupe les brins supérieur et inférieur du site difSL, avec une réaction plus efficace au bas. 4.) Modifications des nucléotides de la région la plus externe ou de la région centrale changent les préférences de clivage. 5.) XerS n'a montré aucune activité spécifique sur un autre site dif non conventionnel des Firmicutes, 6.) XerS interagit avec la sous-unité FtsK-y. L'ensemble des résultats présentés permet de mieux comprendre le fonctionnement de la recombinaison XerS dans le système de recombinase unique de Streptococcus et comment cette recombinaison est régulée par des facteurs de l'hôte. / The circular state of the bacterial chromosome presents a specific problem during replication. An odd number of homologous recombination events results in concatenated dimer chromosomes that cannot be partitioned into daughter cells. To solve this problem, bacteria have developed a mechanism of dimer resolution based on site-specific recombination system. This is performed by the Xer/dif system. In this system, the Xer proteins perform a recombination reaction in the dif site at the cell septum immediately prior to cell division. In most bacteria this reaction is performed by two recombinases, XerC and XerD. However, an important zoonotic pathogen; Streptococcus suis harbors a different recombination system, composed by a single recombinase enzyme called XerS, that catalyzes the recombination reaction in an unconventional dif site; difSL. A region characterized by two imperfect inverted repeat regions that flank a central region of 11 bp.To characterize the mode of cleavage of XerS, EMSA experiments were performed by using HEX-labelled PCR fragments and “nicked suicide substrates”. Our data suggests that; 1.) XerS is able to bind the entire difSL sequence; 2.) XerS binds more efficiently the left half side on incomplete difSL mutants than the right half side; 3.) XerS cleaves both the top and bottom strands of the difSL site, with a more efficient reaction at the bottom strand; 4.) Nucleotides at the outermost region of a T rich region seem to be determinant for binding selectivity and modifications of the extra spacing between the inverted repeat arms as well as length modifications of the central region change cleavage preference. 5.) XerS did not show any specific activity on another unconventional dif site in Firmicutes, as tested on difH. 6.) XerS interacts with FtsK-y subunit. This research aims to understand how XerS recombination works in the single recombinase system of Streptococcus and how this recombination is regulated by host factors. Exploration of these recombinases will provide a better understanding of the mechanisms of DNA exchange and genome stability in bacteria. It can also increase our knowledge of the evolution and speciation of recombinogenic bacteria.

Les développements récents de la recherche en sciences cognitives ont établi que les individus détectent fréquemment qu'ils sont en train de commettre certaines erreurs de raisonnement, alors même qu'ils n'identifient pas, et peut-être ne peuvent pas identifier, la source de ces erreurs. Jusqu'à maintenant, ce programme de recherche a principalement visé à démontrer que même les individus aux raisonnements les plus biaisés faisaient preuve de tendances à la détection de conflits. Le présent travail s'appuie sur ces résultats et analyse trois domaines d'enquête connexes et encore inexplorés : (1) les sous-types de détection de conflits ; (2) les différences individuelles quant à la détection ; (3) le caractère de généralité ou de spécificité au domaine des sensibilités pour la détection de conflits. En identifiant des sous-types de détection de conflits de plus en plus spécifiques, ce projet a pour objectif d'examiner les corrélations entre, d'une part, certaines sensibilités pour la détection de conflits, et des prédicteurs cognitifs, d'autre part. Il s'agit, fondamentalement, d'un travail préparatoire en vue d'une analyse différentielle complète des sensibilités particulières de détection de conflits parmi les individus en train de raisonner. / Recent state of the art research into cognitive biases has revealed that individuals often detect that they are making certain reasoning errors even when they themselves do not, perhaps cannot, articulate the source of the error. Until now, this research has focused primarily on demonstrating the existence of conflict detection tendencies among even the most biased reasoners. This thesis builds on this research by analyzing three related and unexplored areas of inquiry: (1) subtypes of conflict detection; (2) individual-specific differences among detectors; and (3) the domain generality or specificity of conflict detection sensitivities. By identifying increasingly fine-tuned detection subtypes, the project aims to explore correlations between particular conflict detection sensitivities and other cognitive predictors. It is, essentially, preparatory work for a complete differential analysis of conflict detection sensitivities among reasoners.

Le principal problème abordé dans cette thèse est la définition d'une nouvelle méthodologie SPL qui couvre les deux phases du processus et met l'accent sur la dérivation de modèles comportementaux des produits. Le chapitre 2 définit le cadre de cette thèse : les lignes de produits logiciels, les processus opérationnels et l'ingénierie dirigé par les modèles. Dans le chapitre 3, nous proposons une nouvelle méthodologie SPL centrée sur la dérivation de comportement des produits. Nous décrivons d'abord le courant principal de la méthodologie, et ensuite les différentes étapes. Dans le chapitre 4, nous proposons un nouveau langage spécifique domaine appelé CBPF pour la modélisation des fragments de processus opérationnels. Une approche dirigée par les modèles est suivie pour créer CBPF: syntaxe abstraite, syntaxe concrète graphique et sémantique translationnelles. Dans le chapitre 5, nous proposons plusieurs types de vérifications applicables aux fragments afin de déterminer leur justesse. Pour la vérification structurelle, est définit un ensemble des règles de cohérence qui doivent être valides pour chaque fragment réalisé avec CBPF. Pour vérifier le comportement, nous transformons d'abord les fragments dans des réseaux de Pétri équivalents. On peut alors vérifier des propriétés génériques mais aussi définir des propriétés spécifiques. Dans le chapitre 6, nous illustrons la méthodologie proposée en l'appliquant à une étude de cas à partir du domaine système de gestion de crise. Nous proposons également une suite d'outils qui supporte notre méthodologie. Le chapitre 7 décrit les améliorations possibles et les extensions aux contributions de cette thèse. Nous concluons la thèse dans le chapitre 8. / The major problem addressed in this thesis is the definition of a new SPLE methodology that covers both phases of the SPLE process and focuses on the derivation of behavioral models of SPL products. In Chapter 2 three research areas scope context of this thesis: Software Product Lines, Business Processes, and Model-Driven Engineering. Throughout Chapter 3, we propose a new SPLE methodology that focuses on the derivation of product behavior. We first describe the main flow of the methodology, and then detail the individual steps. In chapter 4 we propose a new domain specific language called CBPF created for modeling composable business process fragments. A model driven approach is followed for creating CBPF: definition of the abstract syntax, graphical concrete syntax and translational semantics. In Chapter 5 we propose several types of verifications that can be applied to business processfragments to determine their "correctness". For structural verification we definine a set of fragment consistency rules that should be valid for every business process fragment created with CBPF. To check behavioral correctness we first transform the business process fragment into an equivalent HCPN. We can then check generic properties but also define aset of fragment specific properties. In chapter 6 we exemplify the proposed SPL methodology by applying it to a case study from the crisis management system domain. We also propose a tool suite that supports our methodology. Chapter 7 describes possible improvements and extensions to the contributions of this thesis. We conclude the thesis in Chapter 8 and draw some conclusions.

Les mécanismes moléculaires contrôlant les rythmes circadiens sont conservés parmi les organismes des différents règnes (plantes, animaux et champignons). Ils se composent de boucles de rétroaction où un complexe d’activation transcriptionnelle, l’hétérodimère CLK/CYC chez la drosophile, entraîne l'expression des répresseurs de son activité, les gènes et protéines PER et TIM chez la mouche. De manière importante, la période de l'oscillateur dépend en grande partie par des mécanismes post-transcriptionnels qui régulent l’accumulation et l'activité des composantes positifs et négatifs de la boucle. Bien que de nombreux partenaires d'interaction modifiant les composants d'horloge de base ont déjà pu être isolés, le schéma reste encore incomplet. Dans le cadre de la recherche de nouveaux composants de cette horloge, nous avons réalisé un crible comportemental basé sur l'expression ciblée de transgènes ARNi dirigés contre la moitié du génome de Drosophila melanogaster. Cinquante-quatre nouveaux gènes putatifs ont pu être identifiés. Au cours de ce travail, j'ai étudié le rôle de deux d’entre eux, sélectionnés pour les forts défauts comportementaux de l'expression de leur transgène ARNi. Le gène CG12082 de la drosophile est l’orthologue de l’Ubiquitin-specific protéase 5 (USP5) chez l’homme. La dérégulation d’Usp5 retarde les oscillations de la protéine PER dans les neurones d'horloge et allonge la période d'activité locomotrice des mouches. Chez les mouches ARNi Usp5, des formes à haut poids moléculaire des protéines PER et TIM s'accumulent pendant le matin, alors qu’elles sont normalement dégradées chez les contrôles. On a pu montrer que Usp5 participe directement à la dégradation de la protéine PER, indépendamment de TIM. En accord avec le rôle décrit pour l’orthologue humaine, Usp5 serait susceptible de contrôler la dégradation des protéines par son activité de démontage des chaînes libres de polyubiquitine présents dans la cellule, qui peuvent entrer en compétition avec les protéines ubiquitinylées pour la reconnaissance au niveau du protéasome, bloquant leur dégradation. La majorité des travaux ont porté sur un gène isolé au cours de notre crible, Strip, dont les fonctions étaient encore inconnues. Strip interagit avec Cka, une nouvelle sous-unité régulatrice de l’enzyme phosphatase PP2A. La dérégulation à la fois de Strip et/ou de Cka amène à des phénotypes comportementaux de période longue. D’un point de vue moléculaire, des formes hyper-phosphorylées de la protéine CLK s’accumulent dans la matinée quand Cka et/ou Strip sont perturbées. La dérégulation des activités générales de PP2A produit également une hyper-phosphorylation de CLK le matin, indiquant que, grâce à Cka/Strip, les complexes PP2A contrôlent la déphosphorylation de CLK à la fin du cycle. Il est connu que les formes hyper-phosphorylés de CLK sont transcriptionnellement inactives. En effet, la transcription des gènes tim et vrille, cibles de CLK, est fortement réduite dans les mouches ARNi Cka. En plus de PP2A/Cka, des complexes PP2A contenant une autre sous-unité régulatrice, Wdb, ont été montré pour déstabiliser CLK en culture des cellules (Kim et Edery, 2006). Nous montrons que la dérégulation de Wdb affecte la stabilité du CLK également dans la mouche adulte, sans toutefois induire aucun effet apparent sur sa phosphorylation. En conclusion, deux complexes PP2A différents agissent sur la protéine CLK : le complexe PP2A/Cka/Strip contrôle la déphosphorylation de CLK et sa réactivation, tandis que PP2A/Wdb affecte la stabilité de CLK indépendamment ou après PP2A/Cka. Ces résultats enrichissent l’étude de la régulation post-traductionnelle de la protéine CLK, qui était largement mal connue.Pour conclure, cette étude a permis de décrire deux nouveaux composants de la boucle moléculaire qui contrôle les rythmes circadiens chez la mouche du vinaigre, Drosophila melanogaster. / The molecular mechanism underlying circadian rhythms is conserved among organisms and consists of feedback loops where a transcriptional activating complex (the CLOCK (CLK)/CYCLE (CYC) heterodimer in Drosophila) drives the expression of the repressors of its activity (the period (per) and timeless (tim) genes and proteins in Drosophila). Importantly, the pace of the oscillator largely depends on post-transcriptional mechanisms that regulate the accumulation and activity of both the positive and negative components of the loop. A number of interacting partners that modify core clock components have already been isolated, but more are expected. Looking for new clock components, we set up a behavioral screen based on targeted expression of RNAi transgenes directed to half of the Drosophila genome. 54 putative new clock genes have been identified. Among them, some were independently reported to function within the fruit fly molecular clock, thus validating the screen. In this work, I investigated the circadian role of additional “positive” genes, selected for the strong behavioral defect induced by the expression of the corresponding RNAi. The CG12082 gene codes for the fruit fly ortholog of the human Ubiquitin-specific protease 5 (USP5). Downregulation of USP5 in clock cells lengthens the period of locomotor activity of flies as well as PER protein oscillations in clock neurons. High molecular weight forms of PER and TIM proteins accumulate during the morning after USP5 knockdown, while these forms are degraded in controls. In addition, TIM is not stabilized in the absence of PER, while PER still accumulate in the absence of TIM. Therefore, USP5 directly participates in the degradation of the PER protein and, later, of the TIM protein at the end of the cycle. Being a deubiquitinylase enzyme, USP5 may directly deubiquitinate PER. However, accordingly to the role described for the human ortholog, USP5 likely controls protein degradation through the disassembling of the unanchored polyubiquitin chains present in the cell that could compete with ubiquitinated-PER for proteasome recognition and subsequent breakdown.The majority of the work has focused on an unknown gene isolated in the screen, that, accordingly to the human homolog, we named STRIP. We show that STRIP interacts with Connector of Kinase to AP-1 (CKA), a novel regulatory subunit for the PP2A phosphatase holoenzyme, both in insect S2 cells and in fly head extracts. Downregulation of both STRIP and/or CKA causes long-period behavioral phenotypes and high molecular weight forms of the CLK protein to accumulate in the morning. Perturbation of general PP2A activities also produces hyper-phosphorylated CLK in the morning indicating that, through CKA/STRIP, PP2A complexes controls CLK dephosphorylation at the end of the cycle. Hyper-phosphorylated CLK forms are transcriptionally inactive. Accordingly, transcription of the tim and vrille (vri) CLK targets is strongly reduced in Cka-RNAi fly head extracts. PP2A complexes containing the Widerborst (WDB) regulatory subunits were already shown to affect CLK stability in insect S2 cells (Kim and Edery, 2006). We show that WDB downregulation also affects the stability of CLK in fly head extracts, but has no apparent effects on CLK phosphorylation. Therefore, we could describe two different PP2A complexes acting on the CLK protein: PP2A/CKA/STRIP complex controls CLK dephosphorylation and reactivation, while PP2A/WDB affects CLK stability independently or after PP2A/CKA functions. Moreover, STRIP, but not CKA, downregulation affects the stability of PER, indicating that STRIP possesses some functions unrelated to CKA. In conclusion, this work has allowed the isolation of new components of the Drosophila molecular clock. In particular, we give evidence for a double role for the PP2A phosphatase in modulating the activity and stability of the CLK protein, the regulation of which is not well understood yet.