Fluctuations, or "noise", can play a key role in determining the behaviour of living systems. The molecular-level fluctuations that occur in genetic networks are of particular importance. Here, noisy gene expression can result in genetically identical cells displaying significant variation in phenotype, even in identical environments. This variation can act as a basis for natural selection and provide a fitness benefit to cell populations under stress. This thesis focuses on the development of new conceptual knowledge about how gene expression noise and gene network topology influence drug resistance, as well as new simulation techniques to better understand cell population dynamics. Network topology may at first seem disconnected from expression noise, but genes in a network regulate each other through their expression products. The topology of a genetic network can thus amplify or attenuate noisy inputs from the environment and influence the expression characteristics of genes serving as outputs to the network. The main body of the thesis consists of five chapters: 1. A published review article on the physical basis of cellular individuality. 2. A published article presenting a novel method for simulating the dynamics of cell populations. 3. A chapter on modeling and simulating replicative aging and competition using an object-oriented framework. 4. A published research article establishing that noise in gene expression can facilitate adaptation and drug resistance independent of mutation. 5. An article submitted for publication demonstrating that gene network topology can affect the development of drug resistance. These chapters are preceded by a comprehensive introduction that covers essential concepts and theories relevant to the work presented.

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:32:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 860520 bytes, checksum: 10a14565e22ba73ede77de9091dd7ed9 (MD5) Previous issue date: 2009-02-20 / Universidade Federal de Viçosa / The objective of this work was to provide a theoretical and applied reference on the main Monte Carlo simulation methods via Markov chains (MCMC), seeking to focus on applications in genetic breeding. Thus, the algorithms of Metropolis-Hastings, simulated annealing and the Gibbs sampler were presented. The theoretical aspects of the methods were approached through a detailed discussion about their foundations based on the Markov chain theory. Besides the theoretical discussion, concrete applications were developed. The Metropolis-Hastings algorithm was used to achieve estimates from the frequencies of recombination between pairs of markers of a population F2, of co-dominant nature, with 200 individuals. The simulated annealing was applied to establish a better linking order in the construction of genetic maps of three simulated populations F2, with markers of co-dominant nature, containing 50, 100 and 200 individuals, respectively. For each population, it was established a genome with four linking groups, each with 100 cM of size. The linking groups present 51, 21, 11 and 6 markers, with a distance of 2, 5, 10 and 20 cM between the adjacent marks, respectively, providing different degrees of saturation. The Gibbs sampler, on the other hand, was used for the achievement of the estimates of the adaptability and stability parameters of the model proposed by Finlay and Wilkinson (1963), through the Bayesian inference. The data of the productivity averages of five genotypes evaluated in nine environments were used, come from essays in randomized blocks with four replications. In all the applications, the algorithms were computationally viable and achieved satisfactory results. / Este trabalho teve por objetivo fornecer um referencial teórico e aplicado sobre os principais métodos de simulação de Monte Carlo via cadeias de Markov (MCMC), buscando dar ênfase em aplicações no melhoramento genético. Assim, apresentaram-se os algoritmos de Metropolis-Hastings, simulated annealing e amostrador de Gibbs. Os aspectos teóricos dos métodos foram abordados através de uma discussão detalhada de seus fundamentos com base na teoria de cadeias de Markov. Além da discussão teórica, aplicações concretas foram desenvolvidas. O algoritmo de Metropolis- Hastings foi utilizado para obter estimativas das freqüências de recombinação entre pares de marcadores de uma população F2, de natureza codominante, constituída de 200 indivíduos. O simulated annealing foi aplicado no estabelecimento da melhor ordem de ligação na construção de mapas genéticos de três populações F2 simuladas, com marcadores de natureza codominantes, de tamanhos 50, 100 e 200 indivíduos respectivamente. Para cada população foi estabelecido um genoma com quatro grupos de ligação, com 100 cM de tamanho cada. Os grupos de ligação possuem 51, 21, 11 e 6 marcadores, com uma distância de 2, 5, 10 e 20 cM entre marcas adjacentes respectivamente, ocasionando diferentes graus de saturação. Já o amostrador de Gibbs foi utilizado na obtenção das estimativas dos parâmetros de adaptabilidade e estabilidade, do modelo proposto por Finlay e Wilkinson (1963), através da inferência bayesiana. Foram utilizados os dados de médias de rendimento de cinco genótipos avaliados em nove ambientes, provenientes de ensaios em blocos ao acaso com quatro repetições. Em todas as aplicações os algoritmos se mostraram computacionalmente viáveis e obtiveram resultados satisfatórios.

[pt] Processos decisórios envolvendo um número diverso de critérios são comumente problemas complexos. Em geral, tais problemas procuram atender interesses conflitantes, logo, soluções únicas tendem a não contemplar as preferências de todos os agentes envolvidos no processo. Esse é o caso do problema de seleção de modelos de geração de cenários estocásticos de Energia Natural Afluente (ENA), os quais são insumo ao cálculo do despacho hidrotérmico de médio prazo no planejamento da operação do Sistema Elétrico Brasileiro (SEB). Neste trabalho é proposta uma extensão de um consagrado método de apoio à decisão multicritério, para que este se torne apto a revelar a preferência de comitês de especialistas, e a partir destas preferências reveladas derivar soluções mais adequadas para cada comitê. A aplicação dessa metodologia proposta no contexto do SEB é feita de forma a auxiliar diferentes segmentos do setor (academia, indústria e órgão regulador) a identificarem qual modelo de geração de cenários melhor se adequa às preferências destes segmentos. Para tal, os especialistas destes três setores foram agrupados e a partir da revelação das preferências de cada comitê foi proposta uma nova ordenação dos modelos geradores de cenários. As preferências reveladas para os comitês da academia e da indústria corroboraram as conjecturas sobre as predileções destes setores, fidelidade na representação dos momentos para a academia e capacidade de replicação da variância para a indústria, já a hipótese por predileção à replicação de déficit não pode ser verificada para o comitê do órgão regulador. Dentre as novas soluções obtidas, o modelo melhor classificado para a academia e indústria foi o PAR(p) Multiplicativo e para o órgão regulador o PAR(p) Boot-MC. / [en] Decision-making processes involving a large number of criteria are often complex problems. In general, such problems seek to meet conflicting interests, so single solutions tend not to address the preferences of all agents involved in the process. This is the case of the problem of selection models for generation of stochastic scenarios of Natural Inflow Energy (NIE), which are input to the calculation of the medium term hydrothermal dispatch in the planning of the operation of the Brazilian Electric System (BES). This paper proposes an extension of a well-established multicriteria decision support method, so that it becomes able to reveal the preference of expert committees, and from these revealed preferences to derive more adequate solutions for each committee. The application of this methodology proposed in the context of BES is done to help different segments of the industry (academia, industry and regulator) to identify which model of scenario generation best suits the preferences of these segments. To this end, the specialists of these three sectors were grouped and from the revelation of the preferences of each committee a new ordering of the scenario generating models was proposed. The preferences revealed for the academy and industry committees corroborated the conjectures about the predilections of these sectors, fidelity in the representation of the moments for the academy and capacity of replication of the variance for the industry, however the hypothesis for predilection for the replication of deficit was not able to be verified to the regulatory committee. Among the new solutions obtained, the best classified model for the academy and industry was the PAR (p) Multiplicative and for the regulatory committee the PAR (p) Boot-MC.

O presente trabalho apresenta um estudo de caso de contaminação de solo e água subterrânea por derivados do petróleo em uma refinaria da região Sudeste do país, para o qual foram aplicados todos os níveis ou tiers da metodologia RBCA de avaliação de risco à saúde humana. Diferentes vias de exposição foram consideradas ao longo de toda a metodologia, a qual foi dividida em determinística, compreendendo os dois primeiros níveis, e estocástica, no caso do terceiro nível. Sobre a abordagem determinística, o modelo de Domenico (1987) para transporte de contaminantes em água subterrânea foi substituído por um conjunto de soluções analíticas que considera diferentes geometrias de fonte de contaminação para casos instantâneos e contínuos de liberação de contaminantes, permitindo que a metodologia RBCA também possa ser empregada mesmo quando o modelo de Domenico (1987) não se aplica. A comparação deste conjunto de soluções com outro utilizado apenas para comparar e confirmar a validade dos modelos escolhidos demonstrou grande estabilidade nas soluções, enquanto os modelos de comparação apresentaram instabilidade nas soluções para altos valores da variável tempo. Tal fato comprovou a viabilidade do emprego do conjunto de soluções analíticas proposto para avaliação de risco à saúde humana. No contexto da abordagem estocástica da estimativa do risco, o método de Monte Carlo foi empregado para propagação das incertezas sobre uma das soluções analíticas citadas anteriormente, da qual, por sua vez, foram extraídos os resultados para a simulação estocástica do risco para a via de contato dermal com água superficial contaminada por Benzeno. Os resultados da simulação estocástica demonstraram uma correlação muito grande do risco com a variável C (concentração do contaminante), a qual, por sua vez, foi modelada pela simulação estocástica da condutividade hidráulica. Logo, pode-se concluir que a condutividade hidráulica afeta a estimativa do risco, para o qual observou-se uma diferença de seis ordens de magnitude entre o valor mínimo e o máximo simulados e duas ordens de magnitude para o valor real do risco. / This dissertation presents a case study on soil and ground water contamination by components derived from petroleum in a refinery located in the Southeast region of Brazil. All of the RBCA health risk assessment methodology tiers were applied in this study. Different exposure pathways were considered throughout the methodology. Firstly, the deterministic approach which encompasses the first two tiers and secondly, the stochastic approach which addressed the third tier. Regarding the deterministic approach, the Domenico (1987) ground water contaminant transport model was replaced by a new set of analytical solutions that consider different geometries of contamination sources used in cases of instantaneous and continuous release of contaminants. This replacement allowed for the utilization of the RBCA methodology whenever the Domenico (1987) analytical model does not apply. A comparison between this set of analytical solutions with another set used to validate and testify the chosen set only, showed great solution stability response; whereas, the models of comparison have demonstrated instability for high values of the time variable. Such a fact proved the validity of the use of the proposed set of analytical solutions inserted in a health risk assessment context. In the context of the stochastic approach of risk estimation, the Monte Carlo method was employed to propagate uncertainties over one of the analytical solutions mentioned above, from which results were obtained to simulate dermal contact with contaminated surface water while swimming exposure pathway. The results of the stochastic simulation demonstrated a high correlation between the risk and the variable C (contaminant concentration), which was modeled by the hydraulic conductivity stochastic simulation. Hence, it may be concluded that the hydraulic conductivity affects the risk estimation, for which a difference of six orders of magnitude between the minimum and maximum simulated values and two orders of magnitude for the real risk value was observed.

O presente trabalho apresenta um estudo de caso de contaminação de solo e água subterrânea por derivados do petróleo em uma refinaria da região Sudeste do país, para o qual foram aplicados todos os níveis ou tiers da metodologia RBCA de avaliação de risco à saúde humana. Diferentes vias de exposição foram consideradas ao longo de toda a metodologia, a qual foi dividida em determinística, compreendendo os dois primeiros níveis, e estocástica, no caso do terceiro nível. Sobre a abordagem determinística, o modelo de Domenico (1987) para transporte de contaminantes em água subterrânea foi substituído por um conjunto de soluções analíticas que considera diferentes geometrias de fonte de contaminação para casos instantâneos e contínuos de liberação de contaminantes, permitindo que a metodologia RBCA também possa ser empregada mesmo quando o modelo de Domenico (1987) não se aplica. A comparação deste conjunto de soluções com outro utilizado apenas para comparar e confirmar a validade dos modelos escolhidos demonstrou grande estabilidade nas soluções, enquanto os modelos de comparação apresentaram instabilidade nas soluções para altos valores da variável tempo. Tal fato comprovou a viabilidade do emprego do conjunto de soluções analíticas proposto para avaliação de risco à saúde humana. No contexto da abordagem estocástica da estimativa do risco, o método de Monte Carlo foi empregado para propagação das incertezas sobre uma das soluções analíticas citadas anteriormente, da qual, por sua vez, foram extraídos os resultados para a simulação estocástica do risco para a via de contato dermal com água superficial contaminada por Benzeno. Os resultados da simulação estocástica demonstraram uma correlação muito grande do risco com a variável C (concentração do contaminante), a qual, por sua vez, foi modelada pela simulação estocástica da condutividade hidráulica. Logo, pode-se concluir que a condutividade hidráulica afeta a estimativa do risco, para o qual observou-se uma diferença de seis ordens de magnitude entre o valor mínimo e o máximo simulados e duas ordens de magnitude para o valor real do risco. / This dissertation presents a case study on soil and ground water contamination by components derived from petroleum in a refinery located in the Southeast region of Brazil. All of the RBCA health risk assessment methodology tiers were applied in this study. Different exposure pathways were considered throughout the methodology. Firstly, the deterministic approach which encompasses the first two tiers and secondly, the stochastic approach which addressed the third tier. Regarding the deterministic approach, the Domenico (1987) ground water contaminant transport model was replaced by a new set of analytical solutions that consider different geometries of contamination sources used in cases of instantaneous and continuous release of contaminants. This replacement allowed for the utilization of the RBCA methodology whenever the Domenico (1987) analytical model does not apply. A comparison between this set of analytical solutions with another set used to validate and testify the chosen set only, showed great solution stability response; whereas, the models of comparison have demonstrated instability for high values of the time variable. Such a fact proved the validity of the use of the proposed set of analytical solutions inserted in a health risk assessment context. In the context of the stochastic approach of risk estimation, the Monte Carlo method was employed to propagate uncertainties over one of the analytical solutions mentioned above, from which results were obtained to simulate dermal contact with contaminated surface water while swimming exposure pathway. The results of the stochastic simulation demonstrated a high correlation between the risk and the variable C (contaminant concentration), which was modeled by the hydraulic conductivity stochastic simulation. Hence, it may be concluded that the hydraulic conductivity affects the risk estimation, for which a difference of six orders of magnitude between the minimum and maximum simulated values and two orders of magnitude for the real risk value was observed.

La complexité croissante des systèmes embarqués nécessite des formalismes de modélisation qui peuvent être simulés et analysés pour explorer l'espace des alternatives de conception. Cette thèse décrit le développement d'un formalisme de modélisation et des outils pour l'exploration de l'espace de design au plus tôt dans le flot de conception. Nous étendons le model-checking classique au pire cas pour les automates temporisés à l'analyse stochastique basée sur un raffinement des intervalles d'incertitude temporelle par des distributions sur les délais. D'une part, nous introduisons le formalisme des Duration Probabilistic Automata (DPA) à partir duquel nous pouvons réaliser de l'analyse ainsi que de l'optimisation. D'autre part nous présentons DESPEX (Design Space Explorer), un outil d'évaluation de performance de modèles de haut niveau des applications qui s'exécutent sur les plates-formes multi-coeurs. Nous montrons également son utilisation sur plusieurs cas d'étude. / The growing complexity of embedded systems calls for modeling formalisms that can be simulated and analyzed to explore the space of design alternatives. This thesis describes the development of a modeling formalism and tools for design space exploration at early design stage.We extend the classical worst-case model checking for timed automata to stochastic analysis based on a refinement of temporal uncertainty intervals into delay distribution. On one hand we introduce the formalism of Duration Probabilistic Automata (DPA) supporting analysis as well as optimization. On the other hand we provide DESPEX (DEsign SPace EXplorer), a tool for performance evaluation of high-level models of applications running on multi-core platforms. We also show its usage on several case studies.

O presente trabalho apresenta um estudo de caso de contaminação de solo e água subterrânea por derivados do petróleo em uma refinaria da região Sudeste do país, para o qual foram aplicados todos os níveis ou tiers da metodologia RBCA de avaliação de risco à saúde humana. Diferentes vias de exposição foram consideradas ao longo de toda a metodologia, a qual foi dividida em determinística, compreendendo os dois primeiros níveis, e estocástica, no caso do terceiro nível. Sobre a abordagem determinística, o modelo de Domenico (1987) para transporte de contaminantes em água subterrânea foi substituído por um conjunto de soluções analíticas que considera diferentes geometrias de fonte de contaminação para casos instantâneos e contínuos de liberação de contaminantes, permitindo que a metodologia RBCA também possa ser empregada mesmo quando o modelo de Domenico (1987) não se aplica. A comparação deste conjunto de soluções com outro utilizado apenas para comparar e confirmar a validade dos modelos escolhidos demonstrou grande estabilidade nas soluções, enquanto os modelos de comparação apresentaram instabilidade nas soluções para altos valores da variável tempo. Tal fato comprovou a viabilidade do emprego do conjunto de soluções analíticas proposto para avaliação de risco à saúde humana. No contexto da abordagem estocástica da estimativa do risco, o método de Monte Carlo foi empregado para propagação das incertezas sobre uma das soluções analíticas citadas anteriormente, da qual, por sua vez, foram extraídos os resultados para a simulação estocástica do risco para a via de contato dermal com água superficial contaminada por Benzeno. Os resultados da simulação estocástica demonstraram uma correlação muito grande do risco com a variável C (concentração do contaminante), a qual, por sua vez, foi modelada pela simulação estocástica da condutividade hidráulica. Logo, pode-se concluir que a condutividade hidráulica afeta a estimativa do risco, para o qual observou-se uma diferença de seis ordens de magnitude entre o valor mínimo e o máximo simulados e duas ordens de magnitude para o valor real do risco. / This dissertation presents a case study on soil and ground water contamination by components derived from petroleum in a refinery located in the Southeast region of Brazil. All of the RBCA health risk assessment methodology tiers were applied in this study. Different exposure pathways were considered throughout the methodology. Firstly, the deterministic approach which encompasses the first two tiers and secondly, the stochastic approach which addressed the third tier. Regarding the deterministic approach, the Domenico (1987) ground water contaminant transport model was replaced by a new set of analytical solutions that consider different geometries of contamination sources used in cases of instantaneous and continuous release of contaminants. This replacement allowed for the utilization of the RBCA methodology whenever the Domenico (1987) analytical model does not apply. A comparison between this set of analytical solutions with another set used to validate and testify the chosen set only, showed great solution stability response; whereas, the models of comparison have demonstrated instability for high values of the time variable. Such a fact proved the validity of the use of the proposed set of analytical solutions inserted in a health risk assessment context. In the context of the stochastic approach of risk estimation, the Monte Carlo method was employed to propagate uncertainties over one of the analytical solutions mentioned above, from which results were obtained to simulate dermal contact with contaminated surface water while swimming exposure pathway. The results of the stochastic simulation demonstrated a high correlation between the risk and the variable C (contaminant concentration), which was modeled by the hydraulic conductivity stochastic simulation. Hence, it may be concluded that the hydraulic conductivity affects the risk estimation, for which a difference of six orders of magnitude between the minimum and maximum simulated values and two orders of magnitude for the real risk value was observed.

Objetivo. Desenvolvimento de uma estrutura para aplicação de simulação numérica estocástica no estudo de espalhamento de doenças em metapopulações de maneira que esta incorpore a topologia dinâmica de contatos entre as subpopulações, verificando as peculiaridades do modelo e aplicando este modelo às redes de movimentação de animais de Pernambuco para estudar o papel das feiras de animais. Método. Foi utilizado o paradigma de modelos híbridos para tratar do espalhamento de doenças nas metapopulações que, das nossas aplicações, resultou na união de duas estratégias de modelagem: Modelos Baseados no Indivíduo e o Algorítimo de Simulação Estocástica. Aplicamos os modelos híbridos em redes de movimentação de animais reais e fictícias para destacar as diferenças dos modelos híbridos com diferentes abordagens de migração (pendular e definitiva) e comparamos estes modelos com modelos clássicos de equações diferenciais. Ainda, através do pacote hybridModels, estudamos o papel das feiras de animais em cenários de epidemia de febre aftosa na rede de movimentação de animais de Pernambuco, introduzindo a doença numa feira de animais contida numa amostra da base de Guia de Trânsito Animal e calculamos a cadeia de infecção dos estabelecimentos. Resultados. Constatamos que no estudo de epidemias com o uso de modelo híbrido, a migração pendular, na média, subestima o número de animais infectados no cenário de comercialização de animais (migração defi nitiva), além de traduzir uma dinâmica de espalhamento enganosa, ignorando cenários mais complexo oferecido pela migração definitiva. Criamos o pacote hybridModels que generaliza os modelos híbridos com migração definitiva e com ele aplicamos um modelo híbrido SIR na rede de Pernambuco e verificamos que as feiras de animais de Pernambuco são potentes disseminadores de doenças transmissíveis. Conclusão. Apesar de custo computacional maior no estudo de espalhamento de doenças, a migração definitiva é o mais adequado tipo de conexão entre as subpopulações de animais de produção. Ainda, de acordo com as nossas analises, as feiras de animais estão entre os mais importantes nós na rede de movimentação de Pernambuco e devem ter lugar de destaque nas estratégias de controle e vigilância epidemiológica / Objective. Development of framework applied to stochastic numerical simulation for the study of disease spreading in metapopulations, in a way that it incorporates the dynamic topology of contacts between subpopulations, checking the framework peculiarities and applying it to the animal movement network of Pernambuco to study the role of animal markets. Method. We used hybrid models paradigm to treat disease spread in metapopulations. From our applications it has resulted in the union of two modeling strategies: Individual-based model and the Algorithm for Stochastic Simulation. We applied hybrid models in real and fictitious networks to highlight the differences between different animal movement approaches (commuting and migration) and we compared these models with classic models of differential equations. Furthermore, through the hybridModels package, we studied the role of animal markets in epidemic scenarios of Foot and Mouth Disease (FMD) in animal movement networks of Pernambuco, introducing the disease in an animal market of a sample from the Animal Transit Record of Pernambuco’s database and calculating the contact infection chain of premises. Results. We noted that in the study of epidemics using a hybrid model, commuting can underestimates the number of infected animals in the animal trade scenario (migration), and resulting in a misleading spreading dynamic by ignoring a more complex scenario that occurs with migration. We created the hybridModels package that generalizes the hybrid models with migration, applied a SIR hybrid model to the animal movement network of Pernambuco and verified that animal markets are important disease spreaders. Conclusion. Despite its higher computational cost in the study of epidemics in animal movement networks, migration is the most suitable type of connection between subpopulations. Furthermore, animal markets of Pernambuco are among the most important nodes for disease transmission and should be considered in strategies of surveillance and disease control

O desempenho operacional e econômico de empreendimentos de mineração é de suma importância para a sustentação dos níveis de produção demandados, sendo imprescindível um nível de governança capaz de prever e gerenciar eficazmente as incertezas e riscos inerentes ao processo de lavra, sejam eles geológicos, operacionais ou financeiros. O recente desenvolvimento de tecnologias e do conceito de \"mina do futuro\" ou \"mina autônoma\" indica a possibilidade de captura de dados através de sensores variados e do uso destes dados para geração de simulações estocásticas, para otimização tanto do ativo físico quanto do aproveitamento do recurso ou ativo mineral, minimizando riscos e custos. O planejamento estocástico de lavra vem nos últimos anos apresentando potenciais ferramentas para esse nível de gerenciamento de riscos na mineração, contudo sua resposta em diversos tipos de depósito é ainda pouco conhecida e carece de esforços de pesquisa e desenvolvimento. A presente pesquisa tem o objetivo de descrever essas abordagens probabilísticas de planejamento comparando com as tradicionais (determinísticas), definir procedimentos de aplicação desses conceitos na indústria, integrados em um sistema de gestão, quantificar seus impactos no desempenho de uma operação mineira e gerar informações para a comunidade acadêmica e técnica da indústria mineral preocupados com o futuro da mineração, quanto à aplicabilidade efetiva de técnicas como planejamento estocástico de lavra e simulação de lavra, englobando incertezas relativas ao ativo mineral e ativo físico da operação mineira. Para tanto, foi realizada inicialmente uma extensa pesquisa bibliográfica em relação ao tema proposto, destacando os pontos de maior relevância, permitindo então o desenvolvimento de uma metodologia de gestão que auxilie, de forma eficaz, o processo de tomada de decisões referentes à otimização de ativos em minas a céu aberto. Visando-se atingir tais objetivos, serão realizados testes piloto em uma mina na Província Mineral de Carajás-PA. A Mina do Sossego, em operação desde 2004, é a primeira mina de cobre da VALE, está entre as maiores minas brasileiras e será o foco do estudo da presente pesquisa. / Both operational and economic performance of mining projects are critical for sustaining the demanded production levels, being indispensable a level of governance able to predict and effectively manage the uncertainties and risks inherent to mining process such as geological, operational or financial risks. Recent developments of technologies and concepts of \"mine of the future\" or \"Autonomous mine\" indicates a possibility of on-line data acquisition by a number of sensors and the use of such data to generate stochastic simulations for optimization of equipments assets and mineral resource, minimizing risks and costs. Stochastic mining planning recently have been presenting potential tools for this level of risk management in mining, but the response of such approach in various types of deposit is still poorly understood and requires research and development efforts. This research aims to describe these probabilistic mine planning approaches comparing to traditional approaches (deterministic), to define procedures for implementation of these concepts in the industry in an integrated management system, to quantify their performance impacts of a mining operation and to generate information for the academic community and mineral industry technical staff concerned about the future of mining, as the applicability of planning techniques such as stochastic mining planning and discrete event simulation, covering uncertainties related to mineral assets and physical assets (equipments) of the mining operation. Thus, initially will be performed an extensive literature review regarding the proposed theme, highlighting the points of major relevance, thus allowing the development of a management methodology that effectively assists the decision making process regarding asset optimization in open pit mines. Aiming to achieve these goals, pilot tests will be performed at an operating mine in the Carajás Mineral Province-PA. The Sossego Mine, in operation since 2004, is the first VALE copper mine, is among the largest Brazilian mines and will be the focus of the case study of this research.

Fluctuations, or "noise", can play a key role in determining the behaviour of living systems. The molecular-level fluctuations that occur in genetic networks are of particular importance. Here, noisy gene expression can result in genetically identical cells displaying significant variation in phenotype, even in identical environments. This variation can act as a basis for natural selection and provide a fitness benefit to cell populations under stress. This thesis focuses on the development of new conceptual knowledge about how gene expression noise and gene network topology influence drug resistance, as well as new simulation techniques to better understand cell population dynamics. Network topology may at first seem disconnected from expression noise, but genes in a network regulate each other through their expression products. The topology of a genetic network can thus amplify or attenuate noisy inputs from the environment and influence the expression characteristics of genes serving as outputs to the network. The main body of the thesis consists of five chapters: 1. A published review article on the physical basis of cellular individuality. 2. A published article presenting a novel method for simulating the dynamics of cell populations. 3. A chapter on modeling and simulating replicative aging and competition using an object-oriented framework. 4. A published research article establishing that noise in gene expression can facilitate adaptation and drug resistance independent of mutation. 5. An article submitted for publication demonstrating that gene network topology can affect the development of drug resistance. These chapters are preceded by a comprehensive introduction that covers essential concepts and theories relevant to the work presented.